Bloque I · Práctica clínica
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
El cilostazol ocupa un lugar singular en la farmacología cardiovascular: es el único fármaco oral aprobado específicamente para la claudicación intermitente con un nivel de evidencia que las guías internacionales califican como Clase I, nivel A. Pertenece a la clase de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 3 (PDE-3), pero a diferencia de otros fármacos de esta familia, como milrinona o amrinona, su uso clínico se sustenta en el tratamiento sintomático del paciente ambulatorio y no en el soporte hemodinámico del paciente crítico. La distinción no es trivial, porque es exactamente lo que explica tanto su perfil de eficacia como su contraindicación más importante. Lejos de ser un simple vasodilatador, combina en una misma molécula propiedades antiagregantes plaquetarias, vasodilatadoras y modificadoras del perfil lipídico.
Los ensayos clínicos que sustentan su uso son robustos. El meta-análisis de los ocho grandes ensayos pivotales —2.702 pacientes con claudicación moderada a grave— documentó un aumento de la distancia máxima caminada del 50% y de la distancia sin dolor del 67% frente a placebo. En términos más concretos: donde el placebo aportaba, de media, unos 50-60 metros adicionales en el test de tapiz rodante gracias al efecto psicológico, el cilostazol sumaba casi 63 metros más a la distancia máxima y 24 metros más a la distancia sin dolor, con mejoría sostenida a las 24 semanas. A esto se añade un efecto favorable sobre el perfil lipídico, con reducción de triglicéridos de un 15,8% y aumento del colesterol HDL de un 12,8%. Son cifras que pocos fármacos de su categoría pueden exhibir.
Si ya prescribes cilostazol, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión de dosis, anticipar las interacciones más relevantes y comunicar con precisión el tiempo de respuesta al paciente; si aún no lo incorporas a tu práctica en arteriopatía periférica, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación.
Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 3 (PDE-3). Antiagregante plaquetario (ATC: B01AC23). Vasodilatador periférico.
Inhibición reversible de la PDE-3 → aumento de AMPc → vasodilatación del músculo liso vascular + inhibición de la agregación plaquetaria. Efectos adicionales sobre el perfil lipídico.
Oral. Comprimidos de 50 mg y 100 mg. Tomar 30 minutos antes del desayuno y la cena (no con las comidas).
Inicio: 100 mg/12 h. Máxima: 100 mg/12 h. Reducir a 50 mg/12 h con inhibidores de CYP3A4 o CYP2C19 (p. ej., diltiazem, omeprazol). Sin titulación gradual obligatoria.
Claudicación intermitente en estadio II de Fontaine (sin dolor en reposo ni necrosis). Segunda línea, tras fracaso de medidas de estilo de vida. Medicamento de diagnóstico hospitalario en España.
Meta-análisis 8 ECA (Robless 2002). Red meta-análisis 29 ECA (Ma 2022). STOP-IC (endovascular, 2013/2018). CSPS 2 (ictus, Lancet Neurol 2010).
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Indicación aprobada en España
Según la ficha técnica autorizada por la AEMPS, el cilostazol está indicado para la mejora de la distancia máxima recorrida y la distancia recorrida sin dolor en pacientes con claudicación intermitente que:
- No presentan dolor en reposo (estadio II de Fontaine, no estadios III ni IV).
- No presentan indicios de necrosis tisular periférica.
- No han mejorado suficientemente con modificaciones del estilo de vida (abandono del tabaquismo y ejercicio supervisado).
- No son candidatos a revascularización o están en lista de espera.
Es importante recordar que en España, desde 2013, el cilostazol está calificado como medicamento de diagnóstico hospitalario, lo que significa que solo puede ser prescrito o validado por médicos con experiencia acreditada en el abordaje de la claudicación intermitente, generalmente angiólogos, cirujanos vasculares o médicos internistas con dedicación a esta patología.
Tabla de perfiles con mayor beneficio
| Perfil clínico | Razón principal del beneficio | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Claudicante estadio II con limitación funcional significativa pese al ejercicio supervisado | Beneficio más consistente: +50% distancia máxima frente a placebo en meta-análisis | Robless 2002 (meta-análisis 8 ECA) |
| Paciente diabético con claudicación | El meta-análisis demuestra beneficio similar independientemente de la presencia de diabetes | Robless 2002, análisis de subgrupo |
| Claudicante mayor de 65 años sin insuficiencia cardíaca ni arritmia | Misma eficacia en mayores que en menores de 65; la edad no modifica la respuesta | Robless 2002, análisis de subgrupo |
| Paciente post-intervención endovascular femoropoplítea | Aumenta la permeabilidad primaria a 1 y 3 años, reduciéndola restenosis | STOP-IC 2013/2018 |
| Claudicante con hipertrigliceridemia o HDL bajo | Reducción de triglicéridos ~16% y aumento HDL ~13% como beneficio añadido | Robless 2002, datos lipídicos |
Piensa en un varón de 68 años, exfumador, con diabetes tipo 2 bien controlada, que claudica a los 200 metros pese a llevar 4 meses en un programa supervisado de marcha. Su índice tobillo-brazo es 0,72. No tiene historia de insuficiencia cardíaca ni arritmias. No toma diltiazem ni inhibidores de la bomba de protones. Este es el paciente que más puede beneficiarse del cilostazol: probable respuesta en 4-8 semanas, tolerabilidad razonable y sin factores que obliguen a reducir la dosis. Prescribirlo en este perfil es medicina basada en pruebas de primer nivel.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Escalada de dosis
| Fase | Dosis | Duración / Condición |
|---|---|---|
| Inicio estándar | 100 mg / 12 horas | Desde el primer día. No se requiere escalada gradual. |
| Dosis reducida (con inhibidores de CYP3A4 o CYP2C19) | 50 mg / 12 horas | Mantener durante toda la coadministración con el fármaco inhibidor. |
| Evaluación de respuesta | 100 mg / 12 h | A las 12 semanas de tratamiento. Suspender si no hay mejoría objetiva. |
Instrucciones de administración
- Horario: 30 minutos antes del desayuno y 30 minutos antes de la cena. Este punto es crítico: la ingesta con alimentos aumenta significativamente la concentración máxima del fármaco (Cmax), lo que se asocia a mayor frecuencia de palpitaciones y taquicardia.
- Zumo de pomelo: está documentado que aumenta la Cmax de cilostazol en torno a un 50% al inhibir el CYP3A4 intestinal. Recuerda indicarle al paciente que lo evite durante el tratamiento.
- Vía: oral exclusivamente. Comprimidos ranurados de 50 mg y 100 mg.
- Manejo de dosis olvidada: si se olvida una toma y ya se está acercando el momento de la siguiente, omitir la dosis olvidada y continuar el horario habitual. No doblar la dosis. La suspensión del tratamiento no produce efecto rebote.
El omeprazol es uno de los fármacos más prescritos en España y es un inhibidor potente de CYP2C19. Si tu paciente lo toma (o cualquier otro inhibidor de bomba de protones con perfil CYP2C19 relevante), el metabolito activo OPC-13015 del cilostazol aumenta su exposición sistémica en torno a un 69%. La consecuencia práctica: más riesgo de cefalea, palpitaciones y taquicardia a dosis de 100 mg. La acción correcta es reducir a 50 mg/12 h o, si es clínicamente posible, considerar un IBP con menor inhibición de CYP2C19 como pantoprazol. El rabeprazol tiene una inhibición CYP2C19 aún más débil y puede ser la alternativa más segura en este contexto.
El efecto sobre la distancia caminada puede notarse entre las semanas 2 y 4, pero el máximo beneficio puede tardar hasta 12 semanas. Es fundamental preparar al paciente para esta latencia: si le dices que debería notar mejoría «en unos días», probablemente abandone el tratamiento antes de que surta efecto. La frase correcta es: «En 4 semanas puede que ya notes algo, pero el efecto completo tarda 3 meses». La tolerancia también mejora con el tiempo: la cefalea, muy frecuente al inicio, suele atenuarse en las primeras semanas.
Inhibidores farmacológicos relevantes y ajuste de dosis
| Fármaco concomitante | Vía inhibida | Acción recomendada |
|---|---|---|
| Diltiazem | CYP3A4 (inhibidor moderado) | Reducir a 50 mg/12 h |
| Eritromicina, claritromicina | CYP3A4 (inhibidor potente) | Reducir a 50 mg/12 h |
| Ketoconazol, itraconazol | CYP3A4 (inhibidor potente) | Reducir a 50 mg/12 h |
| Omeprazol | CYP2C19 (inhibidor potente) | Reducir a 50 mg/12 h |
| Fluconazol | CYP2C19 (inhibidor potente) | Reducir a 50 mg/12 h |
| Zumo de pomelo | CYP3A4 intestinal | Evitar durante el tratamiento |
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de tolerabilidad del cilostazol es en general manejable. La mayoría de los efectos adversos derivan directamente de su mecanismo de acción vasodilatador y, en menor medida, del efecto cronotrópico positivo que comparte con toda la clase de los inhibidores de PDE-3.
| Frecuencia | Efecto adverso | Observación clínica |
|---|---|---|
| Muy frecuentes (>10%) | Cefalea | El más frecuente. Suele atenuarse a las 2-4 semanas. Causa principal de abandono. |
| Muy frecuentes (>10%) | Diarrea o heces blandas | Suele ser leve y transitoria. Mejorar con la toma en ayunas. |
| Frecuentes (1-10%) | Palpitaciones, taquicardia | Aumento de FC de ~5-7 lpm. Vigilar en pacientes con enfermedad coronaria estable. |
| Frecuentes (1-10%) | Mareo, náuseas, dispepsia | En general leves. La toma en ayunas reduce la dispepsia. |
| Frecuentes (1-10%) | Rinitis, faringitis | Efecto vasodilatador sobre mucosas. Raramente clínicamente relevante. |
| Poco frecuentes (<1%) | Angina de pecho | Secundaria al aumento de FC en paciente con isquemia miocárdica subyacente. |
| Poco frecuentes (<1%) | Trombocitopenia, alteraciones hematológicas | Monitorizar si aparece infección intercurrente o discrasia sanguínea sospechada. |
Cefalea: es la razón número uno de abandono precoz. Informa al paciente antes de prescribir que es esperada, que suele ceder en las primeras semanas y que no implica riesgo. Si persiste y es intensa, valorar reducir temporalmente a 50 mg/12 h y luego retitular.
Taquicardia/palpitaciones: confirmar que se está tomando 30 minutos antes de las comidas y no con ellas. Revisar si hay un inhibidor de CYP3A4 o CYP2C19 concomitante que esté aumentando los niveles. En pacientes con cardiopatía isquémica estable, monitorizar estrechamente la frecuencia cardíaca en reposo.
Suspensión: puede hacerse sin reducción gradual. No existe efecto rebote documentado sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tono vascular.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Insuficiencia cardíaca de cualquier grado: contraindicación sin excepción, incluyendo IC sistólica, IC con FEVI preservada y IC compensada. Los inhibidores de PDE-3 aumentaron la mortalidad en ensayos clínicos con fármacos de esta clase (milrinona, amrinona, enoximona). El riesgo de taquiarritmia ventricular potencialmente letal supera cualquier posible beneficio.
Angina inestable o IAM/ICP en los últimos 6 meses: el aumento de la FC puede precipitar isquemia en este contexto.
Antecedentes de taquiarritmia grave: taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, ectopia ventricular multifocal, síndrome QT largo.
Insuficiencia renal grave (TFG <25 ml/min/1,73 m²): acumulación de metabolitos activos.
Insuficiencia hepática moderada o grave: reducción del metabolismo hepático.
Predisposición conocida a hemorragias: úlcera péptica activa, hemorragia cerebral, retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada.
Uso concomitante de dos o más antiagregantes o anticoagulantes.
Embarazo (teratogenicidad en modelos animales; contraindicado en mujer gestante).
Precauciones clínicamente relevantes
- Enfermedad coronaria estable: no es contraindicación absoluta, pero el aumento de FC de 5-7 lpm exige monitorización estrecha. Valorar riesgo-beneficio cuidadosamente.
- Inhibidores CYP3A4/CYP2C19: reducir dosis a 50 mg/12 h (ver sección 3).
- Antiagregantes o anticoagulantes: el uso conjunto de cilostazol con ácido acetilsalicílico o clopidogrel se ha estudiado y no aumenta significativamente el sangrado en dosis terapéuticas, pero la combinación con dos antiagregantes o con anticoagulantes no está respaldada por evidencia de seguridad suficiente y debe evitarse.
- Cirugía: suspender 5 días antes de cirugía menor y 3 meses antes de cirugía mayor por el riesgo hemorrágico.
- Insuficiencia renal leve-moderada: no requiere ajuste formal, pero se recomienda monitorización clínica por posible acumulación de metabolitos.
- Mujer en edad fértil: se recomienda anticoncepción eficaz durante el tratamiento.
La arteriopatía periférica y la enfermedad coronaria coexisten con frecuencia: entre el 25 y el 50% de los claudicantes tienen enfermedad coronaria significativa. La enfermedad coronaria estable y controlada no es contraindicación absoluta para cilostazol, pero requiere vigilancia. La pregunta que debes hacerte antes de prescribir es: ¿toleraría este paciente un aumento de entre 5 y 7 lpm de frecuencia cardíaca en reposo? Si la respuesta es no, por una FEVI reducida, por angina poco controlada o por arritmia, busca alternativas. Si la respuesta es sí, prescribe con monitorización.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Cilostazol y ejercicio supervisado
El ejercicio supervisado es el tratamiento con mayor efectividad sobre la distancia máxima caminada en la claudicación intermitente: en el meta-análisis en red más completo disponible (Sandberg 2021, 46 ECA), el ejercicio supervisado mejoró la distancia máxima en 186,8 m frente a placebo (IC 95%: 136,4-237,6), mientras que el cilostazol aportaba aproximadamente 63 m. Combinados, no existe un ensayo definitivo de la sinergia, pero la lógica fisiopatológica y la práctica clínica respaldan su asociación: el fármaco facilita que el paciente llegue más lejos, lo que le permite entrenar a mayor intensidad. Las guías ACC/AHA 2024 recomiendan ambos con Clase I, nivel A como tratamientos complementarios, no excluyentes.
Cilostazol y antiagregantes
La combinación con ácido acetilsalicílico en dosis bajas (75-100 mg) se ha estudiado en el programa STOP-IC y en el programa CSPS, sin observarse un aumento significativo del riesgo hemorrágico. De hecho, en el CSPS 2 el cilostazol en monoterapia mostró menos sangrados que el ácido acetilsalicílico en monoterapia. Sin embargo, la combinación de cilostazol con dos antiagregantes no está respaldada por evidencia de seguridad y la ficha técnica española la considera contraindicación. El uso con clopidogrel en monoterapia está menos documentado que con ácido acetilsalicílico.
Perspectiva del angiólogo y cirujano vascular
En el contexto de la intervención endovascular femoropoplítea, el cilostazol aporta un valor añadido que va más allá de la mejora sintomática: reduce la tasa de reestenosis a 1 año (80% vs 51% de permeabilidad primaria en STOP-IC) y mantiene el beneficio a 3 años (69% vs 54%). Esto lo convierte en un complemento lógico al tratamiento antiagregante estándar posprocedimiento, aunque su uso en este contexto no está formalmente aprobado en ficha técnica española y queda como decisión clínica individualizada basada en evidencia.
Perspectiva del cardiólogo
Para el cardiólogo, el cilostazol plantea principalmente el reto de la selección negativa: identificar los pacientes en los que está contraindicado antes de que lo haga el angiólogo. La IC de cualquier grado es la frontera infranqueable. Más complejo es el paciente con enfermedad coronaria estable y claudicación: aquí la decisión debe individualizarse. La contraindicación en el paciente post-IAM reciente (<6 meses) o con angina inestable es clara; el paciente con enfermedad coronaria compensada puede beneficiarse del fármaco con una monitorización adecuada.
Perspectiva del neurólogo
En varios países asiáticos, el cilostazol tiene indicación aprobada para la prevención secundaria del ictus isquémico no cardioembólico, basándose en el programa CSPS (ver sección 11). En España y Europa esta indicación no está autorizada en ficha técnica, pero los datos del CSPS 2 (Lancet Neurology, 2010) son suficientemente sólidos para que algunos centros lo utilicen off-label en pacientes con ictus lacunar y alto riesgo hemorrágico, como alternativa al ácido acetilsalicílico. El neurólogo debe conocer esta evidencia y su limitación regulatoria en nuestro entorno.
El cilostazol como genérico tiene un coste diario relativamente bajo. En el contexto de una patología que genera costes significativos por visitas, intervenciones y pérdida de calidad de vida, el perfil coste-efectividad del tratamiento médico óptimo (ejercicio + cilostazol cuando está indicado) comparado con la revascularización temprana es favorable para el abordaje conservador en estadio II sin isquemia crítica. La clasificación como medicamento de diagnóstico hospitalario en España asegura un uso más controlado, pero puede crear barreras de acceso en pacientes que podrían beneficiarse.
Bloque II · Farmacología y evidencia
7 Efectos más allá del mecanismo principal: perfil pleiotrópico del cilostazol
Atribuir el beneficio del cilostazol únicamente a la vasodilatación periférica es simplificar en exceso. El aumento de AMPc intracelular producido por la inhibición de PDE-3 desencadena una cascada de efectos que afectan a plaquetas, endotelio vascular, músculo liso y metabolismo lipídico. La combinación de estos efectos es lo que diferencia al cilostazol de otros vasodilatadores simples y explica parte de su superioridad frente a pentoxifilina en los meta-análisis.
| Factor / Sistema | Efecto documentado | Fuente y magnitud |
|---|---|---|
| Triglicéridos | Reducción significativa | Meta-análisis Robless 2002: −15,8% |
| Colesterol HDL | Aumento moderado | Meta-análisis Robless 2002: +12,8% |
| Agregación plaquetaria | Inhibición reversible de múltiples vías (trombina, ADP, colágeno, ácido araquidónico, adrenalina) | Ficha técnica AEMPS; no produce trombocitopenia clínicamente relevante a dosis terapéuticas |
| Proliferación del músculo liso vascular | Inhibición de la proliferación y migración de células musculares lisas | Estudios in vitro; sustrato mecanístico del efecto antirestenótico observado en STOP-IC |
| Endotelio | Aumento de producción de óxido nítrico y reducción de la expresión de moléculas de adhesión | Estudios mecanísticos; efecto antiaterosclerótico potencial no demostrado en ensayos de MACE |
| Frecuencia cardíaca | Aumento cronotropo moderado (+5-7 lpm) | Ficha técnica; base del efecto adverso cardíaco principal y de la contraindicación en IC |
| Presión arterial diastólica | Leve reducción | Datos farmacodinámicos; no relevante como antihipertensivo |
| Índice tobillo-brazo (ITB) | Modesta mejora | Red meta-análisis 2022 (Ma et al.): +0,06 (IC 95%: 0,04-0,07) frente a placebo |
La reducción del 15,8% en triglicéridos y el aumento del 12,8% en HDL observados en el meta-análisis de los 8 ensayos pivotales no son efectos secundarios menores. En un paciente claudicante con aterosclerosis sistémica, estos cambios lipídicos se suman al beneficio sobre la capacidad funcional. La magnitud de la mejoría en HDL es comparable a la que obtienen algunos fibratos. Aunque cilostazol no está indicado como hipolipemiante, su uso en el paciente con claudicación e hipertrigliceridemia combina dos beneficios en un mismo comprimido.
8 Mecanismo de acción en profundidad
El cilostazol es un derivado de la 2-oxoquinolina que actúa como inhibidor selectivo y reversible de la fosfodiesterasa tipo 3 (PDE-3). Las fosfodiesterasas son enzimas responsables de la hidrólisis (inactivación) del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y del guanosín monofosfato cíclico (GMPc). La PDE-3 es la isoforma predominante en plaquetas, músculo liso vascular y miocardio, lo que explica tanto la eficacia del fármaco como su principal toxicidad.
Al bloquear la PDE-3, el cilostazol impide la degradación del AMPc, cuya concentración intracelular aumenta en los dos tejidos diana principales:
- En el músculo liso vascular: el AMPc elevado activa la proteína quinasa A (PKA), que fosforila proteínas reguladoras del calcio intracelular, reduciendo la concentración de Ca²⁺ libre en el citosol. El resultado es la relajación del músculo liso y la vasodilatación, especialmente en las arterias de las extremidades inferiores y en el lecho coronario. Además, el AMPc inhibe la síntesis de ADN y la proliferación celular, mecanismo relevante para el efecto antirestenótico observado tras intervención endovascular.
- En las plaquetas: el AMPc elevado reduce la disponibilidad de calcio intracelular, activación de tromboxano A₂ y la expresión de receptores de adhesión en la superficie plaquetaria. El resultado es una inhibición reversible de la agregación inducida por múltiples agonistas: trombina, ADP, colágeno, ácido araquidónico y adrenalina. A diferencia del ácido acetilsalicílico o del clopidogrel, este efecto es completamente reversible al suspender el fármaco, sin efecto rebote.
La PDE-3 es también la isoforma dominante en el miocardio. Su inhibición aumenta el AMPc en los cardiomiocitos, produciendo un efecto inotrópico positivo y cronotrópico positivo: mayor fuerza de contracción y mayor frecuencia cardíaca. En el corazón sano, este efecto es modesto y bien tolerado. En el corazón insuficiente, los ensayos clínicos con milrinona, amrinona y enoximona (inhibidores de PDE-3 utilizados como inotrópicos) demostraron un incremento significativo de la mortalidad, presumiblemente por arritmias ventriculares y por el mayor consumo energético del miocito ya comprometido. El cilostazol comparte este mecanismo y, aunque su uso clínico es diferente, la extrapolación del riesgo es biológicamente plausible. Por eso la contraindicación en IC no admite graduaciones ni excepciones: ni FEVI preservada, ni IC compensada, ni IC leve.
Farmacocinética relevante para la práctica
El cilostazol se absorbe bien por vía oral. Sufre un metabolismo hepático extenso por las isoenzimas CYP3A4, CYP2C19 y en menor medida CYP1A2, generando dos metabolitos activos: OPC-13015 (entre 4 y 7 veces más potente que el compuesto original como antiagregante) y OPC-13213. La semivida de eliminación del fármaco matriz es de aproximadamente 10,5 horas, compatible con la pauta cada 12 horas. Dado que el metabolito activo OPC-13015 es más potente que el compuesto matriz, las interacciones que aumentan su exposición (omeprazol vía CYP2C19, diltiazem vía CYP3A4) no son solo farmacológicamente relevantes sino clínicamente significativas y requieren ajuste de dosis.
9 Ensayos clínicos en claudicación intermitente: la base pivotal
Meta-análisis de los ocho ensayos controlados (Robless 2002)
Meta-análisis retrospectivo de 8 ensayos de fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. 2.702 pacientes con claudicación estable, moderada a grave. Duración de tratamiento: 12 a 24 semanas. Cilostazol 50 mg o 100 mg dos veces al día frente a placebo.
Resultados principales: cilostazol a 100 mg/12 h aumentó la distancia máxima caminada en el tapiz un 50% frente a placebo (62,93 m adicionales frente a placebo, según el meta-análisis en red de 2022 con IC 95%: 44,06-81,79) y la distancia sin dolor en un 67%. Los análisis de subgrupo demostraron consistencia del beneficio en hombres y mujeres, mayores y menores de 65 años, y en pacientes con y sin diabetes.
Efectos sobre lípidos: reducción de triglicéridos del 15,8% y aumento de HDL del 12,8%, sin efectos adversos sobre marcadores hematológicos ni séricos.
Implicación clínica: estos datos justifican la recomendación de Clase I, nivel A para cilostazol en claudicación que han otorgado las guías ACC/AHA 2024 y sustentan su preferencia inequívoca frente a pentoxifilina.
Red meta-análisis comparativa: cilostazol, pentoxifilina y beraprost (Ma 2022)
Meta-análisis en red con 29 ECA, 5.352 pacientes. Bases de datos PubMed, Scopus, EMbase, Cochrane y otras. Hasta diciembre 2021. Comparación indirecta entre cilostazol, pentoxifilina y beraprost para claudicación por arteriopatía periférica. Variables: distancia máxima e índice tobillo-brazo.
Resultados principales: cilostazol ocupó el primer puesto en ambas variables de eficacia. La distancia máxima aumentó 62,93 m (IC 95%: 44,06-81,79 m) con cilostazol frente a placebo, en comparación con 32,72 m (IC 95%: 13,51-55,79 m) con pentoxifilina y 43,90 m (IC 95%: 2,10-85,71 m) con beraprost. La distancia sin dolor mejoró 23,92 m (IC 95%: 11,24-36,61 m) con cilostazol, con amplios intervalos de confianza para los comparadores.
Implicación clínica: este es el análisis que mejor sintetiza la posición del cilostazol en la farmacología de la claudicación: no existe ningún otro fármaco oral con evidencia de eficacia comparable en términos de distancia caminada. La recomendación de las guías de no usar pentoxifilina tiene base cuantitativa sólida en estos datos.
Meta-análisis en red con ejercicio e intervención endovascular (Sandberg 2021)
Este meta-análisis de 46 ECA es el más completo disponible porque incluye todas las opciones de tratamiento de la claudicación: ejercicio domiciliario, ejercicio supervisado, cilostazol, revascularización endovascular y la combinación de ambas. El ejercicio supervisado aportó la mayor mejoría (186,8 m de distancia máxima adicional frente a placebo), seguido de la revascularización endovascular más ejercicio combinados (326,3 m). El cilostazol en monoterapia se situó por debajo del ejercicio supervisado, pero la interpretación crítica es que el ejercicio y el fármaco actúan por mecanismos distintos y son complementarios, no rivales.
10 STOP-IC: cilostazol tras intervención endovascular femoropoplítea
Ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, japonés. 200 pacientes (edad media 73 años; 131 varones) tratados por lesión femoropoplítea en 13 centros cardiovasculares. Aleatorización 1:1 a ácido acetilsalicílico solo frente a ácido acetilsalicílico más cilostazol. Variable principal: permeabilidad primaria a 1 año medida por angiografía. Seguimiento mediano posterior de 38,1 meses (análisis de seguimiento a medio plazo, 2018).
Resultados a 1 año (publicación principal, Circulation 2013): la tasa de permeabilidad angiográfica fue del 80% en el grupo con cilostazol frente al 51% en el grupo sin cilostazol (p < 0,001). La reducción de la reestenosis fue estadísticamente significativa y clínicamente relevante.
Resultados a 3 años (seguimiento a medio plazo, 2018): la permeabilidad primaria se mantuvo significativamente superior en el grupo con cilostazol (69% vs 54%, p = 0,026). La libertad de revascularización de la lesión diana fue también mayor (78% vs 63%, p = 0,014).
Implicación clínica: estos datos posicionan al cilostazol como un complemento razonable al tratamiento antiagregante estándar en el paciente sometido a intervención endovascular femoropoplítea, especialmente cuando existe riesgo elevado de reestenosis. Su uso en esta indicación es off-label en España, pero se basa en la evidencia de nivel más sólida disponible para este contexto.
El mecanismo es coherente con la farmacología del fármaco: la inhibición de la proliferación del músculo liso vascular mediada por el aumento de AMPc interfiere con la respuesta neointimal que sigue a toda intervención endovascular. Además, el efecto antiagregante plaquetario reduce la activación plaquetaria en la superficie del stent o de la lesión tratada, disminuyendo la trombosis local y la señalización proliferativa derivada de los factores de crecimiento plaquetarios. La combinación de estos dos mecanismos explica la magnitud del beneficio observado en STOP-IC.
11 CSPS 2 y CSPS.com: cilostazol en la prevención secundaria del ictus isquémico no cardioembólico
Ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de no inferioridad. 2.757 pacientes (2.672 analizados) japoneses de 20-79 años con infarto cerebral no cardioembólico en los 26 meses previos, confirmado por TC o RM. Aleatorización a cilostazol 100 mg/12 h frente a ácido acetilsalicílico 81 mg/día. Seguimiento medio: 29 meses. Variable principal: cualquier ictus (isquémico + hemorrágico + hemorragia subaracnoidea). Publicado en Lancet Neurology, 2010.
Resultados principales: la incidencia anual de ictus fue del 2,76% en el grupo cilostazol frente al 3,71% en el grupo de ácido acetilsalicílico (reducción relativa del riesgo del 25,7%; p = 0,0357). La incidencia de ictus hemorrágico o hemorragia que requirió ingreso fue del 0,77% con cilostazol frente al 1,77% con ácido acetilsalicílico (RRR del 54,2%; p = 0,0004).
El análisis por subtipos de ictus isquémico fue especialmente relevante en el ictus lacunar: la incidencia de ictus hemorrágico fue del 0,36% con cilostazol frente al 1,20% con ácido acetilsalicílico en este subgrupo (p = 0,003), lo que convierte al cilostazol en una alternativa especialmente atractiva en el paciente con ictus lacunar y riesgo hemorrágico elevado.
El ensayo CSPS.com evaluó la combinación de cilostazol con ácido acetilsalicílico o clopidogrel (doble antiagregación) frente a monoterapia antiagregante en 1.884 pacientes con ictus no cardioembólico de alto riesgo. El subanálisis en 925 pacientes con ictus lacunar (publicado en Stroke, 2023) mostró que el grupo con doble antiagregación usando cilostazol tuvo una incidencia de ictus isquémico de 1,84 eventos por 100 pacientes-año frente a 4,42 en el grupo con monoterapia, sin aumento significativo del sangrado grave.
Implicación clínica para la práctica en España: la indicación para ictus no está aprobada en ficha técnica española ni europea. Sin embargo, el neurólogo que atiende a un paciente con ictus lacunar recurrente y alto riesgo de hemorragia intracraneal tiene, en estos datos, una base sólida para considerar el cilostazol como alternativa razonada al ácido acetilsalicílico, previa discusión con el paciente y documentación en la historia clínica. Esta decisión escapa al ámbito del angiólogo o el cardiólogo y pertenece al neurólogo con experiencia en ictus.
Tabla resumen general
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Inhibidor selectivo y reversible de PDE-3. Aumenta AMPc en plaquetas y músculo liso vascular → vasodilatación + antiagregación | Ficha técnica AEMPS |
| Indicación aprobada (España) | Claudicación intermitente estadio II Fontaine (sin dolor en reposo ni necrosis). Segunda línea. Medicamento de diagnóstico hospitalario. | AEMPS, 2013 |
| Dosis estándar | 100 mg / 12 h, 30 min antes del desayuno y la cena | Ficha técnica |
| Dosis reducida | 50 mg / 12 h con inhibidores CYP3A4 o CYP2C19 (diltiazem, omeprazol, ketoconazol, eritromicina) | Ficha técnica; DailyMed FDA |
| Eficacia sobre distancia | Distancia máxima: +50%; distancia sin dolor: +67% frente a placebo | Robless 2002 (meta-análisis 8 ECA) |
| Eficacia relativa vs. otros fármacos | Cilostazol > beraprost > pentoxifilina en distancia máxima. Primer puesto en red meta-análisis. | Ma 2022 (meta-análisis en red, 29 ECA, 5.352 pacientes) |
| Ensayo endovascular (STOP-IC) | Permeabilidad primaria a 1 año: 80% vs 51%; a 3 años: 69% vs 54% (p = 0,026) | Iida 2013; Soga 2018 |
| Ictus (CSPS 2, off-label en España) | RRR ictus: 25,7%; RRR ictus hemorrágico: 54,2% frente a AAS 81 mg | Shinohara, Lancet Neurol 2010 |
| Efecto lipídico | Triglicéridos: −15,8%; HDL: +12,8% | Robless 2002 |
| Aumento de FC | +5 a +7 lpm | Ficha técnica AEMPS |
| Efectos adversos principales | Cefalea y diarrea (>10%); palpitaciones, taquicardia, mareo, náuseas (1-10%) | Ficha técnica; Robless 2002 |
| Contraindicación absoluta principal | Insuficiencia cardíaca de cualquier grado (incluye IC compensada, IC con FEVI preservada) | Ficha técnica AEMPS; ACC/AHA 2024 Clase III |
| Nivel de evidencia guías ACC/AHA 2024 | Clase I, nivel A para claudicación intermitente. Pentoxifilina: Clase III (no recomendada). | ACC/AHA 2024 PAD Guidelines |
Preguntas frecuentes sobre cilostazol
Referencias bibliográficas principales
- Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G. Cilostazol for peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD003748. Meta-análisis 8 ECA — referencia pivotal de eficacia.
- Iida O, Yokoi H, Soga Y, Inoue N, Suzuki K, Yokoi Y, et al.; STOP-IC investigators. Cilostazol reduces angiographic restenosis after endovascular therapy for femoropopliteal lesions in the Sufficient Treatment of Peripheral Intervention by Cilostazol study. Circulation. 2013;127(23):2307-15. STOP-IC (análisis principal a 1 año).
- Soga Y, Hamasaki T, Edahiro R, Iida O, Inoue N, Suzuki K, et al. Sustained effectiveness of cilostazol after endovascular treatment of femoropopliteal lesions: midterm follow-up from the Sufficient Treatment of Peripheral Intervention by Cilostazol (STOP-IC) study. J Endovasc Ther. 2018;25(3):350-6. STOP-IC (seguimiento a 3 años).
- Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T, Handa S, Matsuoka K, et al.; CSPS 2 group. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2010;9(10):959-68. CSPS 2.
- Ma B, Fan X, Liu P. Therapeutic effects of medication use on intermittent claudication: a network meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;77(3):253-62. Red meta-análisis 29 ECA, 5.352 pacientes.
- Sandberg A, Bäck M, Cider Å, Jivegård L, Sigvant B, Nordanstig J. Network meta-analysis comparing the outcomes of treatments for intermittent claudication tested in randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2021;10(9):e020775. Red meta-análisis incluyendo ejercicio y revascularización.
- Soga Y, Yokoi H, Kawasaki T, Nakashima H, Tsurugida M, Hikichi Y, et al. Efficacy of cilostazol after endovascular therapy for femoropopliteal artery disease in patients with intermittent claudication. J Am Coll Cardiol. 2009;53(1):48-53.
- Hiatt WR, Money SR, Brass EP. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: the CASTLE study (Cilostazol: A Study in Long-term Effects). J Vasc Surg. 2008;47(2):330-6. CASTLE — seguridad a largo plazo.
- Espinola-Klein C, Lamina C, Heinz J, et al. The effect of cilostazol on late outcomes after endovascular treatment for occlusive femoropopliteal disease. J Vasc Surg. 2024;79(6):1342-50. Meta-análisis de permeabilidad post-EVT a 1-3 años (2024).
- Uchiyama S, Sakai N, Toi S, Ezura M, Okada Y, Kitagawa K, et al. Dual antiplatelet therapy with cilostazol for secondary prevention in lacunar stroke: subanalysis of the CSPS.com trial. Stroke. 2023;54(3):705-13. CSPS.com — subanálisis ictus lacunar.
- Writing Committee Members; Gornik HL, Aronow HD, Goodney PP, et al. 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS guideline for the management of lower extremity peripheral artery disease. J Am Coll Cardiol. 2024;83(24):2497-604. Guía ACC/AHA 2024 — Clase I, nivel A para cilostazol.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Nota informativa MUH (FV) 14/2013: cilostazol calificado como medicamento de diagnóstico hospitalario. AEMPS. 2013.
- Ficha técnica de cilostazol 100 mg comprimidos EFG. Centro de Información online de Medicamentos (CIMA). AEMPS. Consultada mayo 2025.
