Viajando con inclisirán: de la Biología Molecular a la consulta clínica

El siglo XX nos dejó grandes avances en lo que a tratamiento de la enfermedad cardiovascular se refiere. Desde la concienciación acerca de la importancia de los hábitos de vida, pasando, como no, por las estatinas como piedra angular de la terapia farmacológica. Y es que el c-LDL se ha convertido en el principal enemigo a la hora de combatir la enfermedad cardiovascular, dado que es el factor causal de la aterosclerosis y su reducción agresiva y mantenida en el tiempo ayuda a prevenir la aparición de eventos cardiovasculares adversos.

No obstante, bien es conocido que, a pesar del tratamiento oral a dosis máximas toleradas y la modificación del estilo de vida, un número muy importante de pacientes no alcanza los objetivos de reducción de c-LDL que proponen las guías de práctica clínica, cada vez más exigentes en este ámbito dado que la evidencia ha demostrado que cuando mayor es la reducción del c-LDL mayor es el beneficio cardiovascular.

La llegada de la PCSK9

Dada la necesidad de avanzar más allá de las estatinas y la Ezetimiba, en 2003 aparece en escena la Proteína Convertasa de Subtilisin/kexina tipo 9 (PCSK9). Esta proteína presenta la capacidad de incrementar la degradación endosomal y lisosomal del receptor de LDL.

Una vez descubierta esta proteína en una familia francesa con hipercolesterolemia familiar, se empezó a estudiar a grupos de individuos con mutaciones relacionadas con la PCSK9, evidenciándose una reducción muy significativa de c-LDL y de aparición de eventos cardiovasculares en individuos con mutaciones que derivaban en niveles bajos o prácticamente nulos de PCSK9.

Tras identificar un papel tan relevante en la homeostasis del colesterol, enseguida se inició la batalla para que el PCSK9 se convirtiera en una diana terapéutica.

Comienza la era de los anticuerpos monoclonales, Alirocumab y Evolocumab, los cuales fueron quemando las distintas etapas del desarrollo farmacológico hasta demostrar en sus ensayos pivotales la reducción de c-LDL-c de ≈60% y la reducción de en torno a un 15% de eventos cardiovasculares cuando se añadían a dosis máximas toleradas de estatinas. Estos fármacos comienzan a utilizarse en estados Unidos entre 2015 y 2017, siendo las primeras terapias dirigidas a PCSK9 aprobadas.

La incorporación de la tecnología ARN

Poco antes de que se descubriera la PCSK9, Fire y Mello descubren que la expresión genética se podía silenciar mediante la introducción exógena de ARN. Este descubrimiento les valió el premio nobel en 2006 y dio lugar, posteriormente a la pregunta: ¿y si tratamos de inhibir la expresión de PCSK9?

Tras la formulación de esta pregunta, empezó el desarrollo de la tecnología que permite modificar la expresión génica sin modificar el genoma.

Así pues, la expresión génica puede silenciase mediante la introducción exógena de un ARN bicatenario de 21-22 nucleótidos capaz de degradar en ARNm, conocido como ARN interferencia (ARNi) y que simula los mecanismos reguladores del propio organismo.

La estrategia terapéutica basada en el ARNip dirigida a PCSK9 consiguió inicialmente la reducción de niveles de colesterol de hasta un 60%  en animales con un buen perfil de seguridad.

Posteriormente, estudios preclínicos demostraron que la conjugación de ARNip con N-Acetilgalactosamina (GalNAc) permite la captación específica a nivel hepático dando lugar a un silenciamiento de ARNm potente y duradero, con mayor potencia que moléculas previas, lo que permitió el desarrollo de administraciones subcutáneas.

Inclisirán

Inclisirán es un ARN bicatenario con una cadena pasajera de 21 bases y otra cadena guía de 23 bases. Esta última tiene alta especificidad por el ARNm de la PCSK9 humana evitando efectos fuera de diana. Inclisirán incorpora algunas modificaciones importantes que le proporcionan mayor estabilidad ante la degradación y permiten su administración subcutánea.

Mecanismo de acción:

  • GalNAc dirige a Inclisirán hacia el receptor hepático ASGPR.
  • Se produce la endocitosis del complejo creado tras la unión con el receptor, seguido de la degradación de GalNAc y el reciclado de ASGPR a la membrana del hepatocito.
  • Inclisirán se libera al citoplasma desde el endosoma de manera sostenida.
  • Inclisirán entra en el complejo de silenciamiento mediado por ARN (RISC).
  • Ambas cadenas de Inclisirán se separan.
  • Inclisirán dirige al complejo RISC hacia el ARNm de la PCSK9, provocando la degradación del mismo y por tanto reduciendo la producción de la PCSK9.
  • La reducción de PCSK9 da lugar a un aumento del reciclaje del receptor de c-LDL en la superficie del hepatocito con el consiguiente aumento de la captación del del c-LDL circulante.

¿Qué diferencias hay entre los anticuerpos monoclonales e inclisirán?

Ambas moléculas tienen como objetivo el aumento de la disponibilidad hepática de receptores de LDL para, así, reducir los niveles de c-LDL circulantes.

Sin embargo, su mecanismo de acción es diferente. Mientras que los anti-PCSK9 bloquean la interacción entre la proteína y el receptor LDL, inclisirán actúa directamente sobre la síntesis hepática, reduciendo la cantidad de PCSK9 circulante.

En cuanto a reducción de valores de c-LDL, añadidos a la máxima dosis toleradas de estatinas, los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 autoadministrado mensual o quincenalmente reducen c-LDL ≈60% (depende de dosis y frecuencia), mientras que inclisirán administrado bianualmente por un profesional sanitario reduce el c-LDL ≈ 50% (después de dosis inicial y una segunda a los 3 meses).

Además, ambas moléculas reducen de manera modesta los niveles de lipoproteína a (Lp(a)) y triglicéridos, siendo Inclisirán capaz de elevar ligeramente los niveles de c-HDL.

Ambos tipos de fármaco presentan buena tolerabilidad, teniendo un mayor número de reacciones en el lugar de inyección versus placebo, pero siendo en su mayoría leves.

ORION Y VICTORION:

La eficacia y seguridad de Inclisrán se investigó en tres ensayos aleatorizados contra placebo (ORION-9, ORION-10 Y ORION-11) donde se incluyeron 3660 pacientes entre hipercolesterolemia familiar y pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o equivalente, todos ellos con dosis máximas toleradas de estatinas.

Los participantes recibieron una inyección subcutánea de Inclisirán o placebo en una dosis inicial, otra a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses. El análisis agrupado de los tres ensayos demostró una reducción del 50,7% en el mes 17 en los pacientes tratados con Inclisirán, dónde la mayoría de los pacientes consiguió llegar a los objetivos de c-LDL pre-especificados de <70mg/dL (86.6%) y <50mg/dL (74.6%).

A nivel de seguridad presenta un perfil comparable a placebo con una tolerabilidad muy alta, cuya única consideración es una mayor incidencia de reacciones en el lugar de inyección. Inclisirán es un fármaco indetectable en sangre pasadas 48 h de su administración y sin apenas interacciones farmacológicas dado que no tiene interacciones significativas con enzimas del CYP 450.

La eficacia y seguridad a largo plazo han sido demostradas con los datos del estudio ORION-8, un ensayo de extensión abierto sumando 3 años adicionales del tratamiento con Inclisirán.

La reducción de eventos cardiovasculares asociada a la reducción de c-LDL que se consigue con Inclisirán se están valorando en los ensayos de morbimortalidad actualmente en marcha,  siendo los ensayos ORION 4 (valoración de eventos cardiovasculares mayores a 5 años en pacientes con infarto previo, ictus o enfermedad arterial periférica), VICTORION 2-PREVENT (valoración de eventos cardiovasculares mayores a 72 meses en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y LDL-c > 70) y VICTORION-1 PREVENT (eventos cardiovasculares mayores en pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida pero de alto riesgo). Los resultados se esperan para 2026, 2027 y 2029 respectivamente.

Hay datos que proporcionan información temprana sobre la estimación de reducción de eventos con Inclisirán, así pues, un unálisis post-hoc de pacientes del programa ORION 9-11 estima una reducción del 26% en eventos cardiovasculares mayores en los pacientes del grupo Inclisirán.

Por último, hay en marcha estudios para valorar reducción de placa (VICTORION –PLAQUE) y otros destinados a investigar el efecto de Inclisirán en vida real (el recientemente publicado VICTORION INITIATE Y VICTORION INCEPTION).

Inclisirán en la consulta:

Dadas las nuevas recomendaciones acerca de necesidad de control de c-LDL, está claro que hay sujetos en los que los que el tratamiento oral no va a ser suficiente a la hora de alcanzar objetivos.

Esto será especialmente evidente en pacientes de riesgo extremo en los que la necesidad de reducción de niveles de LDL-c puede llegar a ser de <40 mg/dl.

En estos casos, la PCSK9 como diana terapéutica se convertirá en una herramienta fundamental para alcanzar dichos objetivos.

Inclisirán es un fármaco que, por su perfil de seguridad y eficacia, así como por la posibilidad de poderse usar en pacientes con insuficiencia renal no terminal y hepática (insuficiencias leves y moderadas) se presenta como un buen candidato a utilizar en nuestra práctica clínica diaria. Todo esto añadido a una posología semestral y la posibilidad de conservar a temperatura ambiente el fármaco, lo que podría facilitar su almacenamiento y disponibilidad.

Resumiendo el viaje…

Las nuevas recomendaciones de las guías y la baja consecución de objetivos de reducción c-LDL invitan a buscar nuevas alternativas para alcanzarlos

Inclisirán es un fármaco basado en tecnología ARN capaz de interactuar a nivel intracelular disminuyendo la expresión de PCSK9 y, por tanto, reduciendo los niveles de c-LDL en sangre. Siendo el primer y único ARNip dirigido a reducir el c-LDL.

El programa ORION consiguió demostrar la eficacia y seguridad de inclisirán, mientras que ensayos del desarrollo VICTORION y el estudio ORION-4 están en marcha para demostrar su capacidad para reducir eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o equivalente de riesgo. Todo ello frente a placebo y añadido a estatinas a dosis máximas toleradas

El fármaco se administra en una dosis de 284 mg subcutáneos en la visita basal, a los 3 meses, y semestralmente a partir de entonces.

La reducción de c-LDL es sostenida en el tiempo y puede utilizarse en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

Por tanto, debemos tener en cuenta la PCSK9 como diana terapéutica en nuestra práctica clínica habitual, si bien es cierto que puede haber condicionantes económicos o de visado que puedan limitar su uso. Se trata de una herramienta útil para estrategias hipolipemiantes de alta intensidad dirigidas a la reducción de c-LDL.

Referencias:

  1. J Am Heart Assoc. - Harnessing RNA Interference for Cholesterol Lowering: The Bench-to-Bedside Story of Inclisiran

 

Hugo del Castillo Carnevali

Hugo del Castillo Carnevali

Cardiólogo clínico en la planta de hospitalización y dando apoyo a la unidad de dispositivos en el Hospital Son Llàtzer de Palma de Mallorca, además de ser profesor asociado en la Universidad de Islas Baleares. Estudió medicina en la Universidad de Málaga para luego formarse vía Mir en el Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid. Posteriormente, trabajó en los Hospitales Quirónsalud Madrid y Hospital Central de la Defensa antes de aterrizar en su destino actual.

 

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