La aspirina en monoterapia se ha recomendado tradicionalmente de forma indefinida en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Sin embargo, la evidencia que sustenta esta estrategia procede en gran medida de estudios antiguos de pequeño tamaño, realizados antes de la era de la revascularización moderna y de la farmacoterapia contemporánea. Un metaanálisis con datos individuales de pacientes procedentes de ensayos aleatorizados comparó clopidogrel en monoterapia frente a aspirina en monoterapia para la prevención secundaria tras síndrome coronario agudo o en cardiopatía isquémica crónica, aportando una reevaluación exhaustiva de eficacia y seguridad a largo plazo.
Diseño del estudio y fuentes de datos
Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos biomédicas y en sitios web de sociedades científicas hasta abril de 2025 para identificar ensayos aleatorizados que compararan clopidogrel en monoterapia frente a aspirina en monoterapia en pacientes con enfermedad coronaria establecida que habían finalizado, interrumpido o nunca iniciado doble antiagregación. Se incluyeron ensayos con una fase inicial de doble antiagregación, restringiendo el análisis a la comparación preespecificada entre monoterapias tras excluir a quienes presentaron eventos isquémicos o hemorrágicos precoces o fallecieron durante esa fase inicial.
En total se integraron siete ensayos aleatorizados con 28.982 pacientes (14.507 asignados a clopidogrel; 14.475 a aspirina). La mediana de seguimiento fue de 2,3 años (IQR 1,1–4,0) y el horizonte de evaluación más prolongado alcanzó 5,5 años. La mayor parte de los pacientes se sometió a intervención coronaria percutánea (71,0%) y dos tercios procedían de Asia, con representación adicional de Europa y Norteamérica.
Población incluida: características basales
La cohorte tuvo una mediana de edad de 65,5 años, con un 21,2% de mujeres en el grupo clopidogrel y un 21,6% en el grupo aspirina. La mediana de índice de masa corporal fue de 24,5 kg/m² en ambos grupos. La prevalencia de diabetes fue del 32,5% en clopidogrel y del 32,6% en aspirina; hipertensión del 60,9% y 59,6%, respectivamente; hipercolesterolemia del 59,6% y 59,4%. Fumadores activos: 23,1% y 23,4%. La enfermedad renal crónica estuvo presente en el 20,3% con clopidogrel y el 20,1% con aspirina. Presentación clínica: síndrome coronario agudo en el 68,2% frente al 68,6% y cardiopatía isquémica crónica en el 31,8% frente al 31,4%.
El tratamiento de la isquemia incluyó intervención coronaria percutánea en el 71,0% de ambos grupos, tratamiento médico exclusivo en torno al 25% y cirugía de revascularización coronaria en torno al 2,5%. Entre quienes recibieron stents, la inmensa mayoría fueron de segunda generación. El uso de inhibidores de la bomba de protones al alta fue del 31,9% en el grupo clopidogrel y del 34,8% en el grupo aspirina.
Intervención y definición de los desenlaces
La comparación se centró en clopidogrel en monoterapia frente a aspirina en monoterapia para la prevención secundaria en enfermedad coronaria establecida. El desenlace primario de eficacia fueron los eventos cardiovasculares o cerebrovasculares adversos mayores (combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus). El desenlace primario de seguridad fue la hemorragia mayor, preferentemente definida como tipos 3 o 5 del consorcio BARC, o definiciones específicas del ensayo cuando no estaba disponible BARC. Entre los desenlaces secundarios clave destacó el combinado neto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus o hemorragia mayor, así como cada componente por separado, trombosis de stent, cualquier hemorragia, hemorragia gastrointestinal mayor y cualquier hemorragia gastrointestinal.
Análisis estadístico
El análisis principal se efectuó sobre la población por intención de tratar mediante modelos de fragilidad lognormal compartida (uno a muchos) con intercepto aleatorio para diferencias en el riesgo basal entre ensayos y pendiente aleatoria para diferencias en el efecto del tratamiento. Se expresaron los efectos como razones de riesgos instantáneos con intervalos de confianza del 95%. Se realizaron análisis complementarios en dos etapas mediante modelos de Cox por ensayo y combinación por efectos aleatorios con ponderación por varianza inversa. Se evaluó heterogeneidad entre ensayos y se ejecutaron análisis de sensibilidad y de subgrupos preespecificados, incluida la influencia de factores clínicos de la puntuación ABCD-GENE sobre la respuesta a clopidogrel. Se aplicaron análisis “landmark” a 1.000 días y a 2 años, y un análisis secuencial de ensayos para robustez del desenlace primario.
Resultados principales de eficacia
A 5,5 años, el desenlace primario de eficacia fue menos frecuente con clopidogrel que con aspirina: 929 eventos (2,61 por 100 pacientes-año) con clopidogrel frente a 1.062 eventos (2,99 por 100 pacientes-año) con aspirina, con razón de riesgos 0,86 (IC95% 0,77–0,96; p=0,0082). En el análisis multivariable, el efecto se mantuvo (0,84 [0,75–0,94]; p=0,0021). Los análisis en dos etapas confirmaron la superioridad de clopidogrel (0,86 [0,77–0,95]; p=0,0040 y 0,86 [0,75–0,98]; p=0,028 tras ajuste del intervalo de confianza), sin heterogeneidad entre ensayos (I²=0%).
El beneficio se sustentó principalmente en la reducción de infarto de miocardio e ictus. Para infarto de miocardio: 356 eventos con clopidogrel (0,99 por 100 pacientes-año) frente a 457 con aspirina (1,27 por 100 pacientes-año); razón de riesgos 0,76 (0,66–0,89; p=0,0004), con confirmación en el análisis ajustado (0,75 [0,65–0,88]; p=0,0003). Para ictus: 264 eventos con clopidogrel (0,73 por 100 pacientes-año) frente a 316 con aspirina (0,88 por 100 pacientes-año); 0,79 (0,66–0,96; p=0,018) y ajustado 0,84 (0,71–0,98; p=0,032). En ictus isquémico, la estimación no ajustada fue 0,80 (0,65–0,98; p=0,032) y la ajustada 0,86 (0,71–1,03; p=0,092). En ictus hemorrágico no hubo diferencias significativas (0,77 [0,49–1,19]; p=0,23).
El combinado neto de eventos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus o hemorragia mayor) también favoreció a clopidogrel: 1.116 eventos (3,16 por 100 pacientes-año) frente a 1.247 (3,54 por 100 pacientes-año); 0,89 (0,81–0,98; p=0,023) y ajustado 0,87 (0,79–0,96; p=0,0051), sin heterogeneidad relevante (I²=1,9%).
Resultados de seguridad
No hubo diferencias en hemorragia mayor: 256 eventos con clopidogrel (0,71 por 100 pacientes-año) frente a 279 con aspirina (0,77 por 100 pacientes-año); 0,94 (0,74–1,21); p=0,64. Se observó heterogeneidad moderada entre ensayos (I²=50,7%), impulsada principalmente por direcciones divergentes del efecto en dos estudios con mayor peso relativo.
Tampoco se detectaron diferencias en cualquier hemorragia (razón de riesgos 1,04 [0,86–1,26]; p=0,69), hemorragia gastrointestinal mayor (0,98 [0,58–1,64]; p=0,93) ni cualquier hemorragia gastrointestinal (0,93 [0,71–1,22]; p=0,60). La incidencia de trombosis de stent definitiva o probable fue baja y sin diferencias significativas (0,63 [0,36–1,11]; p=0,11).
La mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular no difirieron entre estrategias: muerte total 0,99 (0,89–1,09; p=0,79) y muerte cardiovascular 0,98 (0,84–1,13; p=0,74).
Consistencia del efecto en subgrupos
El efecto beneficioso de clopidogrel sobre los eventos cardiovasculares o cerebrovasculares adversos mayores fue consistente en subgrupos preespecificados según edad, sexo, índice de masa corporal, región geográfica, presentación clínica (síndrome coronario agudo o cardiopatía isquémica crónica), diabetes, dosis de aspirina previa y presencia de comorbilidades como enfermedad renal crónica o enfermedad arterial periférica.
Se evaluó la influencia de los factores clínicos de la puntuación ABCD-GENE (sin componente genético) como determinantes de respuesta a clopidogrel, tanto de forma individual como combinada, sin observar interacciones significativas que modificaran el beneficio de clopidogrel en monoterapia.
El uso de inhibidores de la bomba de protones mostró una interacción nominal en el análisis de hemorragia mayor, pero dicha señal dejó de ser significativa tras el ajuste por multiplicidad.
Análisis temporales y sensibilidad
Los análisis “landmark” a 1.000 días y a 2 años no detectaron heterogeneidad significativa del efecto del tratamiento entre periodos tempranos y tardíos, tanto para el desenlace primario de eficacia como para la hemorragia mayor. Los resultados se mantuvieron en análisis por protocolo, tras excluir pacientes en anticoagulación oral crónica, al estratificar por el momento de inicio de la monoterapia en cada ensayo, por región geográfica, al excluir un ensayo con limitaciones en la temporalidad de eventos y al estratificar por el estado de doble antiagregación previa.
El análisis secuencial de ensayos mostró evidencia robusta de superioridad de clopidogrel para el desenlace primario de eficacia.
Implicaciones clínicas
Este metaanálisis con datos individuales provee la evaluación más completa hasta la fecha sobre clopidogrel en monoterapia frente a aspirina en monoterapia para prevención secundaria en enfermedad coronaria establecida. En un periodo de seguimiento que supera los cinco años, clopidogrel en monoterapia reduce los eventos isquémicos mayores —impulsado por menor incidencia de infarto de miocardio e ictus— sin incrementar el riesgo de hemorragia mayor ni global.
La magnitud del efecto fue homogénea en subgrupos clínicamente relevantes, incluidos aquellos con características asociadas a menor respuesta a clopidogrel, lo que apoya la generalización de los hallazgos a una amplia gama de pacientes con cardiopatía isquémica establecida que han completado un curso de doble antiagregación sin eventos.
Estos resultados respaldan la preferencia por clopidogrel en monoterapia frente a aspirina en monoterapia como estrategia a largo plazo para la prevención secundaria en pacientes con enfermedad coronaria establecida, considerando además su disponibilidad global y su formulación genérica.
Contexto metodológico y consideraciones
La comparación entre monoterapias se definió cuidadosamente en cada ensayo. En varios estudios el tiempo cero coincidió con la aleatorización; en otros, con el final de un periodo breve de doble antiagregación (por ejemplo, a 1 mes o a 12 meses), garantizando que la población analizada hubiera cursado sin eventos mayores iniciales. Esta aproximación minimiza la confusión entre efectos de la fase aguda y efectos del tratamiento crónico a largo plazo.
Si bien la población incluyó una amplia representación de pacientes de Asia, Europa y Norteamérica, y la mayoría tratados con stents farmacológicos de segunda generación, los resultados no mostraron heterogeneidad según región o tipo de tratamiento de la isquemia. La ausencia de diferencias en mortalidad es congruente con la evidencia previa de que, en la fase postaguda, las estrategias antitrombóticas no han mostrado reducciones de mortalidad pese a disminuir eventos isquémicos.
Limitaciones y necesidades de investigación
Entre las limitaciones se incluyen las diferencias de diseño entre ensayos y el hecho de que pacientes con eventos precoces durante doble antiagregación no fueron parte de la comparación principal, por lo que los hallazgos se aplican a quienes completan un curso inicial sin eventos. La variabilidad en definiciones de desenlaces fue inevitable dada la cronología y protocolos de los ensayos, si bien la concordancia en la dirección del efecto y la ausencia de heterogeneidad para los desenlaces de eficacia refuerzan la robustez de las conclusiones.
La información genética de CYP2C19 fue limitada y no permitió evaluar la influencia genotípica de forma amplia; no obstante, la consistencia del efecto en subgrupos definidos por factores clínicos de la puntuación ABCD-GENE sugiere que, en el contexto crónico, el impacto de la variabilidad farmacodinámica podría ser menor. El número de pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria fue reducido, por lo que se necesitan estudios específicos adicionales en ese escenario. Finalmente, aunque clopidogrel y aspirina son fármacos genéricos, el coste incremental de clopidogrel en algunos sistemas sanitarios justifica análisis de coste-efectividad en distintos contextos.
Conclusiones
En pacientes con enfermedad coronaria establecida que han completado la fase inicial tras un evento o tras revascularización, clopidogrel en monoterapia ofrece mayor protección frente a eventos cardiovasculares o cerebrovasculares mayores que aspirina en monoterapia, sin aumentar la hemorragia mayor ni las hemorragias gastrointestinales. La reducción de infarto de miocardio e ictus con clopidogrel, la consistencia del efecto en subgrupos y la ausencia de penalización hemorrágica sustentan su consideración como estrategia preferente de prevención secundaria a largo plazo en cardiopatía isquémica establecida.
Puntos clave
- Metaanálisis con datos individuales de 7 ensayos y 28.982 pacientes.
- Menos MACCE con clopidogrel: razón de riesgos 0,86 (0,77–0,96); p=0,0082.
- Infarto de miocardio reducido: 0,76 (0,66–0,89); p=0,0004.
- Ictus reducido: 0,79 (0,66–0,96); p=0,018.
- Hemorragia mayor similar: 0,94 (0,74–1,21); p=0,64.
- Efecto consistente en subgrupos, incluida la estratificación por factores clínicos de la puntuación ABCD-GENE.
Referencias:
