Los iSGLT2 han demostrado un beneficio clínico muy relevante en el contexto de la IC independientemente de la función sistólica ventricular izquierda, si bien los mecanismos implicados aún no han sido completamente descritos.
Este estudio aborda cómo dapagliflozina influye en el metabolismo de ácidos grasos y cetonas en pacientes con IC, diferenciando entre aquellos con FEVI reducida y preservada.
Para ello, se analizó el efecto de dapagliflozina en 527 participantes de los ensayos clínicos DEFINE HF y PRESERVED HF. Ambos estudios, aleatorizados y doble ciego, fueron realizados en pacientes con IC sintomática en 26 hospitales de EE. UU., comparando el efecto de dapagliflozina 10 mg/día frente a placebo durante 12 semanas sobre un perfil de 61 metabolitos medidos mediante espectrometría de masas. En DEFINE-HF participaron pacientes con FEVI ≤40%, mientras que en PRESERVED-HF fueron incluidos aquellos con FEVI ≥45% con un conjunto de criterios de inclusión por lo demás muy similares (CF II-III NYHA, NTproBNP elevado, tratamiento médico óptimo y FG al menos > 20 ml/min/1.73 m2).
La edad media de los pacientes fue de 66±11 años con un 43% mujeres, 59% diabéticos y 66% con hospitalización previa por IC. Su FEVI media fue 45±18% y el NTproBNP medio 848 pg/ml.
Dapagliflozina generó cambios significativos en dos grupos de metabolitos: cetonas y acilcarnitinas de cadena corta y media. No se observaron cambios significativos en los aminoácidos de cadena ramificada.
En los pacientes tratados se observó un incremento en 3-hidroxibutirato y acilcarnitinas de cadena corta/mediana, alcanzando una leve cetosis (dentro del rango fisiológico) en el 4,5% de los pacientes comparado con el 1,2% en el grupo placebo (p=0.03). Este efecto de cetogénesis fue más evidente en pacientes con FEVI reducida lo que sugiere que los mecanismos metabólicos en la IC pueden variar según la FEVI.
Desde un punto de vista metabólico, dapagliflozina parece fomentar un mayor uso de cetonas y ácidos grasos como fuentes de energía en pacientes con FEVI reducida, donde el miocardio optimiza esa vía energética a expensas de una menor oxidación de ácidos grasos y glucosa. En el caso de FEVI preservada, esa modulación metabólica parece menos pronunciada. Este perfil metabólico diferencial podría estar asociado con el grado de activación neurohormonal y la disponibilidad de sustratos energéticos entre ambos subtipos de IC.
Se observó una asociación entre ciertos metabolitos y el pronóstico de la IC. En particular, el aumento en acilcarnitinas de cadena larga y aminoácidos aromáticos y el descenso de aminoácidos ramificados se correlacionaron con niveles más elevados de NT-proBNP y mayor deterioro funcional medido por cuestionario KCCQ. Estos resultados sugieren que el aumento de estos metabolitos podría ser un marcador de disfunción mitocondrial y estrés celular en pacientes con IC y podrían considerarse una posible diana terapéutica en el futuro.
En conclusión, dapagliflozina presenta efectos metabólicos significativos en pacientes con IC, promoviendo el uso de ácidos grasos y cetonas, especialmente en aquellos con FEVI reducida. Estos cambios se asocian con marcadores de evolución en IC, abriendo la posibilidad para la investigación futura de intervenciones adicionales orientadas al perfil metabólico de cada paciente.
Referencias:
- Circ Heart Fail. - Metabolic Effects of the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Ejection Fraction
David Crémer Luengos
