Estrategia terapéutica basada en inclisirán vs practica habitual en pacientes con arterioesclerosis

El LDL colesterol (LDL-c) en el principal factor etiológico de la enfermedad ateroesclerótica. Actualmente es bien conocida la relevancia de reducir los niveles de LDL-c a niveles cuanto más bajos mejor. Además, es también importante el hacerlo lo antes posible en la historia natural de la enfermedad vascular y mantenerlos en objetivos terapéuticos el mayor tiempo posible. A pesar de esto el 70-80% de los pacientes con alto o muy alto riesgo cardiovascular (RCV) no están en objetivos terapéuticos por diferentes motivos (inercia terapéutica, mala adherencia o efectos secundarios). Por otra parte, se ha ampliado el arsenal terapéutico para bajar el LDL-c, añadiéndose diversos fármacos a las estatinas que siguen siendo la base del tratamiento, aunque con una baja adherencia terapéutica.

Al denominado tratamiento hipolipemiante de alta intensidad se ha agregado el inclisirán:

• Primer y único ARNip que reduce el cLDL imitando la vía natural de regulación de expresión génica.
• Ha demostrado en diversos ensayos clínicos se eficacia en la reducción de LDL-c y su seguridad
• Administración solo 2 veces al año (posología sencilla)
• Administrado por un profesional sanitario que permite garantizar adherencia y encajar con las visitas de seguimiento y facilitar la continuidad asistencial y seguimiento del paciente

Estudio VICTORION-INITIATE analiza 2 estrategias terapéuticas para el control del LDL-c en 450 pacientes con evento cardiovascular previo y LDL-C ≥70 mg/dl, durante un seguimiento de unos 10 meses.

• Inclisirán 300 mg en los días 0, 90 y 270 + tratamiento de práctica clínica habitual
• Tratamiento de práctica clínica habitual

Es un estudio aleatorizado y prospectivo, pero no ciego, ya que simula la práctica clínica habitual y deja margen al clínico para ajustar el tratamiento según objetivos (ciñéndose a guías de práctica clínica de EEUU). Al llevarlo a la población española hay que tener en cuenta que la práctica clínica habitual es algo distinta por el sistema de financiación de salud, ya que había pacientes del estudio sin seguro lo que supone un problema en cuanto al coste, si bien el porcentaje era pequeño (3% sin diferencias en ambos grupos).

En cuanto a las características de los pacientes eran pacientes de muy alto RCV, con LDL medio de 97,4 mg/dl y casi todos con estatinas en monoterapia (a pesar de un 25% de historia de intolerancia a estatinas el 90% estaba con estatinas). Destacar la prácticamente nula utilización de otros hipolipemiantes (no estaba optimizado el tratamiento hipolipemiante de alta intensidad) y que en España con esos valores de LDL-c no tendríamos la opción de financiar el inclisirán para el tratamiento hipolipemiante, siendo esto una limitación para aplicar los excelentes resultados a nuestra práctica clínica habitual.

Destaca una excelente y precoz eficacia en el grupo de inclisirán confirmando lo visto en ensayos pivotales, con gran reducción de LDL-c y alto porcentaje de pacientes en objetivos terapéuticos. El grupo de pacientes con inclisirán obtiene significativamente mayor descenso de LDL respecto a su basal al inicio del estudio (60,0% vs 7,0%; p<0.001). En lo referente a objetivos terapéuticos en el grupo de inclisirán el 81,8% de sujetos alcanza niveles de LDL-C ≤ 70 mg/dl y un 71,6% valores de LDL-C ≤ 55 mg/dl, frente a un 22,2% y un 8,9% respectivamente, en el grupo de tratamiento habitual (p<0,001). No hubo diferencias significativas respecto a la suspensión de estatinas entre ambos grupos.

Esto nos puede predecir lo que pasaría en la practica clínica habitual, ya que este ensayo es pragmático y simula la vida real, aunque evidentemente con matices. La adherencia es probablemente mejor que la esperada en la vida real, además, la práctica clínica habitual es la realizada en EEUU con un sistema de salud distinto a España lo que puede ser un problema al compararlo con nuestra población y actuación clínica. Llama la atención la alta adherencia en ambos grupos y la baja suspensión de estatinas (solo algo más del 10% sin estatinas al final del estudio, sin grandes diferencias entre grupos). Esto puede ser debido a que el estudio es abierto y simula lo que pasaría en vida real, pero probablemente tiene mejores resultados que la práctica clínica real. En relación con esto, es posible que los pacientes del grupo de inclisirán se encontraran más motivados al recibir el fármaco y por tanto tuvieran menores tasas de abandono, y una mejoría en los niveles de triglicéridos y HDL-c mayores de las esperadas por una mejoría en el estilo de vida añadida. La mejoría de la Lpa sin embargo es la esperada siguiendo los resultados de los estudios pivotales. Veremos si en vida real los pacientes que reciben inclisirán se encuentra más motivados con un seguimiento mejor que garantiza la continuidad asistencias por la posología del fármaco.

Debemos reseñar también que al final del estudio en el grupo de inclisirán un 90% mantenía estatinas y solo un 10% estaba en monoterapia con inclisirán, algo esperable incluso destaca la baja discontinuación de estatinas. Sin embargo, en el grupo de práctica clínica habitual es destacable la baja utilización de la terapia hipolipemiante combinada a pesar de que se conoce ya su alta eficacia en diversos trabajos y teniendo a los pacientes con una muy baja consecución de objetivos terapéuticos. Solo un 10% con estatinas + ezetimibe y un 2,5% con terapia con IPCSK9 en monoterapia. Además, en el grupo de practica clínica habitual se permitía el uso de inclisirán, pero su uso fue muy escaso. Quizá la mayor critica que podemos hacer es la deficiente optimización de tratamiento hipolipemiante en grupo control a pesar de ser un ensayo clínico, que traduce la subóptima y muy mejorable uso del tratamiento hipolipemiante en la vida real. En este aspecto, inclisirán es una muy buena oportunidad para mejorar estos datos tan desalentadores en cuanto al control del riesgo cardiovascular que ya conocemos de otros estudios.

Por último, no ha habido grandes diferencias en los efectos secundarios entre ambos grupos, algo que confirma lo sucedido en estudios pivotales. El mayor efecto secundario reportado fue la infección por COVID19 y la elevación de CPK (cabe recordar que la discontinuación de estatinas fue de 6% en grupo de inclisirán y 16,7% en grupo de práctica clínica habitual). Lógicamente, la reacción cutánea en el sitio de inyección solo se produjo en grupo de inclisirán (10,3%). Es curioso que los efectos secundarios que supusieron la salida del estudio ocurrieron solo en el grupo de inclisirán con un 2,6%, aunque la mayoría sin relación con el fármaco.

Quizá un estudio de coste-efectividad y otro en vida real completarán los datos de estos trabajos y de la oportunidad que se nos abre a los clínicos con inclisirán.