En la Sesión Científica Anual del Colegio Americano de Cardiología (ACC.24) celebrada en Atlanta, el 6 de abril de 2024 se presentó el ensayo clínico STEP-HFpEF DM casi de manera simultánea con su publicación online en la revista New England Journal of Medicine. Dicho ensayo ha tenido como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de la semaglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e insuficiencia cardíaca con FEVI preservada (IC-FEVIp) asociada a la obesidad. Al igual que el ensayo relacionado previo publicado el año pasado (STEP HFpEF), este nuevo estudio agregó la diabetes tipo 2 (DM2) como criterio de inclusión, mostrando beneficios similares.
En el STEP-HFpEF DM, 616 pacientes adultos con DM2, con un IMC ≥30 e IC FEVI preservada, definida como una FEVI ≥45%, fueron asignados aleatoriamente a semaglutida (2,4 mg/semana subcutáneo) o placebo con seguimiento durante 52 semanas. Para ser incluidos, los pacientes debían haber tenido al menos una hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 12 meses anteriores y tener niveles anormales de péptidos natriuréticos al inicio del estudio. La mayoría de los pacientes en ambos brazos del estudio estaban bajo terapia médica recomendada por las guías de práctica clínica para la IC FEVI preservada. Los criterios de exclusión más importantes fueron: cambios en el peso corporal de más de 5 Kg o uso de un aGLP 1 en los 90 días previos al cribado, DM1 o retinopatía diabética no controlada. La variable de resultado principal fue el cambio en el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score (KCCQ-CSS) y el porcentaje de cambio de peso desde el inicio a la semana 52. Como variables secundarias confirmatorias, se investigó el cambio en la distancia caminada en 6 minutos desde el inicio a la semana 52, una variable combinada jerárquica y la evolución de la PCR desde la semana -2 al final del estudio. Análisis por intención de tratar. Duración del estudio: 52 semanas.
Al final del estudio con seguimiento de aproximadamente el 95 % de los pacientes en ambos grupos, hubo una ventaja muy significativa en la calidad de vida a favor de la semaglutida. El cambio medio en el KCCQ-CSS fue de 13,7 puntos con semaglutida y 6,4 puntos con placebo (diferencia estimada, 7,3 puntos; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 4,1 a 10,4; p <0,001), y el cambio porcentual medio en el peso corporal fue −9,8% con semaglutida y −3,4% con placebo (diferencia estimada, −6,4 puntos porcentuales; IC del 95%, −7,6 a −5,2; p<0,001). Los resultados de los criterios de valoración secundarios confirmatorios favorecieron a semaglutida sobre placebo (diferencia estimada entre grupos en el cambio en la distancia del test de la marcha de 6 minutos: 14,3m [IC del 95 %, 3,7 a 24,9; p = 0,008]; win ratio para el objetivo compuesto jerárquico: 1,58 [IC del 95 %, 1,29 a 1,94; p<0,001]; y proporción de tratamiento estimada para un cambio en el nivel de PCR, 0,67 [IC del 95 %, 0,55 a 0,80; p<0,001]). Se informaron eventos adversos en 55 participantes (17,7%) en el grupo de semaglutida y 88 (28,8%) en el grupo placebo.
La conclusión del estudio fue que entre los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada relacionada con la obesidad y diabetes tipo 2, la semaglutida produjo mayores reducciones en los síntomas relacionados con la IC y las limitaciones físicas, y mayor pérdida de peso que el placebo a un año.
La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 son prevalentes en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada y se caracterizan por una elevada carga de síntomas. Hasta ahora no se disponen de tratamientos que se dirijan específicamente a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada relacionada con la obesidad en personas con diabetes tipo 2.
Con el ensayo mostrado se pretende “cerrar el círculo” respecto a los beneficios de la semaglutida, un arGLP 1, como opción terapéutica en pacientes con IC FEVI preservada. Los resultados del STEP HFpEF DM muestran que entre los pacientes obesos con IC FEVI preservada y DM2, la semaglutida subcutánea una vez a la semana fue superior al placebo para mejorar el peso corporal y los resultados de calidad de vida, incluido el KCCQ-CSS y el test de la marcha de 6 minutos, a las 52 semanas. El ensayo no tuvo suficiente poder estadístico para los eventos clínicos, aunque se observaron reducciones en los eventos de insuficiencia cardíaca. Estos son hallazgos históricos y reflejan datos similares al del ensayo STEP-HFpEF, que incluyó pacientes sin DM.
En conjunto, los dos estudios STEP publicados indican que el tratamiento con semaglutida es un enfoque terapéutico valioso en el tratamiento de pacientes con IC FEVI preservada relacionada con la obesidad, y con el STEP-HFpEF DM se extiende la evidencia a pacientes con DM2 comórbida.
Aunque el estudio STEP-HFpEF ya estableció un beneficio de la semaglutida en pacientes con IC FEVI preservada que son obesos, era importante realizar un segundo ensayo en pacientes que también tenían DM2, dado que hay evidencia que sugiere que la mecánica de la insuficiencia cardíaca es diferente en pacientes con diabetes en comparación con aquellos con obesidad. Ahora, con los datos del STEP-HFpEF DM, hay evidencia de que se logra el mismo tipo de beneficio cuando las dos enfermedades metabólicas ocurren juntas.
Aunque los resultados de la variable principal de resultado son estadísticamente significativos, no tiene sentido calcular el NNT pues se investigó la modificación de una escala de calidad de vida. Además, para interpretar la magnitud de este resultado -una mejora de 7,3 puntos, con un IC95% (4,1 a 10,4) en una escala de 100 puntos- se debe tener en cuenta los umbrales de cambio clínicamente importantes: 5pts se considera un cambio pequeño, pero clínicamente importante; 10pts, un cambio moderado importante; y 20pts, un cambio muy importante. Concluimos, por tanto, que la modificación de la escala es modesta -aunque pueda ser clínicamente relevante- y que añadir semaglutida al tratamiento habitual no modificaría la clasificación del paciente -tomados los resultados en su conjunto- en la escala NYHA. Y lo mismo podría deducirse para la mejora en el test de la marcha.
Otro aspecto a tener en cuenta en el análisis es que, sobre la base de una comparación entre estudios, con STEP-HFpEF, el porcentaje medio de pérdida de peso fue menor en aquellos con DM2 (–6,4 % frente a –10,7%). Aunque es difícil comparar directamente entre los ensayos, es posible que esta diferencia se deba a una diferencia en el uso de iSGLT2 entre ellos (3,6% en STEP-HFpEF frente a 33% en el ensayo actual). Sin embargo, hay aspectos obtenidos en el nuevo estudio muy importantes, como las mejoras en la función física, la consistencia del beneficio entre importantes biomarcadores de riesgo cardiovascular, como el NT-proBNP, y que ese beneficio se observó además de las altas tasas de terapia pronóstica optimizada. Así mismo, las mejoras en la calidad de vida y la pérdida de peso también se lograron en el subgrupo de pacientes que recibieron un iSGLT2. Todavía no está claro si las mejoras en las medidas de calidad de vida fueron impulsadas por la pérdida de peso (lo que sugiere que se podrían considerar otras medidas de pérdida de peso y ser potencialmente beneficiosas) o independientes de ésto, pero es cada vez más probable que ambos mecanismos están involucrados.
En lo que respecta a los resultados de seguridad no hay nada concluyente que comentar dado el tamaño muestral y la duración del estudio, excepto que un 10,6% de los pacientes tratados con semaglutida abandonaron el estudio debido a algún efecto adverso; no obstante, los resultados no son estadísticamente significativos vs el placebo (8,2%) por lo que no podemos excluir al azar en su origen.
Por lo tanto, mi conclusión particular es que semaglutida puede ser una opción útil para el tratamiento de la IC FEVI preservada en pacientes obesos, tanto con DM2 (STEP HFpEF DM) como sin DM2 (STEP HFpEF) porque mejora las limitaciones físicas y los síntomas relacionados a la IC, pero no sabemos si este beneficio observado -que no alcanza a la esfera clínica- se debe sólo a la pérdida de peso asociada al tratamiento, o hay algo más.
Referencias:
Moisés Barrantes Castillo
