Comentario del Autor: Dr. Eduardo Anguita Mandly
1. INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEp) es una enfermedad vinculada al envejecimiento de los pacientes y a sus comorbilidades que se puede considerar un proceso sistémico.
A lo largo de la evolución de la ICFEp se suceden varios episodios de descompensación aguda con fases estables entre los mismos.
Si bien se considera que la inflamación y las alteraciones metabólicas intervienen en su desarrollo, la fisiopatología de este proceso está mal definida, y aun son peor conocidos los fenómenos que se relacionan con la agudización y la estabilidad de la enfermedad, así como su relación y diferenciación con el envejecimiento. Esto se correlaciona con la falta de biomarcadores adecuados para predecir su desarrollo y el paso a las distintas fases de la enfermedad, ya sea por la dificultad de acceso al miocardio o por la falta de precisión de biomarcadores séricos clásicos de insuficiencia cardíaca como el fragmento amino terminal del propéptido tipo B (NT-proBNP) en el paciente anciano con ICFEp.
Nuestro estudio se marcó como objetivo describir nuevos biomarcadores adecuados y accesibles en el medio clínico para los pacientes muy ancianos, capaces de distinguir las fases de descompensación y estabilidad de la ICFEp en el contexto de la edad que, a su vez, nos diesen claves fisiopatológicas de estos procesos. Para ello, analizamos las mitocondrias en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) y ello nos llevó al estudio de la metabolómica en plasma.
2. MÉTODOS
Seleccionamos a un grupo de 29 pacientes atendidos de forma consecutiva en Urgencias del Hospital Clínico San Carlos por ICFEp. Se excluyeron los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%, antecedentes médicos de cáncer, enfermedad infecciosa o inflamatoria en ese momento y tratados con esteroides o inmunosupresores. Investigamos biomarcadores de sangre periférica anticoagulada con EDTA en un grupo de ocho pacientes, ampliando a doce en los análisis metabolómicos, de 80 a 96 años de edad. En primer lugar, los estudiamos en fase descompensada en las primeras 12 horas de su llegada a Urgencias y luego en fase estable, transcurridos al menos tres meses del proceso agudo. Sus datos se compararon con dos grupos de control con el mismo número de participantes y proporciones de sexo. Un grupo fue emparejado por edad y el otro incluyó individuos con edades entre 22 y 44 años.
Las CMSP se separaron por centrifugación en gradiente de Ficoll (BIO-RAD), el ARN se extrajo con TRI reagent (Sigma-Aldrich) y el ADN mediante precipitación salina. La masa mitocondrial y los radicales superóxido mitocondriales se estudiaron con citometría de flujo con MitoTracker Green FM y MitoSOX Red, respectivamente (Invitrogen-ThermoFisher). El número de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) se determinó en comparación con el número de copias de ADN nuclear mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Los estudios de expresión se realizaron con ensayos de ThermoFisher-ABI, empleando como controles TBP y RPL30. La metabolómica se analizó mediante análisis de espectrofotometría de resonancia magnética nuclear de 1H de perfiles de lipoproteínas, glicoproteínas, metabolitos de bajo peso molecular y lípidos, Biosfer Teslab (Reus). La interleucina 6 (IL-6) se analizó mediante electroquimioluminiscencia con el kit Elecsys IL-6 en un Cobas E-411 y la La proteína C reactiva (PCR) se estudió en un Dimension Vista® (Siemens Healthineers).
3. RESULTADOS Y CONCLUSIONES
Comparamos muestras seriadas de pacientes en cada fase de la enfermedad con controles jóvenes y de la misma edad para diferenciar las adaptaciones al envejecimiento de los cambios específicos de la ICFEp.
Nuestros datos muestran modificaciones relacionadas con estrés metabólico en la fase aguda respaldadas por una mayor masa mitocondrial, producción de radicales superóxido y glucólisis, según se deduce de la reducción en la expresión de LDHB y la acumulación de lactato en plasma. El alto número de copias de ADNmt y el bajo nivel de formiato fueron marcadores de la fase estable. El análisis multivariado indicó que el formiato, el lactato y la histidina de forma conjunta pueden distinguir ambas fases de ICFEp con mayor precisión que el NT-proBNP.
A diferencia de los parámetros metabólicos, marcadores de inflamación sistémica como la IL-6 y la PCR se encontraron elevados en ambas fases de la enfermedad, sugiriendo que la inflamación crónica tiene un papel central en la ICFEp con independencia de la fase en la que se encuentre.
Muchos de estos parámetros, incluidos LDHB, lactato, formiato y masa mitocondrial, mostraron un patrón relacionado con la edad, representando la fase aguda de ICFEp su punto máximo o bien su nadir, lo que sugiere que la fase aguda de la enfermedad representa una exacerbación del proceso de envejecimiento. Es de destacar que el aumento de la masa mitocondrial de la fase crónica es un fenómeno diferencial respecto a los ancianos sin insuficiencia cardíaca.
Estos hallazgos, particularmente los niveles séricos de formiato, lactato e histidina, podrían usarse para monitorizar a los pacientes.
Nuestro estudio es especialmente importante en el contexto de una sociedad progresivamente envejecida en la que la patología del anciano y el proceso del envejecimiento normal y patológico cobran mayor relevancia cada día.
Referencias:
- Int J Cardiol. - Biomarkers of stable and decompensated phases of heart failure with preserved ejection fraction.
Comentario del Dr. Eduardo Anguita Mandly
Profesor Titular del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) vinculado al Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Clínico San Carlos (HCSC). Hizo la especialidad en Hematología en el HCSC (1996) y la Tesis Doctoral en la UCM con mención de Doctor Europeo (1999). Fue investigador durante cinco años (1999-2005) en el Weatherall Institute of Molecular Medicine de la Universidad de Oxford (Wellcome Trust Traveling Fellow y MRC Research Associate). Regresó a la UCM como contratado Ramón y Cajal en 2005 y tras estancias en University College Londres se estableció en 2011 el HCSC como médico y director de una línea de investigación en el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC). Ha sido investigador principal de diversos proyectos públicos y privados y dirigido tres Tesis Doctorales, 8 Tesis de Máster y 7 trabajos de fin de grado. Ha publicado 66 artículos indexados en PubMed, (Google Académico: 1532 citas, Índice h de 20). De ellos, en los últimos cinco años 13 han sido en revistas Q1 y 5 en Q2. En los últimos años ha centrado su investigación en la mitocondria y el metabolismo celular, tanto en Hematología, como en Cardiología en colaboración con otros médicos e investigadores del HCSC-IdISSC. Twitter: @AnguitaMandly
