Eventos renales a largo plazo en obesidad y enfermedad cardiovascular en el ensayo SELECT

La obesidad es un factor de riesgo para el deterioro de la tasa de filtrado glomerular y el incremento de la albuminuria. Aunque parte de esta asociación es debido a diabetes y a las alteraciones cardiometabólicas asociadas, incluso en personas sin diabetes, la obesidad per se incrementa el riesgo de presentar deterioro en la tasa del filtrado glomerular.

Los estudios de randomización mendeliana han encontrado evidencia de que la asociación entre sobrepeso y obesidad con enfermedad renal crónica es causal.

Los mecanismos subyacentes del daño renal asociado a obesidad incluyen la hiperfiltración, inflamación, stress oxidativo, incremento en la reabsorción tubular de sodio y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Las características patológicas renales asociadas con obesidad incluye la acumulación de grasa ectópica, incremento de grasa renal, hiperfiltracion relacionada con injuria en la barrera de filtración y la glomerulopatía asociada a obesidad.

Una terapia ideal para el daño renal asociado a obesidad sería aquella que redujera grasa corporal y que tenga un efecto directo en las vías patológicas asociadas con la injuria renal. Los agonistas del receptor del GLP-1 pueden tener algún efecto protector directo a nivel renal, con alguna evidencia de modificación en la expresión de los genes asociados a la inflamación y fibrosis, además de una reducción en la regulación de los receptores para los productos finales de glicolisación avanzada.

Un metanálisis de análisis secundarios de ensayos clínicos de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos tipo II con alto riesgo cardiovascular tratados con análogos del receptor GLP 1 mostró una mejoría importante en el compuesto de los eventos renales. Sin embargo, todavía es poco claro si los análogos de GLP 1, como semaglutide, están asociados con efectos renales beneficiosos en individuos con sobrepeso y obesidad sin diabetes tipos II.

El ensayo SELECT demostró que semaglutide 2.4 mg subcutáneo se asoció a una reducción del 20% en eventos cardiovasculares mayores (MACE) versus placebo en pacientes con enfermedad cardiovascular pre existente y un IMC igual o mayor a 27 kg m² sin diabetes.

A partir de este análisis pre especificado del ensayo SELECT se examinó el efecto de semaglutide en un rango de eventos renales.

Un total de 8803 pacientes fueron randomizados a semaglutide 2.4 mg y 8801 a placebo. Ambos grupos estaban bien balanceados con respecto a función renal y albuminuria. Solo una quinta parte de los pacientes tenía una tasa estimada de filtrado glomerular menor a 60 ml min 1.73m² o una relación albumina/creatinina urinaria mayor o igual a 30 mg/gr.

Los 5 componentes pre especificados del endpoint renal principal fueron muerte por causa renal, iniciación de terapia de reemplazo renal (diálisis o trasplante), disminución persistente de la tasa de filtrado glomerular estimada a menos de 15 ml min 1.73m², reducción permanente de la tasa de filtrado glomerular estimada o comienzo de macroalbuminuria persistente. Al final del seguimiento, 1.8% de los pacientes asignados a semaglutide llegaron al endpoint contra 2.2% de los pacientes asignados a placebo.

El efecto en el endpoint principal fue logrado principalmente por el efecto del tratamiento en el comienzo de la macroalbuminuria y en la reducción persistente mayor o igual del 50 % en la tasa de filtrado glomerular estimada, siendo los otros componentes más alejados en jerarquía.

Si observamos los efectos de semaglutide en la tasa estimada de filtrado glomerular a las 104 semanas, vemos que el deterioro de la misma fue menor en la rama tratamiento (-0.86 ml min 1.73 m²) que en la rama placebo (-1,61 ml min 1.73m²), dando un beneficio neto del tratamiento de 0.75 ml min 1.73 m² (95% CI 0.43, 1.06 P<0.001) para la población en general. Este efecto fue mayor en los pacientes con tasa de filtrado glomerular estimado menor a 60 ml min 1.73 m².

Si analizamos el efecto a corto plazo, vemos que hasta a las 16 semanas se observó un deterioro inicial de la tasa de filtrado glomerular estimada en la rama tratamiento que llega a un nadir en la octava semana para luego igualarse a la rama placebo a las 20 semanas.

Analizando los cambios en la relación albumina/creatinina urinaria, se observa que en la rama semaglutide el ascenso de la misma fue menor que en la rama placebo, dando un beneficio neto del tratamiento de -10.7% (95% CI-13.2,-8.2; P<0.001) para la población en general. Si analizamos los distintos subgrupos de pacientes, el que mayor beneficio presentó fue aquel con valores basales iguales o mayores de 30 mg/g en relación albumina creatinina urinaria, siendo además aquellos con valores iguales o mayores a 300 mg/g los más beneficiados, con un valor de -31.4% (95% CI-54.9,4.3; P:0.08).

Estos hallazgos sugieren que los análogos del receptor GLP1, y, específicamente, semaglutide, pueden tener efectos beneficiosos a nivel renal en ausencia de diabetes. La evidencia del efecto beneficioso en eventos renales en esta población es consistente con análisis secundarios previos de ensayos de semaglutide y de otros análogos del receptor GLP1. Grandes ensayos clínicos de esta familia de fármacos han mostrado beneficios en los compuestos renales en pacientes diabéticos tipo II con alto riesgo cardiovascular.

El mecanismo por el cual se genera el beneficio en eventos renales no es del todo claro. Actualmente existe evidencia del efecto beneficio directo de esta familia de fármacos a nivel renal, incluyendo efectos hemodinámicos glomerulares, reducción en la inflamación y stress oxidativo, incremento en la natriuresis y diuresis, entre otros.

Un cuestionamiento importante se genera acerca de la valoración del filtrado glomerular estimado usando creatinina plasmática, ya que cuando ocurre pérdida de peso, tanto masa muscular y masa grasa se reducen, y esta pérdida de masa muscular puede generar por sí misma un aumento artificial en la tasa de filtrado glomerular estimado. Sin embargo, en ensayo SELECT la mejoría del filtrado coexistió con la mejoría en la relación albumina creatinina urinaria, un hallazgo que apoya el beneficio a nivel renal.

Algo a destacar es la caída inicial en la tasa de filtrado glomerular que ocurrió principalmente en la rama tratamiento, con una igualación posterior en ambas ramas y finalmente con una mejoría en la rama tratamiento. Esta caída en el filtrado también se observa con otros tratamientos farmacológicos que tienen un beneficio renal demostrado, como los ISGLT 2, ieca/ara II y terzipatida. La causa de este empeoramiento transitorio del filtrado es poco clara, pero puede estar generado por alteraciones en las presiones glomerulares y natriuresis.

Destacamos que las fortalezas de este ensayo son el gran tamaño de muestra, el diseño randomizado y la duración del seguimiento, que permitieron demostrar efectos beneficiosos y su mantenimiento en el tiempo.

Dentro de las limitaciones podemos nombrar la no inclusión de pacientes con mayor probabilidad de progresión de la enfermedad renal. Como consecuencia de esto, el número de eventos en los endpoint renales y el poder para examinar interacciones entre los distintos subgrupos es limitada. Por otra parte, no todos los participantes estaban recibiendo fármacos con evidencia en protección renal, por ejemplo, iecas/ara II. Otra limitación podría ser la no estimación de la tasa de filtrado glomerular por cistatina C, para separar los cambios debidos a pérdida de masa muscular de los relacionados con la filtración.