VICTOR muestra beneficio clínico global de vericiguat más allá de la hospitalización

Este artículo ofrece un análisis integral y práctico para cardiólogos sobre el efecto de vericiguat en el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, a partir del estudio VICTOR. El foco es clínico: comprender la carga real de eventos de empeoramiento en pacientes ambulatorios compensados y cómo una estrategia basada en vericiguat puede influir en el conjunto de eventos tanto ambulatorios como hospitalarios, en la trayectoria del NT-proBNP y en la estabilidad clínica, sin perder de vista los matices metodológicos y las implicaciones para la toma de decisiones.

Contexto clínico: por qué importa el empeoramiento fuera del hospital

A pesar de los avances en el tratamiento farmacológico, los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida siguen presentando episodios de empeoramiento clínico que aceleran la progresión de la enfermedad. En la práctica contemporánea, con alta utilización de terapias modificadoras de pronóstico, una proporción creciente de estos episodios ocurre en el ámbito ambulatorio. Este desplazamiento tiene consecuencias relevantes: cuando la evaluación del beneficio de un fármaco se limita a la hospitalización por insuficiencia cardiaca, se subestima la carga global de empeoramiento y, por tanto, el impacto potencial del tratamiento en la vida real.

Diseño del estudio y población incluida

VICTOR fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado 1:1, controlado con placebo, que evaluó vericiguat oral en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida. Los participantes debían tener FEVI ≤40% y síntomas de clase II–IV de la New York Heart Association con tratamiento de base óptimamente tolerado. Para asegurar una cohorte compensada sin descompensación reciente, se exigió ausencia de hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 6 meses previos y ausencia de diurético intravenoso ambulatorio en los 3 meses previos. El NT-proBNP de selección osciló entre 600–6.000 pg/ml en ritmo sinusal y 900–6.000 pg/ml en fibrilación auricular. Se excluyó una tasa de filtrado glomerular estimada <15 ml/min/1,73 m².

Entre noviembre de 2021 y diciembre de 2023 se aleatorizaron 6.105 pacientes: 3.053 a vericiguat y 3.052 a placebo. La cohorte reflejó estabilidad ambulatoria: 47,5% nunca había sido hospitalizado por insuficiencia cardiaca, 79% presentaba clase funcional II y 30,2% no requería diuréticos de asa al inicio.

Terapia de base contemporánea

El uso de tratamiento estándar fue elevado: betabloqueantes 94,4%, antagonistas del receptor mineralocorticoide 77,8%, modulación del sistema renina–angiotensina 94,3% (incluyendo 56,0% con inhibidor del receptor de angiotensina y neprilisina, como sacubitrilo/valsartán) e iSGLT2 59,1%. Este perfil sitúa a VICTOR entre los ensayos con mayor optimización de tratamiento de base hasta la fecha.

Intervención y seguimiento

Vericiguat se inició a 2,5 mg una vez al día con titulación a 5 mg y 10 mg en las visitas de día 14 y 28, según tolerancia. Tras la fase de titulación de 4 semanas, las visitas se programaron en la semana 24 y cada 24 semanas hasta el cierre. El NT-proBNP se midió en laboratorio central al inicio y cada 24 semanas.

Definiciones de eventos y objetivos del análisis

El objetivo primario del ensayo fue tiempo a primera hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular. Para captar la carga total de empeoramiento, este análisis exploratorio incorporó un objetivo compuesto ampliado de empeoramiento que incluyó: primera hospitalización por insuficiencia cardiaca, primera visita urgente con diurético intravenoso y primer empeoramiento ambulatorio con inicio o intensificación de diurético oral. También se evaluaron compuestos que añadieron mortalidad por cualquier causa o cardiovascular y un compuesto de estabilidad clínica (mortalidad por cualquier causa, empeoramiento global y empeoramiento de clase funcional), además de la trayectoria longitudinal de NT-proBNP.

Resultados principales: lo que ocurre cuando miramos el conjunto de eventos

El análisis de hospitalización por insuficiencia cardiaca como primer evento no mostró diferencias significativas entre vericiguat y placebo. Sin embargo, cuando se consideró el espectro completo de empeoramiento, vericiguat se asoció a menos pacientes con un primer evento de empeoramiento global, con mejoras coherentes en compuestos que incorporan mortalidad y estabilidad clínica. En una cohorte ambulatoria compensada, donde los episodios ambulatorios duplican a los hospitalarios, esta perspectiva global refleja mejor la realidad clínica.

Carga de eventos en el grupo placebo

• Compuesto de muerte cardiovascular o primera hospitalización por insuficiencia cardiaca: tasa anualizada 12,2%.
• Tiempo a primera hospitalización por insuficiencia cardiaca: 7,6% anualizado.
• Compuesto ampliado de empeoramiento (hospitalización, visita urgente con diurético intravenoso, inicio/intensificación de diurético oral): 17,2% anualizado.

Estos datos evidencian un riesgo residual sustancial incluso con tratamiento óptimo y sin empeoramiento reciente.

¿Dónde se concentran los primeros eventos?

El primer evento del compuesto ampliado fue mayoritariamente ambulatorio: 59,3% correspondió a empeoramiento en consulta con intervención diurética oral, 35,4% a hospitalización por insuficiencia cardiaca y 5,3% a visitas urgentes con diurético intravenoso. Esta distribución ilustra el desplazamiento del empeoramiento hacia el ámbito ambulatorio en la era de la terapia contemporánea.

Eficacia de vericiguat en los objetivos exploratorios

• Empeoramiento global, primer evento: 22,5% con vericiguat frente a 24,5% con placebo; razón de riesgos 0,90; intervalo de confianza 95% 0,81–1,00; p=0,047. Las tasas por 100 paciente-años fueron 15,5 y 17,2, respectivamente.
• Mortalidad por cualquier causa + empeoramiento global: 30,0% frente a 32,9%; razón de riesgos 0,90; intervalo de confianza 95% 0,82–0,98; p=0,016; tasas por 100 paciente-años 20,7 y 23,1.
• Estabilidad clínica (mortalidad por cualquier causa, empeoramiento global y empeoramiento de clase funcional): 33,5% frente a 36,5%; razón de riesgos 0,90; intervalo de confianza 95% 0,83–0,98; p=0,016.
• Estabilidad clínica con muerte cardiovascular: 31,7% frente a 34,6%; razón de riesgos 0,90; intervalo de confianza 95% 0,83–0,98; p=0,018.

En la jerarquía de desenlaces basada en “win ratio” que priorizó muerte cardiovascular, hospitalización, visita urgente y empeoramiento ambulatorio con diurético oral, vericiguat también fue favorable.

Hospitalización por insuficiencia cardiaca: sin diferencia aislada

La hospitalización por insuficiencia cardiaca como evento aislado (tiempo al primer ingreso) ocurrió en 11,4% con vericiguat y 11,9% con placebo, sin diferencias significativas (razón de riesgos 0,95; intervalo de confianza 95% 0,82–1,10; p=0,509). Este dato resalta que limitarse a los ingresos hospitalarios subestima la carga real de empeoramiento en pacientes ambulatorios con tratamiento contemporáneo.

La señal de empeoramiento ambulatorio y su valor pronóstico

El inicio o la intensificación de diurético oral no son ajustes inocuos: se asociaron a mayor mortalidad por cualquier causa y a mayor riesgo del compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular. En este contexto, medir de forma objetiva la intensificación diurética ambulatoria aporta una ventana clínica útil para captar progresión, especialmente en entornos donde la umbral de hospitalización es más alto y la descompensación se maneja en consulta.

Efecto en la trayectoria de NT-proBNP

El NT-proBNP aumentó a lo largo del seguimiento en ambas ramas, como cabía esperar en una población crónica. No obstante, el incremento longitudinal fue significativamente menor con vericiguat frente a placebo en las semanas 24, 48 y 72 (p≤0,001 en todos los puntos). La relación de medias geométricas vericiguat/placebo pasó de 0,94 a 0,90 y 0,89, respectivamente. A las 72 semanas, la relación media geométrica respecto al basal fue 0,86±2,29 con vericiguat frente a 1,00±2,37 con placebo, lo que supone un 11% menor con vericiguat. Esta atenuación de la natriuresis neurohormonal sugiere una reducción de la presión de carga biológica.

Subgrupos y consistencia de resultados

La estimación del efecto de vericiguat sobre la hospitalización por insuficiencia cardiaca fue globalmente consistente entre subgrupos, si bien se observaron interacciones nominales por edad <65 años, ausencia de cardiopatía isquémica y antecedente de hospitalización 6–12 meses antes. En los compuestos ampliados de empeoramiento y estabilidad clínica no se evidenciaron interacciones claras, salvo una interacción nominal con el uso basal de sacubitrilo/valsartán. Dado que estos análisis exploratorios no corrigen por multiplicidad, deben interpretarse con prudencia.

Cómo interpretar VICTOR en la práctica

En una cohorte contemporánea, ambulatoria y bien tratada, los eventos de empeoramiento ambulatorio son casi el doble de frecuentes que las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y predicen mortalidad. Vericiguat no modifica de forma aislada el tiempo a primera hospitalización, pero sí se asocia a una menor probabilidad de presentar el primer evento del compuesto ampliado y a mejores resultados en compuestos que incluyen mortalidad y estabilidad clínica. Además, enlentece la elevación del NT-proBNP a medio plazo. Esta convergencia de resultados sugiere un posible papel de vericiguat para mitigar la progresión en pacientes ambulatorios compensados, cuando se evalúa la experiencia completa del paciente.

Fortalezas y limitaciones del análisis

• Fortalezas: tamaño muestral amplio, terapia de base óptima, definición cuantitativa y preespecificada de múltiples desenlaces clínicamente relevantes, y análisis robustos (incluyendo sensibilidad y win ratio) coherentes con la señal principal.
• Limitaciones: los endpoints que incluyen intensificación de diurético oral son exploratorios y no ajustan por multiplicidad; los eventos de diurético oral no fueron adjudicados, aunque se aplicó una definición objetiva para minimizar sesgos; la variabilidad regional en la práctica podría influir en la propensión a tratar de forma ambulatoria, si bien la aleatorización equilibra estos factores.

Mensajes clave para la consulta

1. En pacientes ambulatorios compensados con FEVI reducida y tratamiento contemporáneo, el empeoramiento ambulatorio es más frecuente que la hospitalización por insuficiencia cardiaca y conlleva peor pronóstico.
2. Evaluar solo hospitalizaciones subestima la carga de enfermedad. El compuesto ampliado (incluyendo intensificación de diurético oral) describe mejor el riesgo real.
3. Vericiguat reduce la probabilidad del primer evento de empeoramiento global y mejora compuestos que incorporan mortalidad y estabilidad clínica, con una trayectoria de NT-proBNP más favorable.
4. La selección de pacientes, la titulación adecuada y el seguimiento estructurado (incluido NT-proBNP) son claves para capturar el beneficio clínico en la práctica.
5. La interpretación de los análisis exploratorios exige prudencia metodológica, pero ofrece señales consistentes y clínicamente plausibles en esta población.

Conclusiones

El análisis VICTOR aporta una fotografía contemporánea de la insuficiencia cardiaca ambulatoria con FEVI reducida: a pesar de un tratamiento estándar de alta calidad, aproximadamente 1 de cada 6 pacientes por año presenta un evento de empeoramiento y, con mayor frecuencia, ocurre fuera del hospital. En este contexto, vericiguat no reduce de forma aislada la hospitalización, pero se asocia a menos primeros eventos de empeoramiento global y a mejores desenlaces compuestos que incluyen mortalidad y estabilidad clínica, junto a una menor escalada longitudinal del NT-proBNP. En la toma de decisiones centrada en el paciente, considerar el conjunto de eventos a lo largo del tiempo mejora la valoración del beneficio clínico real de vericiguat.