RESUMEN: Análisis preespecificado del ensayo multicéntrico DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVES of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure) para examinar el efecto de dapaglifozina sobre eventos renales y la influencia de la función renal basal en su beneficio sobre pacientes con insuficiencia cardiaca, fracción de eyección ligeramente reducida o conservada y tasa de filtración glomerular estimada por ecuación CKD≥25 mL/min/1,73 m2.

El objetivo fue evaluar si la función renal basal modificaba el efecto del tratamiento sobre el resultado primario (muerte cardiovascular o empeoramiento de insuficiencia cardíaca que requiriese ingreso o asistencia urgente) así como el efecto del tratamiento sobre la pendiente de disminución del filtrado glomerular y un resultado compuesto renal post hoc (primer descenso ≥50% de FG desde el inicio; primer FG estimado <15 mL/min/1,73 m2; enfermedad renal terminal o muerte por causa renal).

Se analizaron 6262 pacientes con FG estimado medio de 61 mL/min/1,73 m2; El 49% tenía diferentes grados de insuficiencia renal, definida como FG<60 mL/min/1,73 m2. El efecto de dapagliflozina sobre el resultado primario no se vio influido por el FG basal (FG≥60 mL/min/1,73 m2: HR 0,84; IC 95% 0,70-1,00; FG 45-60 mL/min/1,73 m2: HR 0,68; IC 95% 0,54-0,87; FG<45 mL/min/1,73 m2: HR, 0,93; IC 95% 0,76-1,14; p interacción=0,16).

Durante una mediana de seguimiento de 2,3 años, la tasa de incidencia global del resultado compuesto renal fue baja (1,1 eventos por 100 pacientes-año) y no se vio afectada por el tratamiento con dapagliflozina (HR, 1,08; IC 95% 0,79-1,49). Sin embargo, dapagliflozina atenuó el descenso de FG desde el inicio (diferencia 0,5; IC 95% 0,1-0,9 mL/min/1,73 m2 y año; p=0,01) y desde el mes 1 al 36 (diferencia 1,4; IC 95% 1,0-1,8 mL/min/1,73 m2 y año; p<0,001).

En conclusión, los resultados de este análisis preespecificado mostraron que la función renal basal no modificó el beneficio de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección ligeramente reducida o preservada, siendo más evidente en los pacientes con insuficiencia renal estadio IIIA.  El tratamiento con dapagliflozina redujo la tasa de disminución del FG estimado en comparación con el placebo sin influir significativamente en un resultado compuesto renal post-hoc con baja incidencia global de eventos.

COMENTARIO:  

Se estima que un 50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección conservada o ligeramente reducida presentan insuficiencia renal crónica, cuya presencia empeora su riesgo de mortalidad cardiovascular y hospitalización, además de limitar potencialmente el uso de algunos tratamientos efectivos.

Recientemente, sacubitril-valsartan y empaglifozina han demostrado eficacia en la ralentización del deterioro de función renal en un contexto de insuficiencia cardiaca y función sistólica VI preservada (ensayos PARAGON y EMPEROR Preserved).  El objetivo de este subanálisis de DELIVER fue establecer la utilidad del tratamiento con dapaglifozina en función del filtrado glomerular estimado basal y su efecto sobre la función renal en el seguimiento.

Para ello, se analizaron los datos de los pacientes incluídos en función del filtrado glomerular estimado por fórmula CKD (≥60, 45-60 y <45 ml/min/1.73 m2). Como era esperable, Los pacientes con peor FG presentaban mayor porcentaje de hipertensión, diabetes e ingresos previos por IC, peor clase funcional NYHA, mayores niveles de NTproBNP y menor uso de IECAs/ARA II, antagonistas de aldosterona y betabloqueantes.

Globalmente, el beneficio de dapaglifozina en la reducción del objetivo primario de muerte cardiovascular y empeoramiento de insuficiencia cardiaca que requiriese de hospitalización o atención urgente fue independiente de la función renal basal, si bien se observó una diferencia significativa en la tasa de hospitalización a favor de la población con FG>45 ml/min (p interacción=0.04).  Analizado el efecto del tratamiento en función del filtrado como variable continua, se obtiene una curva en U, con un beneficio máximo en la población de pacientes con FG entre 55 y 75 ml/min/1.73 m2.

Por otra parte, tras la pérdida inicial de FG esperable por su mecanismo de acción (media comparada con placebo de 3.3 ml/min), el uso de dapaglifozina produjo una ralentización significativa en la pérdida de filtrado en el seguimiento, más evidente en el grupo de pacientes diabéticos.

No hubo diferencias al respecto del objetivo renal establecido post-hoc que incluía eventos duros como insuficiencia renal terminal y muerte por causa renal.  Hay que tener en cuenta que en DELIVER la tasa de eventos renales fue muy baja, el seguimiento corto y no se dispuso de variables como la proteinuria que pudieran seleccionar una población de alto riesgo en la que observar la respuesta a tratamiento.

Respondiendo a ese interrogante, el ensayo DAPA CKD ha proporcionado evidencias indiscutibles sobre el beneficio de dapagliflozina en pacientes diabéticos y no diabéticos con insuficiencia renal (FG 25-60 ml/min) y proteinuria, ampliando su indicación como tratamiento de primera línea orientado a una protección cardiovascular global.

En términos de seguridad, no se observaron diferencias significativas en efectos secundarios en función del filtrado basal, incluyendo los relativos a depleción de volumen o deterioro renal. Más aún, en la población con FG>45 ml/min/1.73 cm2 el porcentaje de efectos secundarios relevantes o que asociaron suspensión de tratamiento fueron menores en los tratados con dapagliflozina.

En suma, los sucesivos ensayos demostrando de forma unívoca el beneficio de los iSGLT2 sobre eventos cardiovasculares y función renal deberían reafirman a los clínicos su indicación como tratamiento de primera línea en contexto de insuficiencia cardiaca y renal.

  

Referencias:

  1. JAMA Cardiology. - Dapagliflozin and Kidney Outcomes in Patients With Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. A Prespecified Analysis of the DELIVER Randomized Clinical Trial.

Comentario del Dr. David Crémer Luengos

Dr. David Crémer Luengos

Licenciado en Mediciina y Cirugía. Universidad de Salamanca. Médico Especialista en Cardiología. Hospital Universitario Son LLàtzer. Palma de Mallorca. Máster en Bioética. Universidad de Barcelona. Máster en Insuficiencia Cardiaca. Universidad Católica San Antonio. Máster Internacional en Hipertensión Pulmonar. Universidad Internacional Menéndez Pelayo. Experto Universitario en Cardiopatías Familiares. Universidad Internacional Menéndez Pelayo. Profesor Asociado Práctica Clínica Cardiología. Facultad de Medicina. Universidad Islas Baleares. @CremerCardio

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