Este artículo de revisión expone las razones por las que es pertinente evaluar la acción del vericiguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble, en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) con un perfil de bajo riesgo (estudio VICTOR). Actualmente solo disponemos de la información obtenida en el estudio VICTORIA (A Study of Vericiguat in Participants With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction). El estudio VICTORIA incluyó exclusivamente a pacientes con ICFEr con una descompensación reciente, mientras que en los demás ensayos clínicos contemporáneos no existe este criterio. Así pues, queda por estudiar el efecto de vericiguat en pacientes estables.
La primera razón de peso para evaluar la acción del vericiguat en esta población es que presenta un riesgo de eventos muy elevado a pesar de ser considerada de bajo riesgo. Por ejemplo, el brazo de tratamiento del estudio EMPEROR-Reduced presentaba una mortalidad a 2 años en torno al 20%. Por ello es necesario seguir investigando terapias que reduzcan el riesgo residual de estos pacientes, especialmente aquellas que utilicen nuevas vías de acción cuyo efecto pueda ser sumatorio o sinérgico a los fármacos de los que ya disponemos.
En este sentido es interesante actuar sobre la vía del oxido nítrico (NO), que al unirse a la guanilato ciclasa cataliza la producción de GMP cíclico. El GMP cíclico a su vez produce vasodilatación, relajación ventricular y tiene efectos anti-fibróticos y anti-hipertróficos a nivel miocárdico. En los pacientes con insuficiencia cardiaca esta vía está dañada, por lo que se ha postulado como posible diana terapéutica. Sin embargo los esfuerzos por hallar un fármaco eficaz que actúe sobre la vía del NO habían sido infructuosos hasta la llegada del vericiguat. Se demostró un beneficio de los nitratos pero solo en población negra en combinación con hidralazina; también se estudió la inhibición de la fosfodiesterasa encargada de degradar el GMP cíclico, sin obtenerse resultados favorables sino deletéreos. La estimulación directa de la guanilato ciclasa soluble se alzó como la opción más atractiva ante los resultados de estudios preclínicos que sugirieron una reducción del remodelado a nivel vascular y miocárdico. Este mecanismo de acción podría indicar un efecto preventivo de estos fármacos al reducir el remodelado adverso, nueva razón por la que testar el vericiguat en estadios más precoces de insuficiencia cardiaca.
Ante los datos preclínicos favorables, se desarrollaron los ensayos en fase II y posteriormente el estudio VICTORIA con los resultados que ya conocemos: un beneficio relativo discreto que sin embargo se tradujo en un beneficio absoluto mayor debido al alto riesgo de la población incluida, con un número necesario a tratar de 24 para prevenir una muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca en un año. Varios aspectos del estudio VICTORIA sugieren que el vericiguat también podría ser eficaz en pacientes de menor riesgo. En primer lugar, se objetivó mayor magnitud del efecto en los pacientes dentro de los tres cuartiles más bajos de NT-proBNP. Por otra parte, un subanálisis demostró mayor beneficio en aquellos pacientes en los que había pasado más tiempo desde la descompensación. Por último, en el estudio VICTORIA los resultados en mortalidad cardiovascular no fueron estadísticamente significativos de manera aislada, aunque sí contribuyeron a la significación estadística de la variable primaria. Es posible que esto se deba a un tiempo de seguimiento breve – parece que las curvas comenzaban a separarse a partir de los 22 meses de seguimiento cuando la mediana de seguimiento fue de 11 meses. Dado el potencial efecto anti-remodelado del vericiguat, el reclutar pacientes más estables con menor mortalidad por insuficiencia cardiaca con un tiempo de seguimiento más largo permitiría valorar una posible reducción de arritmias ventriculares y muerte súbita.
Revisando las terapias de interés pronóstico en insuficiencia cardiaca, no todas han tenido un beneficio similar dentro del espectro de riesgo: los betabloqueantes y los iSGLT2 han demostrado un efecto homogéneo, los IECAs parecen ofrecer mayor beneficio en pacientes de mayor riesgo mientras que el sacubitrilo-valsartan no replicó sus resultados en una población con insuficiencia cardiaca avanzada. En consecuencia, es necesario un estudio específico con vericiguat en pacientes de bajo riesgo para poder obtener datos concluyentes.
Para responder a estas preguntas tendremos que esperar a los resultados del estudio VICTOR, actualmente en fase de reclutamiento y que analiza el efecto del vericiguat en pacientes con ICFEr sin episodios de descompensación reciente. Al ser una población más estable, se prevé un tiempo de seguimiento más largo y que la variable primaria combinada no dependa tanto de descompensaciones de insuficiencia cardiaca, adquiriendo la mortalidad cardiovascular un mayor peso en la totalidad de los eventos.
Referencias:
- Eur J Heart Fail. - De las guías a la práctica clínica. Tratamiento del paciente con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida.
Comentario de la Dra. Irene Marco Clement
Graduada en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid. Especialista en Cardiología formada en Hospital Universitario La Paz. Actualmente Fellow de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y Trasplante Cardiaco en el Hospital Universitario 12 de Octubre. @iremarco26
