1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La tenecteplasa ocupa un lugar singular en la farmacología cardiovascular: es el único trombolítico que se puede administrar como un bolo intravenoso único en cinco segundos, sin infusión, sin bomba, sin necesidad de monitorizar la velocidad de administración. Esta propiedad no es casual; es el resultado de tres mutaciones puntuales introducidas deliberadamente en la molécula de alteplasa para superar sus limitaciones farmacocinéticas. La consecuencia práctica es que, en el contexto de una emergencia vascular donde cada minuto cuenta, la tenecteplasa elimina uno de los cuellos de botella más frustrantes del tratamiento fibrinolítico: el tiempo de preparación y administración.
El perfil clínico de la tenecteplasa se puede resumir en cuatro beneficios centrales con sus cifras clave. En el IAMCEST, la mortalidad a 30 días es equivalente a la de la alteplasa (6,18% frente a 6,15%, ensayo ASSENT-2, n = 16.949), con una reducción significativa de las hemorragias no cerebrales graves (26% frente a 29%, p = 0,0003). En el ictus isquémico agudo, tres ensayos de fase 3 independientes han demostrado su no inferioridad frente a la alteplasa, con resultados funcionales a 90 días equivalentes y un perfil de hemorragia intracraneal comparable. En pacientes con oclusión de gran vaso candidatos a trombectomía, el ensayo EXTEND-IA TNK mostró una tasa de reperfusión precoz del 22% con tenecteplasa frente al 10% con alteplasa (OR 2,6; IC95% 1,1-6,1). Y en la estrategia farmacoinvasiva para el IAMCEST precoz, el programa STREAM demostró que la tenecteplasa prehospitalaria seguida de una ICP electiva logra resultados equivalentes a la ICP primaria en pacientes sin acceso a cateterismo en menos de una hora.
Si ya prescritas tenecteplasa, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión clínica: cuándo reducir la dosis en el anciano, por qué la ICP facilitada inmediata está contraindicada, qué ensayos respaldan la indicación en ictus y cómo integrar este fármaco en un sistema de emergencias que trabaja contra el reloj. Si aún no la prescribes, la evidencia del bloque II probablemente cambiará esa situación.
Fibrinolítico — activador del plasminógeno tisular recombinante modificado (triple mutante de alteplasa). Código ATC: B01AD11
Activador del plasminógeno específico para la fibrina. Se une a la fibrina del trombo y convierte el plasminógeno en plasmina, que degrada el coágulo. Mayor especificidad fibrínica y resistencia a PAI-1 que la alteplasa.
Intravenosa exclusiva. Bolo único en 5-10 segundos (IAMCEST: 5-10 seg; ictus: bolo rápido). Nunca intramuscular.
IAMCEST: 30-50 mg ajustado al peso (máx. 50 mg). Ictus: 0,25 mg/kg (máx. 25 mg). Mayores de 75 años en IAMCEST: considerar mitad de dosis.
1) IAMCEST (<6 h): formulaciones 40 mg y 50 mg. 2) Ictus isquémico agudo (<4,5 h): formulación 25 mg (autorización enero 2025).
ASSENT-2 (IAMCEST, n = 16.949), STREAM y STREAM-2 (farmacoinvasiva), EXTEND-IA TNK (ictus + trombectomía), AcT (ictus, n = 1.577), TRACE-2 (ictus, n = 1.430)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La tenecteplasa tiene en España dos indicaciones autorizadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) con formulaciones específicas para cada una. Es fundamental que elijas la presentación correcta según la indicación, ya que el rango de dosis y el objetivo terapéutico son distintos.
Indicaciones aprobadas en España
| Indicación | Formulación | Ventana de tiempo | Contexto clínico |
|---|---|---|---|
| IAMCEST | 40 mg (8.000 U) y 50 mg (10.000 U) | <6 horas desde inicio de síntomas | Cuando la ICP primaria no puede realizarse en <120 min desde el primer contacto médico |
| Ictus isquémico agudo | 25 mg (5.000 U) | <4,5 horas desde inicio de síntomas | Pacientes adultos que cumplen criterios estándar de trombolisis intravenosa |
Las presentaciones de 40 mg y 50 mg solo están indicadas en el IAMCEST. La presentación de 25 mg solo está indicada en el ictus isquémico agudo. Usar la presentación incorrecta supone administrar una dosis inadecuada para la indicación tratada. Verifica siempre el vial antes de reconstituir.
Perfiles de paciente con mayor beneficio
| Perfil clínico | Razón principal del beneficio | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| IAMCEST precoz (<3 h) sin ICP en <60 min | La reperfusión farmacológica rápida con bolo único minimiza la pérdida de miocardio antes del traslado | ASSENT-2, STREAM |
| IAMCEST prehospitalario (ambulancia, centro sin hemodinámica) | La estrategia farmacoinvasiva logra resultados equivalentes a la ICP primaria cuando el traslado supera 60-90 min | STREAM, STREAM-2 |
| Ictus isquémico agudo con oclusión de gran vaso antes de trombectomía | Mayor tasa de reperfusión precoz antes de cateterismo; acorta el tiempo hasta acceso arterial | EXTEND-IA TNK |
| Ictus isquémico sin candidato a trombectomía (<4,5 h) | Bolo único simplifica el flujo asistencial; no inferioridad demostrada frente a alteplasa | AcT, TRACE-2 |
| Ictus isquémico en unidades móviles de ictus | La administración prehospitalaria en bolo es logísticamente más sencilla que la infusión prolongada | TASTE-A (fase 2) |
Imagina a un paciente de 62 años que llega a urgencias de un hospital comarcal a las 2 de la madrugada con un IAMCEST anterior extenso. El cateterismo más cercano está a 90 minutos. En ese escenario, la tenecteplasa prehospitalaria o en urgencias como parte de la estrategia farmacoinvasiva es la decisión correcta: un bolo de 40 mg en 10 segundos, anticoagulación con enoxaparina, y traslado inmediato. Si a las dos horas no hay resolución del ST mayor del 50%, ICP de rescate urgente; si hay resolución, ICP electiva en las siguientes 24 horas. Ese es el esquema STREAM en la vida real.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Dosificación en IAMCEST (presentaciones 40 mg y 50 mg)
| Peso corporal | Dosis (mg) | Dosis (unidades) | Volumen a extraer (solución 5 mg/ml) |
|---|---|---|---|
| < 60 kg | 30 mg | 6.000 U | 6 ml |
| 60-69 kg | 35 mg | 7.000 U | 7 ml |
| 70-79 kg | 40 mg | 8.000 U | 8 ml |
| 80-89 kg | 45 mg | 9.000 U | 9 ml |
| ≥ 90 kg | 50 mg (máximo) | 10.000 U | 10 ml |
En pacientes de 75 años o más, considera reducir la dosis a la mitad de la correspondiente a su tramo de peso. Esta recomendación surge del ensayo STREAM-1, donde se detectó un exceso de hemorragia intracraneal con dosis completa en este grupo de edad. Tras la enmienda de dosis, el exceso de hemorragias desapareció. El ensayo STREAM-2 confirmó la eficacia de la estrategia farmacoinvasiva con media dosis en pacientes ≥60 años.
Dosificación en ictus isquémico agudo (presentación 25 mg)
| Criterio de dosis | Dosis | Límite | Ventana |
|---|---|---|---|
| Ajustada al peso | 0,25 mg/kg bolo único IV | Máximo 25 mg | <4,5 horas desde inicio síntomas |
Los ensayos de ictus con la dosis de 0,40 mg/kg (NOR-TEST, NOR-TEST 2) no han demostrado beneficio adicional y se asociaron a señales de riesgo hemorrágico. La única dosis validada para el ictus isquémico es 0,25 mg/kg (máximo 25 mg). No uses la dosis de IAMCEST (0,5 mg/kg) en el ictus.
Instrucciones de administración
La reconstitución se realiza añadiendo lentamente el disolvente suministrado (agua para inyectable) al vial de polvo liofilizado. La solución resultante contiene 1.000 U (5 mg) de tenecteplasa por ml. Debe administrarse en una línea venosa exclusiva sin mezclar con otros fármacos; el suero fisiológico al 0,9% es el único compatible para el lavado de la vía antes y después del bolo. No usar soluciones glucosadas porque precipitan la proteína.
La administración es en bolo intravenoso único: en el IAMCEST, durante 5-10 segundos; en el ictus, en bolo rápido. Inmediatamente antes del bolo, el paciente debe tener una presión arterial sistólica igual o inferior a 185 mmHg y diastólica igual o inferior a 110 mmHg; si la presión está por encima, se deben tomar medidas para controlarla antes de administrar el fármaco.
Dosis olvidada o administración incompleta: dado que toda la dosis se administra en un único bolo de segundos, el escenario de «dosis olvidada» no aplica. Si por error se administra solo una parte del volumen calculado, no debe completarse la dosis con un segundo bolo; se debe documentar la cantidad real administrada y mantener la anticoagulación adyuvante.
Antes de administrar el bolo de tenecteplasa, confirma que la vía venosa tiene retorno hemático y está permeable. Un bolo de fibrinolítico extravasado en tejido subcutáneo no solo es ineficaz; puede causar hematoma local importante. Después del bolo, lava la vía con 10-15 ml de suero fisiológico para garantizar que la dosis completa alcanza la circulación sistémica.
Anticoagulación y antiagregación concomitante
En el IAMCEST, la tenecteplasa se administra conjuntamente con anticoagulación sistémica. Las opciones son heparina no fraccionada (HNF) en bolo IV ajustado al peso seguida de infusión, o enoxaparina en la pauta validada en ASSENT-3 (bolo IV de 30 mg seguido de 1 mg/kg subcutáneo cada 12 horas; en pacientes ≥75 años: sin bolo, 0,75 mg/kg subcutáneo cada 12 horas). La antiagregación con ácido acetilsalicílico debe iniciarse simultáneamente. En el ictus isquémico, no se administra anticoagulación ni antiagregación durante las 24 horas siguientes a la trombolisis.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
Clasificación por frecuencia y gravedad
| Efecto adverso | Frecuencia | Contexto clínico |
|---|---|---|
| Hemorragia intracraneal | ~0,9% en IAMCEST; ~3% en ictus isquémico | El más grave. Riesgo aumentado en mayores de 75 años y pacientes con hipertensión no controlada |
| Hemorragias no cerebrales graves | ~26% en IAMCEST (menos que alteplasa) | Gastrointestinal, genitourinaria, retroperitoneal. Vigilar accesos vasculares |
| Hemorragia en lugar de punción | Frecuente | Minimizar punciones innecesarias antes y durante las primeras 24 horas |
| Arritmias de reperfusión | Variable | Bradicardia sinusal, ritmo idioventricular acelerado. Generalmente benignas y autolimitadas |
| Hipotensión | Poco frecuente | Asociada a la reperfusión. Responde a fluidos y posición de Trendelenburg |
| Isquemia recurrente | 5-10% | Estado protrombótico transitorio post-fibrinólisis. Requiere anticoagulación adecuada |
| Embolismo de colesterol | Raro | Puede presentarse como livedo reticularis, insuficiencia renal aguda, dedos azules |
Ante cualquier deterioro neurológico agudo tras administrar tenecteplasa (nueva cefalea brusca, empeoramiento del déficit, convulsión, disminución del nivel de consciencia), detén la infusión de heparina de inmediato y solicita TC craneal urgente. Si se confirma hemorragia intracraneal: crioprecipitado para reponer fibrinógeno hasta >1,5 g/L, plasma fresco congelado, y consulta urgente a neurocirugía. El tiempo entre el inicio de los síntomas y la decisión de intervenir es crítico para el pronóstico.
Una de las razones para preferir la tenecteplasa frente a la alteplasa en el IAMCEST es su menor tasa de hemorragias no cerebrales graves. Esta ventaja se explica por su mayor especificidad por la fibrina: degrada preferentemente el trombo coronario y preserva mejor el fibrinógeno circulante y las plaquetas activadas. Sin embargo, esta ventaja no se traduce en menor hemorragia intracraneal, que es similar con ambos fármacos (~0,9% en IAMCEST).
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Siempre: hemorragia activa interna (excluida la menstrual); antecedente de hemorragia intracraneal en cualquier momento; neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma conocido; cirugía intracraneal o intrarraquídea en los últimos 2 meses; traumatismo craneoencefálico grave o cirugía facial en los últimos 3 meses; hipertensión grave no controlada (PAS >185 o PAD >110 mmHg) resistente a tratamiento inmediato.
En IAMCEST adicionalmente: ictus isquémico en los últimos 3 meses (excepción: ictus isquémico agudo <4,5 h como indicación de tratamiento); disección aórtica conocida o sospechada.
En ictus isquémico adicionalmente: síntomas de ictus con más de 4,5 horas de evolución o de inicio desconocido; ictus leve con NIHSS ≤4 sin oclusión demostrada o déficit que se está resolviendo rápidamente; glucemia <50 mg/dL o >400 mg/dL no corregida; convulsión al inicio del ictus si no hay oclusión demostrada.
Precauciones clínicamente relevantes
| Situación clínica | Precaución |
|---|---|
| Edad ≥75 años (IAMCEST) | Considerar mitad de dosis. Mayor riesgo de hemorragia intracraneal con dosis completa (STREAM-1) |
| Edad >80 años (ictus) | Datos limitados. La ficha técnica recomienda precaución; sin embargo, los ensayos AcT y TRACE-2 incluyeron pacientes de hasta 85 años sin señal de mayor daño |
| Embarazo | No hay datos suficientes. Usar solo si el beneficio supera claramente al riesgo. No usar en las primeras 18 semanas post-parto |
| Insuficiencia renal | No se requiere ajuste de dosis. La depuración de tenecteplasa es hepática; sin embargo, la insuficiencia renal aumenta el riesgo de sangrado por alteración plaquetaria |
| Insuficiencia hepática grave | Contraindicación relativa. La síntesis de factores de coagulación reducida amplifica el riesgo hemorrágico |
| Anticoagulación activa | Contraindicación si el INR >1,3 (anticoagulantes vitamina K) o si se han tomado ACOD en las últimas 48 horas. Enoxaparina terapéutica reciente también aumenta el riesgo |
| Reanimación cardiopulmonar prolongada (>10 min) | Precaución. No es contraindicación absoluta si la parada fue por IAMCEST y no hubo traumatismo torácico grave |
| Pesos <50 kg (ictus) | Datos limitados. La ficha técnica de la presentación de 25 mg recomienda evaluar cuidadosamente el balance riesgo-beneficio |
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Tenecteplasa y anticoagulación
La combinación más estudiada y la que define la estrategia estándar en el IAMCEST es tenecteplasa con enoxaparina, validada en el ensayo ASSENT-3. La enoxaparina redujo las tasas de reoclusión y de los criterios de valoración clínicos respecto a la HNF, sin aumentar el riesgo de hemorragia mayor, siempre que se respete la pauta de dosificación ajustada a la edad. En el ictus isquémico, la anticoagulación está contraindicada durante las primeras 24 horas después de la trombolisis, independientemente del mecanismo del ictus.
Tenecteplasa y trombectomía endovascular
La combinación tenecteplasa seguida de trombectomía es la estrategia que concentra el mayor interés clínico en el ámbito neurológico. El EXTEND-IA TNK demostró que administrar tenecteplasa antes de la trombectomía en pacientes con oclusión de gran vaso aumenta la tasa de reperfusión espontánea previa al cateterismo, lo que puede mejorar el pronóstico neurológico final y simplificar el procedimiento endovascular. La lógica biológica es clara: si el trombo se disuelve parcial o totalmente antes de que llegue el catéter, la trombectomía es innecesaria o técnicamente más sencilla.
La trombectomía mecánica es muy eficaz en oclusiones de gran vaso, pero tiene un talón de Aquiles: la microcirculación distal. Aunque se retire el trombo del vaso principal, los microémbolos distales y la microangiopatía isquémica pueden impedir la reperfusión tisular real. La tenecteplasa, gracias a su alta especificidad fibrínica, actúa tanto sobre el trombo proximal (facilitando o complementando la trombectomía) como sobre los trombos en la microcirculación distal que el catéter no puede alcanzar. Esto explica por qué la combinación podría superar los resultados de cada estrategia por separado.
Tenecteplasa y antiagregantes plaquetarios
En el IAMCEST, el ácido acetilsalicílico se administra de forma simultánea. La adición precoz de un antagonista del receptor P2Y12 (clopidogrel) fue evaluada en ASSENT-3 con resultados favorables. Sin embargo, la carga de un inhibidor P2Y12 potente (como el ticagrelor o el prasugrel) no debe hacerse antes de la coronariografía diagnóstica posterior, dado que un subconjunto de pacientes puede requerir cirugía de revascularización y la carga precoz de antiagregantes potentes aumenta el riesgo de hemorragia perioperatoria.
Perspectiva del cardiólogo de urgencias y del intervencionista
Para el cardiólogo de urgencias o de guardia en un hospital sin cateterismo, la tenecteplasa es el fármaco que define la estrategia de reperfusión inicial. La clave es la correcta selección del esquema: si la ICP primaria puede hacerse en menos de 120 minutos desde el primer contacto médico, es preferible. Si el traslado va a superar ese umbral, la estrategia farmacoinvasiva con tenecteplasa es la alternativa correcta. Lo que nunca debes hacer es administrar tenecteplasa si tienes ya programada una ICP en los próximos 60-90 minutos: esa combinación (ICP facilitada) fue la que demostró peores resultados en ASSENT-4 y está contraindicada.
Perspectiva del neurólogo y del urgenciólogo en ictus
La aprobación de enero de 2025 de la presentación de 25 mg para el ictus isquémico agudo abre un cambio de paradigma en los circuitos de código ictus. La principal ventaja operacional es que el bolo único permite iniciar el tratamiento y trasladar al paciente hacia la sala de trombectomía sin interrupciones logísticas. En los hospitales con unidades móviles de ictus, la tenecteplasa es especialmente adecuada porque simplifica la administración prehospitalaria. La discusión activa en 2025-2026 es si la tenecteplasa debe reemplazar completamente a la alteplasa en los protocolos de código ictus; la AHA/ASA en su guía de 2026 la ha reconocido ya como equivalente.
Perspectiva del nefrólogo e internista
En pacientes con insuficiencia renal crónica o trasplante renal, no es necesario ajustar la dosis de tenecteplasa porque su eliminación es fundamentalmente hepática. Sin embargo, la insuficiencia renal se asocia a disfunción plaquetaria y alteraciones de la hemostasia que aumentan el riesgo hemorrágico, por lo que la evaluación del balance riesgo-beneficio debe ser especialmente cuidadosa. En el contexto del internista hospitalario, la tenecteplasa también ha sido explorada como opción en el tromboembolismo pulmonar masivo con inestabilidad hemodinámica, aunque esta indicación no está autorizada en España y la evidencia proviene de series de casos y estudios no aleatorizados.
Financiación y acceso en España
Las presentaciones de tenecteplasa para IAMCEST están financiadas en España en el ámbito hospitalario, donde se utilizan habitualmente como tratamiento de urgencias. La presentación de 25 mg para ictus isquémico recibió autorización de comercialización en enero de 2025; su inclusión en los sistemas hospitalarios de dispensación y en los protocolos de código ictus está en proceso de implementación en las distintas comunidades autónomas. La transición desde alteplasa a tenecteplasa en los protocolos de ictus es gradual y está siendo liderada por las unidades de ictus y los servicios de neurología.
7 Efectos más allá del mecanismo trombolítico principal
La tenecteplasa, como todos los activadores del plasminógeno, tiene efectos biológicos que van más allá de la simple disolución del trombo. Algunos de estos efectos son clínicamente relevantes y ayudan a entender tanto sus ventajas como sus limitaciones frente a la alteplasa.
| Factor | Efecto de la tenecteplasa | Comparación con alteplasa y relevancia |
|---|---|---|
| Fibrinogenólisis sistémica | Reducida (preservación del fibrinógeno >80%) | La alteplasa reduce el fibrinógeno en un 25-50%. La mayor especificidad fibrínica de la tenecteplasa explica su menor tasa de hemorragias no cerebrales |
| Activación plasmática del plasminógeno | Mínima (actúa preferentemente sobre el plasminógeno unido a la fibrina) | Menor fibrinólisis sistémica, menor consumo de alfa-2-antiplasmina |
| Estado protrombótico post-fibrinólisis | Presente (como con todos los fibrinolíticos) | La lisis del trombo libera trombina atrapada en la fibrina → estado protrombótico transitorio que justifica la anticoagulación concomitante |
| Efecto sobre PAI-1 | Resistencia 80 veces mayor que la alteplasa | Actividad fibrinolítica sostenida incluso en entornos con altos niveles de PAI-1 (inflamación, síndrome metabólico, diabetes) |
| Efecto sobre los productos de degradación de la fibrina | Menor unión a fragmentos D-D del coágulo ya digerido | Mecanismo de mayor especificidad fibrínica: la tenecteplasa discrimina mejor entre fibrina nativa (trombo activo) y fibrina ya degradada |
| Liberación de inhibidores de la fibrinólisis plasmática | Comparable a alteplasa | La activación del TAFI (inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina) sigue siendo un mecanismo de resistencia a la trombolisis |
En pacientes tratados con tenecteplasa en el ensayo ASSENT-2, el fibrinógeno plasmático se redujo de forma mucho más moderada que con alteplasa. Esto tiene implicaciones clínicas directas: menor riesgo de hipofibrinogenemia severa (<1 g/L), menor consumo de los factores de coagulación II, V y VIII asociados a la fibrinólisis sistémica, y menores tasas de hemorragia en sitios no compresibles. En la práctica, esta mayor especificidad fibrínica convierte a la tenecteplasa en el fibrinolítico más «dirigido» de los disponibles.
8 Mecanismo de acción en profundidad: la ingeniería molecular detrás del bolo único
La alteplasa, el activador del plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) estándar, presenta tres limitaciones farmacocinéticas que dificultan su uso en emergencias: una vida media plasmática muy corta (~3,5 minutos), una especificidad limitada por la fibrina nativa (se une también a los productos de degradación del coágulo), y una inhibición relevante por el PAI-1 plasmático. La tenecteplasa surge como solución de ingeniería proteica a estas tres limitaciones mediante la introducción de tres mutaciones puntuales en la secuencia de la alteplasa.
Las tres mutaciones que definen la tenecteplasa (tenecteplase)
| Mutación | Denominación | Dominio afectado | Consecuencia funcional |
|---|---|---|---|
| T103N | Treonina → Asparragina en posición 103 | Dominio de dedo (finger domain) | Crea un nuevo sitio de glicosilación que reduce el aclaramiento hepático → vida media ~22 min (frente a ~3,5 min de la alteplasa) |
| N117Q | Asparragina → Glutamina en posición 117 | Dominio kringle 1 | Elimina un sitio de glicosilación original; en combinación con T103N aumenta aún más la vida media y modifica la distribución de volumen |
| KHRR (296-299) → AAAA | Sustitución tetra-alanina en las posiciones 296-299 | Dominio serina-proteasa (sitio de unión a PAI-1) | Elimina los residuos básicos que interaccionan con el PAI-1 → resistencia 80 veces mayor al principal inhibidor endógeno de la fibrinólisis |
La mayor especificidad fibrínica de la tenecteplasa frente a la alteplasa no se debe principalmente a las mutaciones de glicosilación sino a un mecanismo más sutil: la tenecteplasa tiene una afinidad reducida por el fragmento DD:E, el producto de degradación de la fibrina ya digerida. La alteplasa se une con afinidad similar a la fibrina nativa (trombo activo) y al fragmento DD:E (restos del coágulo ya disuelto), lo que «desperdicia» actividad fibrinolítica en zonas donde el coágulo ya no existe. La tenecteplasa discrimina mejor entre ambas estructuras, concentrando su actividad en el trombo activo. Este mecanismo, descrito por Keyt et al. en 2000, explica por qué la tenecteplasa logra mayor eficacia trombolítica preservando mejor el fibrinógeno sistémico.
Consecuencias clínicas del perfil farmacocinético
La vida media de ~22 minutos (seis veces mayor que la alteplasa) permite que toda la dosis necesaria se administre en un bolo único de 5-10 segundos. Esto no es solo una comodidad; en el contexto de la emergencia cardiovascular o neurológica aguda, reduce el tiempo entre la decisión de tratar y el inicio del efecto farmacológico, elimina los errores de infusión continua, y facilita el traslado inmediato del paciente hacia el laboratorio de hemodinámica o la sala de trombectomía sin interrupciones.
La resistencia al PAI-1 tiene relevancia práctica en los pacientes con síndrome metabólico, diabetes tipo 2 u obesidad visceral, que presentan niveles plasmáticos de PAI-1 crónicamente elevados. En estas poblaciones, la alteplasa puede verse inhibida parcialmente por el PAI-1, reduciendo la eficacia trombolítica. La tenecteplasa, con su resistencia 80 veces mayor, mantiene su actividad fibrinolítica con mayor fiabilidad en estos contextos metabólicos de alta prevalencia en los pacientes cardiovasculares.
9 ASSENT-2: el ensayo pivotal en IAMCEST
Diseño y población
El ensayo ASSENT-2 (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic 2) fue el estudio pivotal de fase 3 que estableció la equivalencia de la tenecteplasa frente a la alteplasa en el IAMCEST. Fue un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado, desarrollado en 1.021 hospitales de todo el mundo, que incluyó 16.949 pacientes con IAMCEST de menos de 6 horas de evolución. Los pacientes fueron asignados a alteplasa en infusión acelerada (≥100 mg en 90 minutos) o a tenecteplasa en bolo único ajustado al peso (30-50 mg). Todos recibieron ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.
Resultados principales
Mortalidad a 30 días: 6,18% con tenecteplasa frente a 6,15% con alteplasa (límite superior del IC95% unilateral de la diferencia absoluta: 0,61%; criterio de equivalencia: ≤1%). Equivalencia demostrada.
Hemorragias no cerebrales graves: 26,4% con tenecteplasa frente a 28,9% con alteplasa (diferencia absoluta: -2,5%; p = 0,0003). Reducción significativa con tenecteplasa.
Hemorragia intracraneal: 0,93% con tenecteplasa frente a 0,94% con alteplasa. Sin diferencias.
Reinfarto a 30 días: 4,66% frente a 4,55%. Sin diferencias significativas.
Implicación clínica práctica
ASSENT-2 estableció que la tenecteplasa no es inferior a la alteplasa en el desenlace más relevante (mortalidad a 30 días) y que además es significativamente más segura en términos de hemorragia no cerebral. La mayor facilidad de administración (un bolo único frente a una infusión de 90 minutos) se identificó como una ventaja operacional con potencial para mejorar los tiempos de tratamiento tanto en el ámbito hospitalario como prehospitalario.
10 ASSENT-4 PCI: la lección del fibrinolítico facilitador
Diseño y población
Tras el éxito de ASSENT-2, la hipótesis lógica era que administrar tenecteplasa antes de una ICP planificada (ICP facilitada) podría mejorar aún más los resultados al conseguir una arteria abierta antes de que llegara el catéter. ASSENT-4 PCI aleatorizó 1.667 pacientes con IAMCEST de menos de 6 horas a ICP primaria estándar (n = 838) o a tenecteplasa a dosis completa seguida de ICP con un retraso planificado de 1-3 horas (n = 829).
Resultados y la decisión de interrumpir el ensayo
El ensayo se interrumpió anticipadamente por exceso de eventos adversos en el grupo de ICP facilitada con tenecteplasa: mortalidad intrahospitalaria 6,7% frente a 4,9% con ICP primaria; shock cardiogénico 6,3% frente a 4,8%; insuficiencia cardíaca 12% frente a 9,2%. Paradójicamente, el grupo de tenecteplasa tenía más del doble de arterias abiertas en la coronariografía inicial (43% frente a 18%), pero este dato no se tradujo en mejor pronóstico, sino en peor.
Implicación clínica práctica
La explicación mecanística más aceptada es que la tenecteplasa previa a la ICP activaba la cascada de la coagulación y el estado protrombótico post-fibrinólisis en el momento exacto en que el catéter estaba manipulando la arteria coronaria. La reperfusión-lesión por oxidación, la mayor activación plaquetaria y el riesgo de trombosis intrastent aguda en ese contexto hemostático alterado superaron el teórico beneficio de tener la arteria más abierta. La enseñanza de ASSENT-4 es clara y permanece vigente en 2026: la tenecteplasa y la ICP inmediata planificada son una combinación que no debes hacer. La estrategia farmacoinvasiva (esperar 3-24 horas entre la fibrinólisis y la ICP electiva) es diferente y sí está respaldada por la evidencia.
11 STREAM y STREAM-2: la estrategia farmacoinvasiva validada
STREAM-1: diseño y resultados
El ensayo STREAM (Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction) fue el primer estudio de fase 3 que validó formalmente la estrategia farmacoinvasiva con tenecteplasa en el IAMCEST. Incluyó 1.915 pacientes en 15 países que se presentaban dentro de las 3 primeras horas de síntomas y no podían recibir ICP primaria en menos de 1 hora. Los pacientes fueron aleatorizados a ICP primaria tras el traslado o a tenecteplasa prehospitalaria seguida de coronariografía dentro de las 6-24 horas (o ICP de rescate urgente si no había resolución del ST a las 2 horas).
El criterio de valoración primario combinado (muerte, shock, insuficiencia cardíaca congestiva o reinfarto a 30 días) fue del 12,4% en el grupo farmacoinvasivo frente al 14,3% en el grupo de ICP primaria (RR 0,86; IC95% 0,68-1,09; p = 0,21). Los resultados fueron equivalentes en términos de mortalidad. Sin embargo, se detectó un exceso de hemorragias intracraneales en el grupo farmacoinvasivo antes de la enmienda de dosis en mayores de 75 años (3 de cada 37 pacientes): tras la reducción a media dosis en ese grupo de edad, no se produjeron más hemorragias intracraneales en ese subgrupo.
STREAM-2: media dosis en pacientes mayores
STREAM-2 fue diseñado específicamente para validar la estrategia farmacoinvasiva con media dosis de tenecteplasa en pacientes de 60 años o más con IAMCEST precoz (<3 horas) sin acceso a ICP en menos de 1 hora. A diferencia de STREAM-1, todos los pacientes recibieron media dosis de tenecteplasa desde el inicio, sin el período de dosis completa que precedió a la enmienda en STREAM-1.
El criterio de valoración primario a 30 días (muerte, IC, shock o reinfarto) fue del 12,8% en el grupo farmacoinvasivo con media dosis frente al 13,3% en el grupo de ICP primaria (RR 0,96; IC95% 0,62-1,47). Resultados equivalentes. Hemorragia intracraneal: 1,5% en el grupo de tenecteplasa (6 eventos, de los cuales 3 se atribuyeron a violaciones de protocolo: exceso de anticoagulación o PA excluida). La mortalidad fue similar entre los grupos.
Implicación clínica práctica del programa STREAM
La conclusión operativa del programa STREAM es que, cuando la ICP primaria no es factible en menos de 120 minutos desde el primer contacto médico, la estrategia farmacoinvasiva con tenecteplasa prehospitalaria (dosis completa en menores de 75 años, media dosis en mayores de 75 años) seguida de coronariografía en las 3-24 horas posteriores es una alternativa legítima y eficaz. Esta estrategia está recogida en las guías ESC y ACC/AHA vigentes con recomendación clase I.
12 EXTEND-IA TNK: tenecteplase antes de la trombectomía
Diseño y población
El ensayo EXTEND-IA TNK (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits — Intra-Arterial Using IV Tenecteplase) fue un ensayo de fase 2 aleatorizado, abierto y con evaluación ciega de desenlaces. Incluyó 202 pacientes con ictus isquémico agudo de circulación anterior (oclusión de la arteria carótida interna intracraneal, primera o segunda porción de la arteria cerebral media o arteria basilar) tratados en las primeras 4,5 horas y candidatos a trombectomía endovascular. Los pacientes fueron aleatorizados a tenecteplasa 0,25 mg/kg (máx. 25 mg) o alteplasa 0,9 mg/kg (máx. 90 mg) antes del procedimiento endovascular.
Resultados principales
Reperfusión precoz (resultado primario): 22% con tenecteplasa frente a 10% con alteplasa (OR 2,6; IC95% 1,1-6,1; p = 0,002). La tenecteplasa fue estadísticamente superior.
Respuesta clínica precoz (reducción del NIHSS ≥8 puntos o NIHSS 0-1 a las 24 horas): 44% con tenecteplasa frente a 22% con alteplasa (OR 2,9; IC95% 1,4-6,1).
Independencia funcional (mRS 0-2 a 90 días): 64% frente a 51% (OR 1,7; IC95% 0,8-3,7; diferencia no significativa por tamaño muestral).
Hemorragia intracraneal sintomática: 1% en ambos grupos. Sin diferencias de seguridad.
Implicación clínica práctica
EXTEND-IA TNK fue el ensayo que impulsó definitivamente la adopción de la tenecteplasa en los circuitos de código ictus con candidatos a trombectomía. El hallazgo de que uno de cada cinco pacientes llega a la sala de angiografía con el trombo ya disuelto (22% de reperfusión espontánea frente al 10% con alteplasa) tiene consecuencias enormes: ese paciente se evita el riesgo y la invasividad del procedimiento endovascular. Este beneficio es clínicamente relevante incluso si no se traduce en una diferencia estadísticamente significativa en el desenlace funcional a 90 días, dado que el tamaño muestral del ensayo no estaba calculado para ese fin.
13 AcT y TRACE-2: no inferioridad en ictus isquémico agudo
AcT: el ensayo pragmático canadiense
El ensayo AcT (Alteplase Compared to Tenecteplase) fue un ensayo clínico pragmático, abierto, multicéntrico y vinculado al registro clínico de ictus de Canadá. Incluyó 1.577 pacientes con ictus isquémico agudo en los primeros 4,5 horas en 22 centros de toda Canadá, sin restricción de edad ni de severidad del ictus. La aleatorización fue 1:1 a tenecteplasa 0,25 mg/kg (máx. 25 mg) o alteplasa 0,9 mg/kg (máx. 90 mg).
mRS 0-1 (resultado funcional excelente): 36,9% en tenecteplasa frente a 34,8% en alteplasa (diferencia de riesgo absoluta 2,1%; IC95% -2,6% a 6,9%). No inferioridad demostrada (margen prespecificado: -5%).
Hemorragia intracraneal sintomática a 24 horas: 3,4% en tenecteplasa frente a 3,2% en alteplasa. Sin diferencias.
Mortalidad a 90 días: 15,3% frente a 15,4%. Sin diferencias.
TRACE-2: confirmación en población asiática
El ensayo TRACE-2 (Tenecteplase Reperfusion therapy in Acute ischemic Cerebrovascular Events) fue un ensayo de fase 3, abierto, multicéntrico, desarrollado en 53 centros chinos. Incluyó 1.430 pacientes con ictus isquémico agudo sin candidatos a trombectomía endovascular aleatorizados a tenecteplasa 0,25 mg/kg o alteplasa 0,9 mg/kg dentro de las 4,5 horas. El desenlace primario era el resultado funcional favorable (mRS 0-1) a 90 días.
mRS 0-1 a 90 días: 62,0% con tenecteplasa frente a 58,3% con alteplasa (diferencia de riesgo 3,7%; IC95% 0,3%-7,1%). No inferioridad demostrada y señal numérica favorable a tenecteplasa.
Hemorragia intracraneal sintomática: 2,7% frente a 2,4%. Sin diferencias significativas.
Mortalidad a 90 días: 8,8% frente a 9,8%. Sin diferencias significativas.
Contexto: NOR-TEST y NOR-TEST 2
Los ensayos noruegos NOR-TEST (2017) y NOR-TEST 2 (2022) exploraron la dosis de 0,40 mg/kg de tenecteplasa en el ictus isquémico. NOR-TEST no demostró superioridad frente a alteplasa, y NOR-TEST 2 tuvo que interrumpirse por una señal de daño con la dosis alta. Estos resultados son la razón por la que la dosis autorizada y recomendada para el ictus es exclusivamente de 0,25 mg/kg y no la dosis mayor utilizada en los ensayos noruegos.
La diferencia entre las dos dosis de tenecteplasa en el ictus ilustra un principio farmacodinámico importante: con los fibrinolíticos, más no siempre es mejor. La dosis de 0,40 mg/kg alcanza el umbral en el que la fibrinólisis sistémica se vuelve significativa y el riesgo de transformación hemorrágica del tejido isquémico aumenta. La dosis de 0,25 mg/kg mantiene la especificidad fibrínica y la actividad trombolítica eficaz sin cruzar ese umbral. Esta es la base racional de la autorización de la presentación de 25 mg específicamente para la indicación de ictus, con una concentración que hace más difícil el error de dosis en la práctica clínica.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Clase | Fibrinolítico recombinante — variante modificada de la alteplasa (triple mutante: T103N, N117Q, KHRR296-299AAAA) | Ficha técnica EMA / AEMPS |
| Mecanismo de acción | Activador del plasminógeno específico para la fibrina. Mayor especificidad fibrínica (×15), resistencia a PAI-1 (×80) y vida media prolongada (~22 min) respecto a la alteplasa | Tanswell et al., Clin Pharmacokinet 2002 |
| Indicación IAMCEST | Equivalencia en mortalidad a 30 días frente a alteplasa. Reducción de hemorragias no cerebrales (-2,5%; p = 0,0003) | ASSENT-2 (Lancet 1999; n = 16.949) |
| Indicación ictus isquémico | No inferioridad frente a alteplasa en mRS 0-1 a 90 días. Aprobación EMA presentación 25 mg: enero 2025 | AcT (Lancet 2022), TRACE-2 (Lancet 2023) |
| Beneficio en oclusión de gran vaso (trombectomía) | Reperfusión espontánea precoz: 22% vs 10% con alteplasa (OR 2,6; IC95% 1,1-6,1; p = 0,002) | EXTEND-IA TNK (NEJM 2018) |
| Estrategia farmacoinvasiva IAMCEST | Resultados equivalentes a ICP primaria en presentación <3 h sin acceso a cateterismo en <60 min | STREAM (NEJM 2013), STREAM-2 (Circulation 2023) |
| ICP facilitada inmediata | CONTRAINDICADA. Mayor mortalidad (6,7% vs 4,9%) y shock (6,3% vs 4,8%) en el grupo de tenecteplasa + ICP programada | ASSENT-4 PCI (Lancet 2006) |
| Dosis IAMCEST | 30-50 mg según peso (bolo único IV 5-10 seg). Máximo 50 mg. >75 años: considerar media dosis | Ficha técnica / STREAM-1 |
| Dosis ictus isquémico | 0,25 mg/kg bolo único IV (máximo 25 mg). Ventana: <4,5 horas. No usar 0,40 mg/kg | Ficha técnica / AcT / NOR-TEST 2 |
| Principales efectos adversos | Hemorragia intracraneal (~0,9% en IAMCEST; ~3% en ictus). Hemorragias no cerebrales (menor tasa que alteplasa en IAMCEST). Arritmias de reperfusión | ASSENT-2, AcT, TRACE-2 |
| Contraindicación absoluta principal | ACV hemorrágico previo · Hemorragia activa · HTA grave no controlada (PAS >185 / PAD >110 mmHg) · Neoplasia intracraneal / MAV | Ficha técnica EMA |
| Ventaja operacional diferencial | Bolo único de 5-10 segundos (frente a infusión de 90 min de la alteplasa). Facilita flujo asistencial y uso prehospitalario | ASSENT-2, AcT |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
- Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators; Van De Werf F, Adgey J, Ardissino D, et al. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999;354(9180):716-22. ASSENT-2.
- ASSENT-4 PCI Investigators. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet. 2006;367(9510):569-78. ASSENT-4 PCI.
- Armstrong PW, Gershlick AH, Goldstein P, Wilcox R, Danays T, Lambert Y, Sulimov V, et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2013;368(15):1379-87. STREAM.
- Van de Werf F, Welsh R, Arias-Mendoza A, Averkov O, Bogaerts K, et al. STREAM-2: Half-Dose Tenecteplase or Primary Percutaneous Coronary Intervention in Older Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2023;148(4):265-74. STREAM-2.
- Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, et al. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. N Engl J Med. 2018;378(17):1573-82. EXTEND-IA TNK.
- Menon BK, Buck BH, Singh N, Deschaintre Y, Almekhlafi MA, Coutts SB, et al; AcT Trial Investigators. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022;400(10347):161-9. AcT.
- Kvistad CE, Næss H, Helleberg BH, Idicula T, Hagberg G, Nordby LM, et al. Tenecteplase versus alteplase for the management of acute ischaemic stroke in Norway (NOR-TEST 2, part A): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2022;21(6):511-9. NOR-TEST 2.
- Wang Y, Li S, Pan Y, Li H, Parsons MW, Campbell BCV, et al; TRACE-2 Investigators. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2023;401(10377):645-54. TRACE-2.
- Tanswell P, Modi N, Combs D, Danays T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tenecteplase in fibrinolytic therapy of acute myocardial infarction. Clin Pharmacokinet. 2002;41(15):1229-45.
- Keyt BA, Paoni NF, Refino CJ, Berleau L, Nguyen H, Chow A, et al. A faster-acting and more potent form of tissue plasminogen activator. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(9):3670-4.
- Logallo N, Novotny V, Assmus J, Kvistad CE, Alteheld L, Rønning OM, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol. 2017;16(10):781-8.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) — CIMA. Ficha técnica de tenecteplasa 5.000 unidades (25 mg) polvo para solución inyectable. Madrid: AEMPS; enero 2025. [Acceso: 2025].
