Bloque I · Práctica clínica
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué sigue siendo imprescindible
Hay fármacos que sobreviven a sus propias épocas porque resuelven un problema que nadie ha sabido resolver mejor. La nitroglicerina es uno de ellos. Thomas Lauder Brunton la describió por primera vez para el tratamiento de la angina en 1867, cuatro años antes de que William Murrell demostrara que la formulación sublingual tenía un efecto prácticamente inmediato sobre el dolor isquémico. Hoy, más de un siglo y medio después, ningún fármaco la ha sustituido en la misión que la hizo famosa: abortar un episodio anginoso en menos de tres minutos. Su pertenencia a la clase de los nitratos orgánicos, donadores exógenos de óxido nítrico (NO), la distingue de los betabloqueantes, los calcioantagonistas o la ivabradina, que actúan sobre los mecanismos reguladores del consumo de oxígeno miocárdico; la nitroglicerina actúa directamente sobre la musculatura lisa vascular, con independencia del estado del endotelio.
Los beneficios clínicos de la nitroglicerina son los beneficios directos de la vasodilatación venosa y arterial. La reducción de la precarga ventricular izquierda disminuye el volumen telediastólico y la presión capilar pulmonar, aliviando la disnea en el edema agudo de pulmón con una eficacia documentada desde los primeros minutos de la infusión intravenosa. La vasodilatación coronaria, especialmente de los vasos epicárdicos y de los colaterales, redistribuye el flujo hacia las zonas subendocárdicas más vulnerables a la isquemia. A dosis altas, la reducción de la poscarga acompaña a la de la precarga, lo que convierte a la nitroglicerina intravenosa en un vasodilatador equilibrado especialmente útil en la insuficiencia cardiaca aguda hipertensiva. El efecto sobre el dolor anginoso es rápido, consistente y reproducible: en los estudios de ergometría, la administración sublingual prolonga el tiempo hasta el inicio de la angina y el tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm de forma dosis-dependiente.
Si ya prescribes nitroglicerina en alguna de sus formas, lo que sigue te ayudará a optimizar la técnica de cada vía, a evitar los errores que comprometen su eficacia y a manejar el problema real de la tolerancia. Si aún utilizas de forma reflexiva solo la vía sublingual, la sección de formulaciones intravenosa y transdérmica te dará argumentos para ampliar tu práctica con criterio.
Nitrato orgánico · Donador de óxido nítrico (NO) · Vasodilatador
Bioactivación a NO (principalmente vía ALDH-2 mitocondrial) → activación de guanilil ciclasa soluble → ↑cGMP → desfosforilación de miosina → relajación de la musculatura lisa vascular
Sublingual (spray/comprimido) · Intravenosa (perfusión) · Transdérmica (parche) · Oral (liberación prolongada)
Sublingual: 0,4-0,8 mg/pulsación · IV: inicio 5-10 µg/min, titular · Transdérmica: 5-15 mg/24 h · Oral: 2,6-6,4 mg/8-12 h
Angina de pecho (profilaxis y tratamiento agudo) · Insuficiencia cardiaca congestiva/edema agudo de pulmón · Control de TA perioperatoria · Síndromes coronarios agudos (IV)
Sublingual: 1-3 min / 30-60 min · IV: segundos / cesa al interrumpir · Transdérmica: 30 min / 8-12 h · Oral LP: 20-45 min / 8-12 h
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La ficha técnica de la AEMPS recoge las siguientes indicaciones según la vía de administración:
| Indicación | Vía preferente | Comentario clínico |
|---|---|---|
| Crisis aguda de angina (alivio) | Sublingual | Primera línea; acción en 1-3 min |
| Profilaxis anticipatoria del esfuerzo | Sublingual | Administrar 5-10 min antes del ejercicio o situación estresante |
| Angina crónica estable (reducción de frecuencia) | Transdérmica / Oral LP | Segunda línea o combinación con betabloqueante; requiere intervalo libre de nitratos |
| Insuficiencia cardiaca aguda / EAP | Intravenosa | Indicada cuando PAS >110 mmHg; especialmente útil en ICA hipertensiva |
| Síndrome coronario agudo | Intravenosa | Alivio sintomático; no mejora pronóstico per se; contraindicada si IAM-VD o hipotensión |
| Control hipertensivo perioperatorio | Intravenosa | Titulación precisa durante cirugía cardiaca o procedimientos con riesgo de picos hipertensivos |
Perfiles de paciente con mayor beneficio
| Perfil clínico | Razón principal | Contexto de uso |
|---|---|---|
| Angina estable con episodios previsibles | Profilaxis anticipatoria sublingual eficaz y rápida | Ambulatorio |
| ICA hipertensiva (PAS >140 mmHg) | Vasodilatación rápida reduce precarga y poscarga | Urgencias / UCI |
| SCA con dolor persistente y TA conservada | Alivio isquémico; no hipotensión si PAS >90 mmHg | Urgencias / UCIC |
| Paciente con angina y FEVI preservada | Bien tolerada; reduce rigidez arterial | Ambulatorio / hospital |
| Cirugía cardiaca (control intraoperatorio) | Titulación precisa vía IV; semivida corta facilita manejo | Quirófano |
Varón de 68 años con angina estable de esfuerzo, betabloqueante en dosis óptima, que sigue teniendo episodios con esfuerzos moderados. Lleva el spray sublingual como rescate y tiene parche transdérmico de 10 mg/día (con retirada nocturna obligatoria). Cuando viene a urgencias con disnea y estertores con presión arterial de 165/95 mmHg, es el candidato perfecto para la nitroglicerina intravenosa: reduce la presión de llenado, alivia la congestión y mejora síntomas en minutos. Este es el espectro completo del fármaco en un solo paciente.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración por vía
Vía sublingual (spray y comprimidos)
| Situación | Dosis | Técnica | Máximo |
|---|---|---|---|
| Crisis aguda | 0,4 mg (1 pulsación) o 0,8 mg (2 pulsaciones) | Sentado, spray bajo la lengua, boca cerrada 30 s | 3-4 administraciones en 15-20 min |
| Profilaxis anticipatoria | 0,4-0,8 mg | 5-10 min antes del esfuerzo previsto | 1-2 pulsaciones |
El detalle técnico importa. El paciente debe estar sentado (nunca de pie) para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática. El spray se dirige bajo la lengua —nunca se inhala ni se traga—, y la boca se cierra durante al menos 30 segundos para favorecer la absorción a través de la mucosa sublingual. Si la boca está seca (frecuente en pacientes mayores), el spray absorbe mejor que el comprimido porque no requiere disolución previa. Si transcurridos 20 minutos de varias tomas el dolor no ha cedido, es una señal de alarma: hay que activar el sistema de emergencias.
Dosis olvidada (sublingual): al ser un fármaco de rescate o profilaxis puntual, no hay una pauta fija que «olvidar». Si el paciente olvida administrarlo antes de un esfuerzo y aparece angina, lo toma al inicio de los síntomas siguiendo la técnica habitual.
Vía intravenosa
| Fase | Dosis orientativa | Monitorización |
|---|---|---|
| Inicio | 5-10 µg/min (≈ 0,3-0,6 mg/h) | PA cada 5 min, ECG continuo |
| Titulación | Incrementar 5-10 µg/min cada 3-5 min hasta efecto deseado | Objetivo: mejoría clínica sin PAS <110 mmHg |
| Rango terapéutico habitual | 2-3 mg/h (≈ 33-50 µg/min) | Monitorización hemodinámica continua |
| Dosis máxima | 4 mg/h (≈ 67 µg/min) en 70 kg según ficha técnica | Vigilar metahemoglobinemia a dosis altas o infusión prolongada |
| Bolus en EAP grave | 1-2 mg en bolo IV lento (30 s) previo dilución | Solo en entorno hospitalario monitorizado; riesgo de hipotensión brusca |
| Retirada | Reducción progresiva, nunca suspensión brusca | Riesgo de efecto rebote anginoso |
La nitroglicerina se adsorbe en los sets de PVC estándar, por lo que debe administrarse con sistemas de polietileno o vidrio, o bien en sets específicos para nitratos. Si usas PVC convencional, puedes estar administrando una fracción variable de la dosis programada. Diluye preferentemente en suero glucosado al 5% o salino al 0,9%. La concentración habitual es 50 mg en 250 ml (200 µg/ml) o 50 mg en 500 ml (100 µg/ml). Protege la solución de la luz con papel de aluminio si la infusión dura más de 4 horas.
Vía transdérmica (parches)
| Fase | Dosis | Duración mínima |
|---|---|---|
| Inicio | Parche 5 mg/24 h (sistema de 0,2 mg/h) | 2-4 semanas de evaluación |
| Ajuste | Parche 10 mg/24 h (0,4 mg/h) si persisten episodios | 2-4 semanas |
| Dosis máxima habitual | Parche 15 mg/24 h (0,6 mg/h) | Reevaluar a las 4 semanas |
| Intervalo libre de nitratos | Retirar el parche 12 h al día (habitualmente por la noche) | Imprescindible para evitar tolerancia |
Aplica el parche en una zona de piel limpia, seca, sin vello ni irritación (tórax, abdomen, parte alta de los brazos o espalda). Rota la zona de aplicación a diario para evitar irritación local. Retíralo antes de la resonancia magnética o la desfibrilación (puede concentrar energía y producir quemaduras). La pauta habitual es parche puesto 12 horas (ej. de 8:00 a 20:00 h) y retirado las otras 12 horas. Durante el periodo libre, la cobertura antianginosa la proporciona el betabloqueante; ten en cuenta que algunos pacientes refieren un aumento de episodios anginosos nocturnos durante el periodo libre, especialmente en la angina vasoespástica o nocturna.
Vía oral (liberación prolongada)
En España, la vía oral de nitroglicerina de liberación prolongada tiene un uso muy limitado en la práctica habitual. Los nitratos orales de primera elección son el mononitrato de isosorbida y el dinitrato de isosorbida, que disponen de mayor evidencia y comodidad de uso. Cuando se emplea nitroglicerina oral LP, la pauta habitual es de 2,6 a 6,4 mg cada 8-12 horas en pauta asimétrica (tomando la dosis de la mañana y del mediodía pero evitando la nocturna), con el mismo objetivo de respetar el intervalo libre de nitratos.
Necesidades nutricionales y de estilo de vida asociadas
No existen restricciones dietéticas específicas. Sin embargo, el alcohol potencia el efecto hipotensor de la nitroglicerina y puede precipitar síncope en pacientes ya en tratamiento. La actividad física intensa en las horas inmediatas a la aplicación del parche puede aumentar la absorción transdérmica y potenciar los efectos hipotensores. Instruye al paciente para que no consuma bebidas alcohólicas alrededor del momento de administración y para que evite la bipedestación brusca en las primeras horas tras la dosis sublingual.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
| Efecto adverso | Frecuencia | Mecanismo | Gestión práctica |
|---|---|---|---|
| Cefalea | Muy frecuente (>10%) | Vasodilatación meníngea y craneal mediada por NO | Generalmente autolimitada en 20-30 min; paracetamol si precisa; persiste menos con uso crónico (tolerancia parcial) |
| Hipotensión / mareo | Frecuente | Reducción brusca de precarga; potenciada en posición erecta | Paciente sentado siempre; si síncope: decúbito supino con piernas elevadas; en IV: reducir ritmo de infusión |
| Taquicardia refleja | Frecuente | Activación simpática compensadora ante caída de TA | Si clínicamente relevante, asociar betabloqueante; no suele requerir retirada del fármaco |
| Rubor facial | Frecuente | Vasodilatación cutánea | No requiere actuación; desaparece con el tiempo |
| Tolerancia | Muy frecuente con uso continuo | Inactivación de ALDH-2 y estrés oxidativo vascular | Intervalo libre de nitratos de 8-12 h diarias; imprescindible en parches y formas orales LP |
| Irritación local (parche) | Frecuente | Oclusión cutánea y excipientes | Rotación diaria de zona; cambio a zona contralateral; limpieza y secado previos |
| Metahemoglobinemia | Rara; solo a dosis altas o infusión prolongada | Oxidación de Hb por metabolitos del nitrato | Sospechar si cianosis con SatO2 conservada en pulsioxímetro; tratamiento con azul de metileno 1-4 mg/kg IV (contraindicado en déficit de G6PDH) |
Si el paciente presenta mareo intenso o síncope tras la dosis sublingual, actúa en este orden: (1) tumba al paciente en decúbito supino con piernas elevadas, (2) comprueba que no hay un infarto inferior con extensión al ventrículo derecho (en ese contexto, la hipotensión puede ser catastrófica), (3) monitoriza la presión arterial cada 2-3 minutos, (4) repone volumen con suero fisiológico 250-500 ml si PAS <90 mmHg y el contexto clínico lo permite. La hipotensión aislada por nitroglicerina sublingual suele resolverse en 10-15 minutos sin más tratamiento si el paciente está en decúbito. No administres dosis adicionales hasta confirmar que la presión ha recuperado.
La angina es una enfermedad crónica, y la nitroglicerina de larga duración solo funciona si se usa de forma intermitente. Cuando un paciente pregunta si «pierde el efecto» el nitrato de su parche, la respuesta honesta es sí, y ocurre en horas de exposición continua. Pero lo que muchos pacientes no saben es que al retirar el parche por la noche no solo se evita la tolerancia: también se previene el fenómeno de rebote hemodinámico (vasoconstricción relativa y aumento de la reactividad plaquetaria) que puede precipitar episodios anginosos en las horas inmediatas a la supresión. Explícale que el betabloqueante es quien cubre esas horas nocturnas, y que la combinación está pensada de forma estratégica.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafilo, vardenafilo, avanafilo: separación mínima 24 h; tadalafilo: mínimo 48 h) — riesgo de hipotensión severa por potenciación sinérgica del cGMP. Esta combinación puede ser mortal.
2. Shock cardiogénico sin tratamiento inotrópico concomitante — la vasodilatación empeora la hipoperfusión.
3. Hipotensión marcada (PAS <90 mmHg) — efecto vasodilatador intensifica la caída tensional.
4. Miocardiopatía obstructiva hipertrófica con obstrucción dinámica del tracto de salida — la reducción de precarga puede aumentar el gradiente y precipitar síncope.
5. Anemia grave — reducción de la capacidad transportadora de oxígeno; el vasodilatador empeora el balance.
6. Hipertensión intracraneal (hemorragia cerebral, traumatismo craneoencefálico) — la vasodilatación cerebral agrava el cuadro.
7. Infarto agudo de miocardio inferior con extensión al ventrículo derecho (práctica habitual aunque no siempre en todas las fichas) — el VD infartado depende de la precarga para mantener el gasto.
Precauciones clínicamente relevantes
- Estenosis aórtica grave: la reducción de la poscarga con descenso de la precarga puede provocar hipotensión severa en pacientes con gradiente transvalvular fijo.
- Tamponamiento cardiaco y pericarditis constrictiva: el llenado ventricular ya está comprometido; la reducción adicional de la precarga puede resultar deletérea.
- Hipotiroidismo grave, desnutrición, insuficiencia renal o hepática grave, hipotermia: el metabolismo del fármaco puede estar alterado; monitorización estrecha.
- Glaucoma de ángulo cerrado: la vasodilatación puede aumentar la presión intraocular; usar con precaución extrema.
- Embarazo: datos limitados; solo si el beneficio supera claramente el riesgo; categoría C de la FDA.
- Bloqueantes alfa-adrenérgicos: potenciación del efecto hipotensor; ajuste de dosis y monitorización.
- Antidepresivos (especialmente IMAO): pueden potenciar el efecto hipotensor.
- Etanol: potencia la hipotensión; advertir al paciente.
Antes de administrar nitroglicerina en urgencias, hay dos preguntas que deben resolverse en segundos: ¿tomó inhibidores de PDE5 en las últimas 24-48 horas? y ¿existe sospecha de infarto inferior con posible extensión al VD?. La primera se resuelve preguntando directamente y sin eufemismos; muchos pacientes no la mencionan espontáneamente. La segunda se evalúa con el ECG: infarto inferior (elevación ST en II, III, aVF) con ST elevado también en V1 o V4R confirma la extensión al VD. Si cualquiera de las dos respuestas es afirmativa, el nitrato no es la primera opción.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Nitroglicerina y betabloqueantes
Esta es la combinación de referencia en la angina estable. El betabloqueante controla la frecuencia cardiaca en reposo y durante el esfuerzo, reduce el consumo de oxígeno miocárdico y cubre el periodo libre de nitratos con eficacia antianginosa. La nitroglicerina aporta el alivio rápido de la crisis y la reducción de la precarga que el betabloqueante no proporciona. Son fármacos complementarios con perfiles de acción distintos; la taquicardia refleja inducida por nitratos se amortigua con el betabloqueante, lo que mejora la tolerabilidad de la combinación.
Nitroglicerina y calcioantagonistas
La combinación con dihidropiridinas (especialmente amlodipino) es frecuente y bien tolerada. Ambos reducen la poscarga por mecanismos distintos: la nitroglicerina actúa principalmente sobre la precarga venosa, mientras que los calcioantagonistas dihidropiridínicos son fundamentalmente arteriodilatadores. La vigilancia de la hipotensión es obligatoria. Los calcioantagonistas no dihidropiridínicos (verapamilo, diltiazem) añaden efecto cronotrópico negativo, lo que obliga a extremar la precaución si también se asocian betabloqueantes por riesgo de bloqueo auriculoventricular.
Nitroglicerina y diuréticos / IECA / ARA-II
En el paciente con insuficiencia cardiaca crónica en tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y diuréticos, la nitroglicerina intravenosa en el contexto agudo puede potenciar significativamente la hipotensión. La descarga de volumen previa con el diurético reduce la precarga disponible; si sobre esa situación añades un vasodilatador venoso potente, la caída de la presión arterial puede ser brusca. Monitorización estrecha, inicio a dosis bajas y titulación cuidadosa son imprescindibles.
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardiaca
En la guía ESC 2021 de insuficiencia cardiaca aguda, los vasodilatadores intravenosos (nitroglicerina en primera línea) se recomiendan para el alivio sintomático cuando la PAS es superior a 110 mmHg. El esquema habitual comienza con bolos de 1-2 mg en el paciente con hipertensión grave y edema pulmonar, seguido de infusión continua titulada a la respuesta clínica. La estrategia es complementaria —no sustitutiva— a los diuréticos intravenosos, que son la piedra angular del tratamiento congestivo. La nitroglicerina tiene la ventaja de un inicio de acción inmediato y un cese igualmente rápido al interrumpir la infusión, lo que permite una gestión hemodinámica muy precisa.
Perspectiva del cardiólogo intervencionista / hemodinámico
La nitroglicerina intracoronaria (100-200 µg en bolo) y la sublingual antes de la angiografía coronaria por TAC se usan para inducir vasodilatación epicárdica y mejorar la visualización de las ramas distales. En la sala de hemodinámica, la inyección intracoronaria de nitroglicerina permite además diferenciar el espasmo coronario (revierte con nitroglicerina) de la lesión aterosclerótica fija. Esta aplicación técnica es independiente de la indicación antianginosa clásica y tiene implicaciones diagnósticas directas.
Perspectiva del internista / urgenciólogo
En urgencias, la nitroglicerina es el vasodilatador de primera elección ante la crisis hipertensiva con componente cardiaco (ICA, EAP, SCA con congestión). Su gran ventaja sobre otros vasodilatadores como el nitroprusiato sódico es la seguridad: no tiene el riesgo de toxicidad por tiocianatos ni la potente vasodilatación arterial refleja que puede deprimir severamente la perfusión coronaria. Además, la semivida ultracorta (menos de 5 minutos) permite titular con precisión. La única precaución adicional en el contexto urgente es la verificación del consumo de inhibidores de PDE5, que algunos pacientes no declaran espontáneamente.
Acceso y financiación en España
Todas las formas de nitroglicerina disponibles en España (spray sublingual, parches transdérmicos, solución inyectable) tienen financiación del Sistema Nacional de Salud con receta médica. Los parches de nitroglicerina están disponibles en diferentes concentraciones (5 mg, 10 mg, 15 mg por 24 horas). La solución inyectable se dispensa en el ámbito hospitalario. La formulación oral de liberación prolongada tiene una presencia menor en el mercado español frente a los mononitatos de isosorbida, que son la alternativa habitual.
Bloque II · Farmacología y evidencia
7 Efectos más allá del efecto antianginoso: el espectro pleiotrópico de la nitroglicerina (nitroglycerin)
El óxido nítrico exógeno liberado por la nitroglicerina no se comporta de forma distinta al NO endógeno en todos sus efectos biológicos. A las concentraciones alcanzadas en la musculatura lisa vascular, el NO activa la guanilil ciclasa soluble independientemente del endotelio, lo que convierte a la nitroglicerina en un vasodilatador eficaz incluso en pacientes con disfunción endotelial grave. Pero el espectro de efectos va más allá de la vasodilatación.
| Efecto | Mecanismo | Relevancia clínica / fuente |
|---|---|---|
| Vasodilatación venosa (predominante) | Relajación de la musculatura lisa venosa → ↓ retorno venoso → ↓ precarga | Efecto primario; reduce presión capilar pulmonar en ICA |
| Vasodilatación arterial (dosis-dependiente) | A dosis elevadas: vasodilatación de resistencias sistémicas → ↓ poscarga | Clínicamente relevante solo a dosis IV altas; reduce el trabajo miocárdico |
| Vasodilatación coronaria epicárdica | Relajación de los vasos epicárdicos y colaterales; efecto independiente del endotelio | Redistribuye flujo hacia zonas isquémicas subendocárdicas; eficaz en espasmo coronario |
| Antiagregación plaquetaria | ↑cGMP en plaquetas → inhibición de la agregación y liberación de TXA2 | Efecto modesto; relevante en SCA junto con el efecto vasodilatador |
| Acción antiinflamatoria local | Inhibición de la adhesión leucocitaria y de la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio vascular | Aplicación tópica en tromboflebitis superficial; descrita por Berrazueta et al. desde 1991 |
| Efecto analgésico periférico | Activación del cGMP en nociceptores periféricos; analgesia independiente del efecto central | Contribuye al alivio del dolor anginoso; potencialmente relevante en aplicaciones tópicas |
| Reducción de la rigidez arterial | Vasodilatación de grandes vasos elásticos; ↓ velocidad de la onda de pulso | Efecto agudo; no demostrado como protector vascular a largo plazo por la tolerancia |
| Mejora de la función diastólica aguda | Reducción de la presión de llenado del VI → mejora del gradiente de presión diastólico | Relevante en ICA con FEVI preservada e hiperpresión de llenado |
A partir de los trabajos del grupo de Berrazueta et al. publicados en los años noventa, se describió por primera vez que la nitroglicerina transdérmica tiene efecto antiinflamatorio local documentado en tromboflebitis superficial inducida por escleroterapia y en las tromboflebitis relacionadas con vías venosas periféricas. En modelos clínicos, la aplicación local del parche sobre la zona de tromboflebitis redujo de forma significativa los signos inflamatorios locales. El mecanismo implicado es la inhibición de la adhesión leucocitaria endotelial mediada por el NO, independiente del efecto vasodilatador sistémico. Esta aplicación «off-label» sigue siendo de interés en el contexto hospitalario.
8 Mecanismo de acción en profundidad: del nitrato orgánico al óxido nítrico
La cadena de bioactivación
La nitroglicerina (trinitrato de glicerol) no es farmacológicamente activa por sí misma. Precisa de bioactivación intracelular para liberar óxido nítrico (NO) o compuestos relacionados con actividad vasodilatadora. Durante décadas se desconoció el mecanismo preciso de esta biotransformación. El modelo actual, con las contribuciones esenciales de Chen et al. (2002) y confirmado en modelos animales y humanos, sitúa a la aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) como la enzima clave en la bioactivación de las concentraciones terapéuticas de nitroglicerina.
La secuencia es la siguiente: la nitroglicerina penetra en la célula del músculo liso vascular y es reducida por la ALDH-2 en las mitocondrias, generando nitrito inorgánico y el metabolito 1,2-dinitrato de glicerol. El nitrito generado en la mitocondria se transforma a su vez en NO y/o en S-nitrosotioles, que difunden al citosol y al espacio extracelular. El NO (y los S-nitrosotioles) activa la guanilil ciclasa soluble (GCs), que cataliza la conversión de GTP en guanosina monofosfato cíclica (cGMP). El cGMP activa la proteína quinasa G (PKG), que fosforila múltiples sustratos en la fibra muscular lisa, incluyendo la cadena ligera de la miosina, lo que resulta en su desfosforilación y en la relajación muscular. El efecto neto es vasodilatación.
El hallazgo más contraintuitivo de la farmacología moderna de los nitratos es que la nitroglicerina que supuestamente relaja el músculo liso vascular es, simultáneamente, la responsable de destruir la maquinaria que la activa. La ALDH-2, al bioactivar la nitroglicerina, genera especies reactivas de oxígeno (ERO) mitocondriales como subproducto. Estas ERO oxidan de forma covalente el sitio activo de la propia ALDH-2, inactivando la enzima. Sin enzima activa, la siguiente molécula de nitroglicerina no puede bioactivarse: el fármaco llega al vaso pero no puede liberarse el NO necesario. Este mecanismo de tolerancia basado en la inactivación de la ALDH-2, junto con el incremento concomitante de NADPH oxidasa y la supersensibilidad de la vasculatura a agentes vasoconstrictores, explica por qué la tolerancia puede instalarse en horas de exposición continua y requiere el intervalo libre de nitratos para recuperarse.
Contexto fisiopatológico: ¿por qué este mecanismo resuelve el problema isquémico?
La angina de pecho es el resultado de un desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno miocárdico. La nitroglicerina actúa sobre ambos lados de la ecuación, aunque con distinto peso según la dosis y la vía. La reducción de la precarga disminuye el volumen telediastólico y la tensión parietal del ventrículo izquierdo, reduciendo el consumo de oxígeno (demanda). Simultáneamente, la vasodilatación de los vasos coronarios epicárdicos y de los colaterales, que son estructuras con musculatura lisa sensible al NO independientemente del endotelio, redistribuye el flujo hacia las capas subendocárdicas isquémicas, que son las más vulnerables por su mayor compresión durante la sístole (oferta). La combinación de ambos efectos es la base del alivio anginoso.
Diferencia farmacocinética entre las vías de administración
La nitroglicerina presenta un efecto de primer paso hepático prácticamente completo cuando se administra por vía oral convencional, lo que hace que la biodisponibilidad oral sea mínima (inferior al 1%). Esta limitación es la razón por la que las formulaciones de uso clínico evitan la deglución. La vía sublingual elude el primer paso hepático al absorberse directamente hacia la circulación sistémica a través de la mucosa bucal (biodisponibilidad del 38-40%). La vía transdérmica también elude el primer paso y proporciona niveles plasmáticos sostenidos, aunque variables entre individuos. La vía intravenosa tiene una semivida de eliminación de 1-5 minutos (biotransformación hepática principalmente) y un inicio de acción en segundos, lo que la convierte en la herramienta más precisa desde el punto de vista farmacodinámico.
9 Evidencia clínica: nitroglicerina sublingual en angina estable
La eficacia de la nitroglicerina sublingual en el alivio de la crisis anginosa está tan establecida que ha servido históricamente como estándar de referencia en los estudios de ergometría. Los estudios de prueba de esfuerzo con nitroglicerina sublingual administrada antes del ejercicio demuestran de forma consistente el aumento del tiempo hasta el inicio de la angina, el tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm y la duración total del ejercicio.
En un ensayo cruzado, aleatorizado y doble ciego con 51 pacientes con angina estable (Glasser et al.), el spray de nitroglicerina sublingual a dosis de 0,4 mg, 0,8 mg y 1,6 mg mostró incrementos dosis-dependientes en el tiempo hasta el inicio de la angina, el tiempo hasta angina moderada y el tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm respecto al placebo. Los efectos eran estadísticamente significativos a las dosis de 0,4 mg y 0,8 mg, que son las empleadas en la práctica habitual. La dosis de 1,6 mg no añadía beneficio sustancial sobre la de 0,8 mg pero aumentaba los efectos adversos, lo que apoya el uso de 0,4-0,8 mg como rango terapéutico óptimo.
Desde el punto de vista de las guías, la nitroglicerina sublingual mantiene una recomendación de clase I en las guías de síndromes coronarios crónicos de la ESC 2024 para el alivio inmediato de los episodios de angina y para la profilaxis a corto plazo antes de actividades que puedan desencadenar la angina.
10 Evidencia clínica: nitroglicerina intravenosa en insuficiencia cardiaca aguda
La base de evidencia de la nitroglicerina intravenosa en la insuficiencia cardiaca aguda es robusta, aunque en su mayor parte procede de estudios más antiguos y de series observacionales. La escasez de grandes ensayos aleatorizados modernos no refleja incertidumbre sobre su eficacia, sino la dificultad de aleatorizar en el contexto de una emergencia médica y el efecto de techo clínico de un fármaco cuya eficacia sintomática es prácticamente indiscutida.
El registro ALARM-HF (Acute Heart Failure Global Survey of Standard Treatment), con más de 4.000 pacientes con insuficiencia cardiaca aguda en varios países europeos, documentó que el uso de nitroglicerina intravenosa se asoció con una menor mortalidad hospitalaria en comparación con los pacientes que recibieron morfina como vasodilatador de primera línea. Este hallazgo fue uno de los impulsores del abandono progresivo de la morfina en el manejo de la ICA y del refuerzo de la posición de los vasodilatadores, especialmente la nitroglicerina, en las guías europeas actuales.
Las guías ESC 2021 de insuficiencia cardiaca, vigentes en el momento de cierre de esta revisión, establecen que los vasodilatadores intravenosos (clase IIb, evidencia B) pueden considerarse para el alivio sintomático en la ICA cuando la PAS es superior a 110 mmHg, con la nitroglicerina como el agente de referencia. La recomendación reconoce la limitación de los datos aleatorizados modernos, pero el uso universal en la práctica clínica y el perfil de seguridad bien documentado respaldan su posición.
11 Evidencia sobre la tolerancia y el intervalo libre de nitratos
El problema de la tolerancia a los nitratos es un tema de investigación activa desde la descripción clínica del fenómeno en los años setenta. El mecanismo más aceptado en la actualidad combina tres componentes: (1) la inactivación basada en el mecanismo de ALDH-2 (tolerancia intrínseca o verdadera), (2) el aumento de la producción de superóxido vascular y la supersensibilidad a vasoconstrictores (tolerancia vascular), y (3) los mecanismos compensadores neurohormonales como la activación del SRAA y del sistema nervioso simpático (pseudotolerancia).
La relevancia clínica de la ALDH-2 en la tolerancia a la nitroglicerina quedó demostrada en estudios con poblaciones asiáticas portadoras del polimorfismo ALDH2*2, una variante con actividad enzimática reducida al 8-17% de la normal. Estos individuos (frecuentes en población de Asia oriental) presentan tolerancia a la nitroglicerina desde la primera dosis y una respuesta vasodilatadora significativamente menor que los portadores de la variante funcional. Este hallazgo natural en humanos validó de forma definitiva el papel de la ALDH-2 en la bioactivación terapéutica y en el mecanismo de tolerancia a la nitroglicerina.
La única estrategia clínicamente validada para prevenir la tolerancia sigue siendo el intervalo libre de nitratos de al menos 8-12 horas, durante el cual la ALDH-2 se recupera por síntesis de novo y los mecanismos oxidativos se normalizan. Los intentos farmacológicos de prevención de la tolerancia con antioxidantes (vitamina C, N-acetilcisteína) o con estatinas han mostrado resultados prometedores en estudios exploratorios pero no han alcanzado consistencia clínica suficiente para cambiar la práctica.
La pseudotolerancia se desarrolla en las primeras horas de infusión y es reversible rápidamente al corregir la volemia: el organismo responde al descenso de presión arterial con retención de sodio y agua y activación simpática, lo que antagoniza el efecto vasodilatador. La tolerancia verdadera (o vascular) es intrínseca al vaso, se desarrolla en 24-48 horas de exposición continua y requiere el intervalo libre de nitratos para revertirse. En la práctica clínica, si observas que un paciente con infusión de nitroglicerina necesita dosis progresivamente mayores para el mismo efecto, la primera medida es evaluar la volemia antes de concluir que hay tolerancia intrínseca establecida.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente / referencia |
|---|---|---|
| Grupo farmacológico | Nitrato orgánico; donador exógeno de óxido nítrico | Ficha técnica AEMPS |
| Mecanismo principal | Bioactivación por ALDH-2 → NO → ↑cGMP → relajación de la musculatura lisa vascular; efecto predominante venoso (↓ precarga) | Chen et al. J Biol Chem. 2002 |
| Vías de administración | Sublingual, intravenosa, transdérmica, oral (LP, uso limitado en España) | Fichas técnicas AEMPS |
| Inicio de acción | Sublingual: 1-3 min · IV: segundos · Transdérmica: 30-60 min · Oral LP: 20-45 min | Fichas técnicas; estudios farmacocinéticos |
| Dosis sublingual | 0,4-0,8 mg por pulsación; repetir cada 5-10 min; máx. 3-4 pulsaciones en 15-20 min | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis IV | Inicio 5-10 µg/min; titulación hasta efecto; rango habitual 2-3 mg/h; máx. 4 mg/h en 70 kg | Ficha técnica AEMPS; guías ESC 2021 ICA |
| Dosis transdérmica | 5-15 mg/24 h; parche 12 h encendido / 12 h retirado (intervalo libre) | Ficha técnica AEMPS |
| Indicación principal | Angina aguda (sublingual) · ICA/EAP con PAS >110 mmHg (IV) · Angina crónica (transdérmica) | ESC 2024 SCC; ESC 2021 ICA |
| Contraindicación absoluta clave | Inhibidores de PDE5 (sildenafilo 24 h; tadalafilo 48 h); hipotensión (PAS <90 mmHg); IAM-VD; MCOH | Ficha técnica AEMPS |
| Efecto adverso más frecuente | Cefalea (>10%); hipotensión; taquicardia refleja | Ficha técnica AEMPS |
| Tolerancia y manejo | Se desarrolla en horas de exposición continua; mecanismo: inactivación ALDH-2 + estrés oxidativo; única estrategia validada: intervalo libre de 8-12 h/día | Munzel et al. Circ Res. 2005; Chen et al. J Biol Chem. 2002 |
| Interacción crítica | PDE5i: hipotensión severa y potencialmente mortal; etanol: potenciación hipotensora | Ficha técnica AEMPS; Kloner et al. Am J Cardiol. 2005 |
Preguntas frecuentes sobre nitroglicerina
Referencias bibliográficas principales
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537. ESC CCS 2024.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726. ESC HF 2021.
- Chen Z, Zhang J, Bhatt DL. Bioactivation of nitroglycerin by the mitochondrial aldehyde dehydrogenase. J Biol Chem. 2002;277(32):28486-28493.
- Münzel T, Daiber A, Mülsch A. Explaining the phenomenon of nitrate tolerance. Circ Res. 2005;97(7):618-628.
- Parker JD, Parker JO. Nitrate therapy for stable angina pectoris. N Engl J Med. 1998;338(8):520-531.
- Mayer B, Beretta M. The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance: news, views and troubles. Br J Pharmacol. 2008;155(2):170-184.
- Berrazueta JR, Ochoteco J, Poveda JJ, et al. Tratamiento transcutáneo de la tromboflebitis superficial con el donador exógeno de óxido nítrico: Nitroglicerina. Rev Esp Cardiol. 1991;44:424-426.
- Glasser SP, Chrysant SG, Graves J, Nena H, Chavez R. Safety and efficacy of nitroglycerin lingual spray in stable angina pectoris. J Clin Pharmacol. 2012;52(8):1197-1206.
- Filippatos G, Zannad F. An introduction to acute heart failure syndromes: definition and classification. The need for early risk stratification. Heart Fail Rev. 2007;12(2):87-90.
- Kaesemeyer WH, Suvorava T, Kojda G. Nitric Oxide Is the Cause of Nitroglycerin Tolerance: Providing an Old Dog New Tricks for Acute Heart Failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2022;27:10742484221086091.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de nitroglicerina spray sublingual. CIMA. Consultada mayo 2025.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de nitroglicerina solución inyectable. CIMA. Consultada mayo 2025.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de nitroglicerina parche transdérmico. CIMA. Consultada mayo 2025.
