En pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y en alto riesgo de resistencia a diuréticos, la adición de acetazolamida al tratamiento con diuréticos de asa incrementa el efecto natriurético de los diuréticos de asa cuando se le compara con el incremento de la dosis del diurético de asa.

Los signos y síntomas de congestión son mayormente motivo de ingreso hospitalario en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda. El tratamiento diurético es primordial para aliviar la sobrecarga de volumen y la eficiencia del tratamiento asociado a una exitosa descongestión, mejora el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, hay una escasez de estudios aleatorizados de calidad sobre el uso de diuréticos en insuficiencia cardiaca aguda, consecuentemente no hay acuerdo sobre la dosis y el tipo de régimen. Los diuréticos de asa son los más utilizados lo que ha conducido a una amplia experiencia clínica y conocimiento empírico sobre su uso.

En el ensayo DOSE no se obtuvo diferencias en cuanto la administración de diuréticos de forma continua o intermitente y tampoco se obtuvo diferencias significativas respecto de las dosis. La comparación entre la asociación de diuréticos con el incremento de dosis solo ha sido analizada retrospectivamente en estudios post-hoc y solo con la asociación de tiazidas.

La acetazolamida es un diurético inhibidor de la anhidrasa carbónica que es utilizado de forma infrecuente en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca agua por su pobre efecto diurético y capacidad natriurética en sí misma y tiene rápida resistencia diurética con el uso prolongado.

En estudios observacionales en insuficiencia cardiaca aguda se ha encontrado que la adición de acetazolamida mejora la eficiencia del tratamiento diurético aumentando la excreción de sodio a 100 mmol por cada 40 mg de furosemida. Estos hallazgos son reforzados por pequeños estudios en el que hacen a la acetazolamida un buen fármaco para asociar a los diuréticos de asa y evitar la resistencia a diuréticos. La acetazolamida bloquea la reabsorción de bicarbonato sodico a nivel del túbulo proximal ofreciendo más sodio al asa de Henle, de esta forma refuerza el efecto de los diuréticos de asa, cual es útil en estados de pobre flujo sanguíneo renal, adicionalmente la acetazolamida tiene efectos vasodilatadores renales intrínsecos, protegiendo la nefrona de la isquemia y el daño por reperfusión. También bloquea el sistema de la pendrina en la nefrona distal que podría ser un mecanismo candidato de la resistencia diurética.

El estudio Diamox/aldactone para incrementar la excreción urinaria de sodio: un estudio de investigación en insuficiencia cardiaca congestiva (DIURESIS-CHF) fue de esta manera establecido como estudio piloto para proveer datos randomizados sobre la eficiencia diurética de la acetazolamida en asociación con los diuréticos de asa en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y con alto riesgo de resistencia a diuréticos en la actual era del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, además fueron investigadas las consecuencias del uso de la acetazolamida en relación a la descongestión , función renal y activación neurohumoral.

El DIURESIS-CHF es un estudio prospectivo, aleatorizado e impulsada por los investigadores en el que se incluía paciente con insuficiencia cardiaca aguda con alto riesgo de resistencia a diuréticos, los cuales fueron aleatorizado en un diseño factorial 2x2 hacia tratamiento con acetazolamida y diuréticos de asa a bajas dosis o diuréticos de asa a altas dosis y un brazo abierto para espironolactona oral al ingreso o al alta. En este artículo se describen los resultados del brazo de acetazolamida. El estudio se desarrolló en Bélgica e incluía 1 centro hospitalarios terciario y en principio se pensaba incluir 80 pacientes, pero el reclutamiento fue difícil a pesar de incluir un segundo centro el estudio se paró y se termina con 34 pacientes.

Los pacientes que fueron incluidos eran personas mayores de 18 años, tenían el diagnostico de insuficiencia cardiaca aguda dentro de las 8 horas. Todos los pacientes tenían al menos 2 signos clínicos de congestión (edema, ascitis, distensión venosa yugular y congestión venosa) y tenian una fracción de eyección de menos del 50% y niveles de NTproBNP >1.000 ng/L además se incluían en el estudio si estaban en tratamiento con una dosis equivalente de 1 mg de bumetanida por más de 1 mes previo a la inclusión. El riesgo de resistencia a diuréticos se definió cuando se cumplía uno de los siguientes criterios: sodio sanguíneo menor o igual a 135 mEq/L, ratio urea/creatinina en sangre mayor a 50 e incremento de la creatinina mayor de 0,3 mg/dl comparado con valores previos en los últimos 3 meses.

Los criterios de exclusión eran A) historia de trasplante cardiaco o de implante de asistencia ventricular, B) diagnóstico concomitante de síndrome coronario agudo C) presión arterial media menor o igual a 65mmHg o presión arterial diastólica menor a 90 mmHg D) filtrado glomerular basal menor a 15 mL/min/1.73m2. E) uso de terapia de reemplazo renal o ultrafiltrado reciente F) tratamiento con acetazolamida en el mes previo G) tratamiento con más de 2mg de bumetanida o su equivalente al ingreso y H) el uso de agentes nefrotóxicos en los 3 días previos.

Se evaluaba al paciente y si se le encontraba euvolemico se terminaba el protocolo y las siguientes dosis iban de acuerdo con el médico tratante. Si el paciente se encontraba congestivo y la diuresis era menor de 1,5 litros en las últimas 12 horas, se duplicaba la dosis de acetazolamida y de bumetanida por el resto de 72 horas. Se preparaba al paciente para la segunda aleatorización a espironolactona 25 mg al ingreso o al alta, a menos que el potasio sea mayor a 5 mEq/L. A todos los pacientes se les prescribió 3 gramos de sulfato de magnesio y a todos se les recomendó ingesta baja de sal (menor a 3 gramos al día) para estandarizar la ingesta, además se les recomendó menos de 1,5 litros de agua al día.

El objetivo primario era la determinación de natriuresis en las primeras 24 horas y los objetivos secundarios eran el cambio de NT-proBNP después de 72 horas comparándolo con los niveles basales, empeoramiento de la creatinina en sangre, definida como un aumento de más de 0.3mg/L dentro de las 72 horas y la actividad pico de la renina plasmática y los niveles de aldosterona en sangre dentro de las 72 horas.

Se utilizo un nivel de probabilidad con 2 colas menor de 0,05 para obtener significación estadística. Inicialmente se planteó que el estudio incluiría 80 pacientes y tendría una potencia estadística de 80% para una p <0,05 pero solo se reclutaron 34 pacientes lo que reduciría la potencia estadística a 44%.

Se incluyeron 34 pacientes de los cuales 18 pacientes al grupo de acetazolamida más dosis bajas de diuréticos de asa y 16 pacientes se incluyeron en el grupo de diuréticos de asa a altas dosis La edad media en ambos grupos era de 81 años para el grupo de tratamiento combinado y de 78 años para el grupo de los diuréticos a altas dosis respectivamente. En su mayoría eran pacientes varones 61% y 69% respectivamente, la clase funcional predominante en el grupo de acetazolamida era el grupo III (67%) y III y IV en el grupo de diuréticos a altas dosis (44% y 50%) la fracción de eyección media en ambos grupos fue de 43%. El valor de NT-proBNP era de 8.165 y 7.339 respectivamente. La tasa estimada de filtrado glomerular en ambos grupos era de 30 ml/min/1,73m2.

En cuanto a los signos clínicos de congestión, se vio que 6 de los 16 pacientes (38%) en el grupo de diuréticos de alta dosis y 4 de los 18 pacientes (22%) del grupo de la acetazolamida detuvieron el tratamiento diurético intravenoso por considerarse euvolemicos antes de las 72 horas. Al final del estudio 5 de los del primer grupo y 6 de los del segundo grupo no tenían signos de congestión. No encontrándose diferencias estadísticamente significativas.

Sobre los objetivos primarios, no se encontraron diferencias significativas en las primeras 24 horas en cuanto a la natriuresis total. si se encontró diferencias estadísticamente significativas cuando se analizaba a los pacientes que habían tenido un empeoramiento de la creatinina en sangre, encontrándose una natriuresis total en las primeras 24 horas en el grupo de combinación 391+/-64 mmol versus monoterapia 239+/-137 mmol. La dosis media de bumetanida en el grupo de monoterapia era de 6 mg y en el grupo de terapia combinada 11 pacientes recibieron 3 mg y 7 pacientes recibieron 3 mg de bumetanida. La eficiencia de los diuréticos de asa se midió como la natriuresis ajustada por dosis de bumetanida. En el grupo combinado se observó que era 84 +/-46 versus 52+/-42en el grupo de monoterapia (p=0,048)

En lo que se refiere a los objetivos secundarios la variación de los valores de NT-proBNP a partir de las 72 horas, en ambos grupos de forma independiente fue significativa pero cuando se comparó la variación entre ambos grupos esta no resulto significativa.

En cuanto al empeoramiento de la función renal, se observó que 5 de los del grupo combinado y ninguno de los del grupo de monoterapia con altas dosis de diuréticos de asa incremento la creatinina sérica en 0,3 mg/dL dentro de las 72 horas del estudio (p<0.048), de forma opuesta 6 pacientes en el grupo de tratamiento combinado y 1 en el grupo de monoterapia mejoraron la función renal, disminuyendo los niveles de creatinina sérica >0,3 mg/dL. Dentro de las 72 horas de tratamiento.

Cuando se compararon la actividad de la renina plasmática pico con los niveles de aldosterona plasmática de ambos grupos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas El seguimiento fue de 34 meses y durante este tiempo 21 pacientes fallecieron (38%) y 13 fueron reingresados por insuficiencia cardiaca. El tiempo de seguimiento fue similar en ambos grupos y no hubo diferencias estadísticas en cuanto a todas las causas de mortalidad. La mediana de tiempo de reingresos por insuficiencia cardiaca y de mortalidad por todas las causas fue de 273 días para el grupo de monoterapia, pero de 803 días para el grupo de tratamiento combinado, si bien fue favorable para el tratamiento combinado, pero no tuvo significación estadística (p=0.098).

El estudio proporciona el único dato del uso de la acetazolamida en combinación con los diuréticos de asa en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y sobrecarga de volumen en la era de las nuevas terapias neurohumorales.

Los hallazgos claves del estudio muestran que:

  • La adición de 250 mg a 500 mg de acetazolamida a los diuréticos de asa en bajas dosis (bumetanida 1mg) tienen igual natriuresis que los que reciben altas dosis de diuréticos de asa en monoterapia y que la natriuresis es mayor en pacientes que tienen disfunción renal.
  • La eficiencia del diurético de asa mejoro cuando se le asociaba acetazolamida.
  • El tratamiento combinado empeoraba la creatinina en mayor proporción que la monoterapia, pero no se observó que un impacto adverso. a pesar de que los pacientes eran mayore y muy enfermos la eficiencia diurética fue buena.

La acetazolamida es un viejo diurético olvidado que recientemente ha recobrado atención en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda. Es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que impide la catalización de la reacción química que convierte el ácido carbónico a dióxido de carbono y agua. En los túbulos proximales de la nefrona esta reacción es importante para conducir la recaptación de sodio por el intercambiador de Sodio /hidrogeno localizado en la membrana apical de las células tubulares. Es importante añadir que los túbulos contoneados proximales reabsorben el 65 % del sodio que en casos de insuficiencia cardiaca aguda se puede incrementar a 85%. La actividad natriurética de la acetazolamida depende de la actividad en los túbulos más distales que son reguladas por la actividad del sistema renina angiotensina aldosterona. Como el asa de Henle y los túbulos contorneados distales tienen alta actividad de reabsorción de sodio, ellos podrían compensar un disbalance de la reabsorción de sodio especialmente cuando el sistema neurohumoral es activado. De esta forma para lograr un potente efecto natriurético la acetazolamida debe ser usado con un diurético que actúe a nivel más distal (de asa o tiazida).

Desde el punto de vista fisiopatológico hay muchas razones para usar acetazolamida en conjunto con un diurético de asa. Entre ellas se encuentran:

  • Incrementar el efecto natriurético ya que en el estudio se demuestra el aumento de la eficiencia diurética de los diuréticos de asa cuando se usa el tratamiento combinado.
  • La inhibición de la reabsorción proximal provoca incremento de la liberación de sodio y cloro a nivel de la macula densa y del asa de Henle distal, esto activa el feedback glomérulo-tubular, que tienen un mecanismo similar al inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa (SGLT-2)
  • La activación del feedback tubuloglomerular previenen la liberación de renina por la arteriola aferente y la consiguiente activación del eje neurohumoral. Este mecanismo no ha sido validado en el estudio ya que los niveles de la actividad de la renina plasmática y de aldosterona no se modificaron en los que usaron acetazolamida y lo que no. Aunque en un grupo muy reducido y con una enfermedad muy avanzada este cambio puede que sea difícil de captar.
  • La acetazolamida puede tener un efecto renoprotector. Durante el estudio se observó que en los pacientes que usaban el tratamiento combinado empeoraban la función renal, aunque el mecanismo no está muy esclarecido se cree que no predice empeoramiento continuo de la función renal, pero si por el contrario puede estar asociado a buen pronóstico cuando se acompaña de descongestión.

Aunque debe ser demostrado en otros estudios el uso de acetazolamida no incremento la mortalidad. En el estudio la acetazolamida incrementaba la natriuresis en aquellos pacientes ya con insuficiencia renal establecida por lo que se establece que lograr un balance negativo y una buena natriuresis es de mejor pronostico que el empeoramiento de la función renal, además las propiedades vasodilatadoras de la acetazolamida hacen que disminuya la presión intraglomerular y por ende de la tasa de filtrado glomerular, lo que se ha visto que a largo plazo mejora el pronóstico. Un mecanismo similar se ha establecido con los inhibidores de la SGLT-2, aunque se necesitan más estudios.

La acetazolamida ha sido evaluada en otros estudios en donde se aleatorizaba 50 pacientes a acetazolamida si y acetazolamida no en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y fracción de eyección menor al 50% en donde se encuentra que los que llevaban el tratamiento con acetazolamida tenían mayor diuresis y natriuresis, balance neto negativo y subjetivamente menos disnea. Existen además otros estudios en donde se describe a la acetazolamida como ideal para romper la resistencia a diuréticos.

El actual estudio demuestra que la acetazolamida es un fármaco seguro y efectivo en los casos de insuficiencia cardiaca aguda y síndrome cardiorrenal avanzado. Actualmente se están reclutando pacientes para el ensayo ADVOR (acetazolamida en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada y congestión) que pretende esclarecer más cosas sobre el uso de la acetazolamida.

Las limitaciones del estudio son:

  • Reducir el número de pacientes reclutados lo que le quita potencia estadística al estudio.
  • Se pudo haber utilizado otra metodología estadística.
  • Se incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca muy avanzada tal vez estos hallazgos no son aplicables a pacientes con insuficiencia cardiacas más leves.
  • Solo un tercio de los pacientes estaba completamente descongestionado a las 72 horas lo que quiere decir que este tipo de pacientes tal vez requiera mayor tiempo para descongestionarse.
  • Las dosis utilizadas eran demasiado bajas y en determinados pacientes no serían las dosis ideales.

En conclusión, la acetazolamida asociada a dosis bajas de diuréticos de asa en los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada y congestión produce igual natriuresis que en aquellos pacientes que reciben tratamiento con diuréticos de asa a altas dosis.


Referencias:

  1. Eur J Heart Fail. Acetazolamide to increase natriuresis in congestive heart failure at high risk for diuretic resistance.

Comentario del Dr. Elvis Amao Ruiz

Dr. Elvis Amao Ruiz

Licenciado en Medicina por la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Médico Especialista en Medicina Interna y Cardiología. Máster en Insuficiencia Cardiaca (SEC, SEMI y la Universidad Internacional Menéndez Pelayo) y Máster en Cuidados Intensivos Cardiacos Agudos y Perioperatorios. (Hospital Clinic y Universidad de Barcelona). Actualmente trabajo como Cardiólogo Clínico en el Hospital Virgen de la Cinta de Tortosa en Tarragona-España.

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