Abordaje multidiana en el tratamiento de dislipemias: ¿cuándo y cómo implementar terapias combinadas?

Tratamientos combinados desde el ingreso, multidiana terapéutica; cuanto antes y a más dosis, mejor. 

Frases como estas las leemos cada vez con más frecuencia en el contexto de pacientes con insuficiencia cardiaca, cuyo tratamiento ha ido evolucionando de un abordaje más escalonado a la famosa cuatriterapia ya desde el ingreso.

Pero, ¿es aplicable una estrategia similar a pacientes que han ingresado por un ictus, infarto o enfermedad arterial periférica?

En este artículo de revisión los autores tratan de exponer la evidencia de un abordaje multidiana terapéutica en el manejo de dislipemias, especialmente en aquellos pacientes con objetivos de colesterol LDL más estrictos.  Para ello dividen el artículo en varios puntos que nos irán llevando desde el tratamiento simplemente con estatinas hasta terapias combinadas con nuevos agentes farmacológicos.

1. Estatinas

No cabe duda de la eficacia de las estatinas en el contexto periinfarto dado su efecto pleiotrópico reduciendo LDL, antiinflamatorio, estabilizador de placa y mejorando la función endotelial, tal y como recogen estudio como el MIRACL o el PROVE IT TIMI 22.

Sin embargo, también se ha visto que un importante grupo de pacientes que toma solamente estatina como fármaco anti LDL no llega a objetivos terapéuticos con los eventos adversos que ello conlleva. 

2. Pacientes de alto riesgo desprotegidos

No todos los pacientes tiene el mismo perfil de riesgo, esto está claro, y es por ello por lo que se han marcado diferentes objetivos terapéuticos en función del riesgo. Esto implica la necesidad de un control especialmente estrictos en pacientes catalogados como de muy alto riesgo o de riesgo extremo. 

A pesar de ello, existe amplia evidencia que muestra la desprotección de grupos tan sensibles de pacientes como pacientes en prevención secundaria, hipercolesterolemia familiar o con múltiples factores de riesgo cardiovascular, tales como el CASCADE, SAFEHEART o GOULD. En algunos de estos estudios se reportan cifras de consecución de objetivos de, a penas un 25%, habiendose realizado algunos de estos estudios con objetivos antiguos de LDL (<70 mg/dl).

Es por esto por lo que empieza a haber documentos de consenso que sugieren una terapia combinada más allá de las estatinas desde estadíos iniciales en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. 

3. Ezetimibe: el primero en sumar

Desde su aparición en 2002, han ido publicándose estudios que comparaban la terapia con estatina sola vs la misma estatina con ezetimibe, tales como el IMPROVE-IT para simvastatina o el ROSSETE para Rosuvastatina. Por otro lado, la asociación de ezetimibe permite utilizar dosis más bajas de estatinas consiguiéndose objetivos de LDL similares (estudio RACING).

Con la irrupción de Ezetimibe se da el pistoletazo de salida las terapias combinadas, siendo estas fiables, económicamente factibles y capaces de evitar demoras terapéuticas. 

4.  Inhibidores de PCSK-9

La administración subcutánea cada dos semanas o mensualmente de Alirocumab y Evolucumab añadieron un nueva herramienta que, por sí sola, es capaz de reducir el colesterol LDL en un 50% (según datos del MENDEL-2), con entre un 10-15% adicional cuando se asocia a estatinas.

Todo ello reduciendo la carga de placa y con efecto beneficioso sobre eventos cardiovasculares (añadido a terapia estándar y respecto a placebo) si nos atenemos a los resultados del FOURIER, ODYSSEY-OUTCOMES y GLAGGOV.

A pesar de que su administración es subcutánea y, en ocasiones, de dos veces al mes, se consiguen tasas aceptables de adherencia, por lo que podría ser una opción de inicio asociado a estatinas o estatinas+ezetimibe en pacientes  de riesgo elevado con valores de LDL fuera de control (especialmente con valores muy altos de LDL en terapia individualizada).

5. Los últimos en llegar

El ácido Bempedoico ha surgido como otra alternativa más en el manejo de dislipemias, demostrando reducción de LDL (15%) comparado con placebo en pacientes con dosis máximas toleradas de estatinas, demostrando, por otro lado, seguridad (estudios CLEAR Wisdom y CLEAR Harmony). Sin embargo, en los estudios con Bempedoico, el 90% de los pacientes no presentaban Hipercolesterolemia familiar o LDL>190 md/dl.

Especialmente interesante, y dado que hablamos de terapias combinadas, son los resultados cuando Ácido Bempedoico se combina con Ezetimibe, consiguiéndose una reducción de LDL de hasta un 39% respecto al valor basal en pacientes previamente tratados con dosis estables de estatinas. En este caso, se incluyeron más pacientes de riesgo elevado que en los estudios con Bempedoico sin asociación.

Inclisirán:

Los estudios ORION 10 y ORION 11 mostraron la capacidad de Inclisirán (inhibidor de síntesis de PCSK-9 mediante tecnología ARN) de reducir entre un 50-55% el LDL respecto a placebo en pacientes de alto riesgo tratados con estatinas. Por otro lado, el ORION 9, se centró especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar, demostrando también su eficacia. Todo ello con muy buenos datos de seguridad y tolerabilidad.

La gran ventaja de Inclisirán es su posología, administrándose cada 6 meses, (a excepción del primer año, en que se requieren 3 dosis), por lo que se pueden esperar cifras de adherencia bastante altas, teniéndose especialmente en cuenta que hay un grupo importante de pacientes con polifarmacia, cuyo riesgo de no adherencia es mayor.

6. Y, ¿a partir de ahora?

A pesar de la evidencia científica a favor de terapias combinadas, su uso no está aún todo lo expandido que se podría esperar, especialmente en pacientes de alto riesgo.

Según datos del estudio DA-VINCI, los pacientes con scores de riesgo más elevados que estaban con estatinas en monoterapia, alcanzaban únicamente en un 30% el objetivo de LDL (entonces estaba establecido<70 mg/dl). A pesar de la eventual necesidad de una segunda diana terapéutica, tan solo el 9% d ellos pacientes estaba con Ezetimibe y el 1% con inhibidores de la PCSK-9.

Para terminar, los autores sugieren que, en casos de muy alto riesgo con objetivos ambiciosos de LDL y con valores basales elevados, puede ser útil una terapia combinada con, al menos, tres dianas terapéuticas, dejando atrás la estrategia escalonada que se ha venido realizando durante los últimos tiempos.

Por otro lado, establecen el componente económico como una limitación para la implementación de una terapia combinada plena de inicio.

Si bien es cierto que el manejo del LDL en pacientes con objetivos de LDL inferiores a 55 md/dl, incluso inferiores a 40mg/dl, se puede beneficiar de una terapia combinada de inicio, no se está en un punto similar a los pacientes con insuficiencia cardiaca.

Aún así, lo que sí podría plantearse, de manera individualizada, son terapias combinadas agresivas desde el ingreso en aquellos pacientes en los que necesitamos reducciones más importantes y cuyos valores basales ya invitan a pensar que una estatina en monoterapia o asociada a Ezetimibe va a ser insuficiente.

Cabe recordar que el uso combinado de las distintas dianas terapéuticas expuestas puede llevar a reducciones de LDL de hasta un 80-85%.