1La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
El losartán, conocido internacionalmente como losartan, llegó a la clínica en 1994 como el primer antagonista selectivo del receptor AT1 de la angiotensina II (ARA-II) aprobado para uso clínico. Inauguró una nueva era terapéutica: por fin se disponía de un bloqueante del sistema renina-angiotensina (SRAA) que ofrecía todos los beneficios hemodinámicos de los inhibidores de la ECA (reducción de poscarga, natriuresis, regresión de hipertrofia ventricular) sin el talón de Aquiles que limita la prescripción de estos, la tos seca. Su mecanismo es elegante y preciso: actúa directamente sobre el receptor AT1, punto de convergencia de todas las acciones perjudiciales de la angiotensina II, bloqueando la vasoconstricción, la retención de sodio, la fibrosis tisular y la activación simpática que esa hormona desencadena. El resultado es una molécula bien tolerada, con perfil de seguridad predecible y un coste de adquisición bajo, gracias a la disponibilidad de numerosas formulaciones genéricas.
Tres décadas de uso y cuatro grandes ensayos controlados han definido con nitidez su posición clínica. En hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) documentada en ECG, el estudio LIFE demostró que el losartán supera a un betabloqueante de referencia en la reducción del ictus (25% menos, p=0,001) y en la prevención de fibrilación auricular de novo (33% menos, p<0,001), con un descenso comparable de la presión arterial, lo que implica un beneficio independiente de la hipotensión. En el paciente con nefropatía diabética, el estudio RENAAL demostró que reduce la progresión a enfermedad renal terminal en un 28% (p=0,002) y que retrasa la necesidad de diálisis o trasplante en casi dos años de media. En insuficiencia cardiaca, el HEAAL estableció que la dosis alta de 150 mg es superior a 50 mg en el objetivo combinado de muerte u hospitalización (HR 0,90; p=0,027). Y en todo paciente tratado, aporta algo que ningún otro ARA-II puede ofrecer: una reducción discreta pero sostenida del ácido úrico sérico, mediante la inhibición del transportador renal URAT1, propiedad que ningún otro miembro de su clase posee.
Si ya prescribes losartán, lo que sigue te ayudará a optimizar la dosis, a identificar los perfiles de paciente donde más impacto tiene y a interpretar los ensayos que respaldan cada decisión. Si aún no lo utilizas con frecuencia, la revisión del Bloque II probablemente cambiará esa situación, porque la evidencia acumulada en indicaciones concretas es difícil de ignorar.
Antagonista del receptor AT1 de angiotensina II (ARA-II). Primer fármaco de esta clase aprobado (1994).
Bloqueo selectivo y competitivo del receptor AT1 de angiotensina II. Metabolito activo EXP3174 (6-10× más potente, t½ 6-9 h). Inhibición adicional de URAT1 renal (efecto uricosúrico único).
Oral. Comprimidos de 25, 50 y 100 mg. Con o sin alimentos. Una sola toma diaria.
HTA: 50 mg/día → 100 mg/día · IC: 12,5 mg/día → 150 mg/día (escalada semanal) · Nefropatía: 50 mg → 100 mg/día · ≥75 años o depleción de volumen: inicio 25 mg/día
Hipertensión esencial (adultos y niños 6-18 a) · Nefropatía diabética con proteinuria ≥0,5 g/día · IC crónica con FEVI ≤40% e intolerancia a IECA · Reducción de riesgo de ictus en HTA con HVI en ECG
LIFE (2002) · RENAAL (2001) · HEAAL (2009) · ELITE II (2000) · OPTIMAAL (2002)
2Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La ficha técnica autorizada por la AEMPS recoge cuatro indicaciones formales para el losartán en España. Cada una tiene un perfil clínico específico y un ensayo pivotal que la sustenta:
| Indicación aprobada | Requisito clínico | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Hipertensión esencial | Adultos y niños ≥6 años | Múltiples ECA; LIFE como referencia de morbimortalidad |
| Nefropatía diabética | HTA + diabetes tipo 2 + proteinuria ≥0,5 g/día | RENAAL (NEJM 2001) |
| Insuficiencia cardiaca crónica | FEVI ≤40%, sintomático (NYHA II-IV), intolerancia a IECA (especialmente tos) | HEAAL (Lancet 2009) |
| Reducción de riesgo de ictus | HTA con HVI confirmada en ECG | LIFE (Lancet 2002) |
La indicación en IC está restringida a quienes no toleran o tienen contraindicación formal a los IECA. Los pacientes que ya están bien controlados con un IECA no deben cambiar a losartán; el IECA tiene mayor evidencia en este contexto y el cambio no aporta beneficio neto. La ficha técnica es explícita en este punto.
Tabla de perfiles clínicos con mayor beneficio
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| HTA + HVI en ECG | Reducción adicional de ictus y FA de nova más allá del control de PA | LIFE (Lancet 2002) |
| DM2 + nefropatía (prot ≥0,5 g/día) | Nefroprotección independiente de PA; retraso de diálisis ~2 años | RENAAL (NEJM 2001) |
| HTA + hiperuricemia o gota | Único ARA-II con efecto uricosúrico; no eleva el urato (a diferencia de tiazídicos) | URAT1 studies; LIFE substudy |
| HTA + tos con IECA | Misma diana terapéutica sin el efecto adverso más limitante de los IECA | Ficha técnica; comparativas clase |
| IC con FEVI ≤40% + intolerancia a IECA | Reducción de muerte u hospitalización; la dosis de 150 mg supera a 50 mg | HEAAL (Lancet 2009) |
| HTA pediátrica (6-18 años) | Única indicación pediátrica de esta clase con autorización en España | Estudios de dosis pediátricos; ficha técnica AEMPS |
El escenario más representativo es el paciente de 60-75 años con hipertensión arterial de años de evolución, hipertrofia ventricular izquierda en ECG de rutina (criterios de Cornell o Sokolow-Lyon positivos), cifras de ácido úrico limítrofes (≥6,5 mg/dL) y un episodio previo de tos con IECA que le llevó a suspenderlo. En este perfil, el losartán no es una opción entre varias: es el fármaco con mayor evidencia para reducir el riesgo de ictus, mejorar la regresión de la HVI y controlar el urato sin añadir otro fármaco al tratamiento.
3Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Tabla de dosificación por indicación
| Indicación | Dosis de inicio | Escalada | Dosis máxima |
|---|---|---|---|
| Hipertensión esencial | 50 mg/día | A las 3-6 semanas si PA insuficiente | 100 mg/día |
| HTA en ≥75 años o con depleción de volumen | 25 mg/día | Gradual según tolerabilidad | 100 mg/día |
| Nefropatía diabética | 50 mg/día | Al mes si PA no controlada | 100 mg/día |
| Insuficiencia cardiaca | 12,5 mg/día | Semanal: 25 → 50 → 100 → 150 mg | 150 mg/día |
| Reducción de ictus (HTA + HVI) | 50 mg/día | Añadir tiazida a dosis baja y/o aumentar a 100 mg | 100 mg/día |
| HTA pediátrica (6-18 años, ≥35 kg) | 50 mg/día | Según respuesta | 100 mg/día |
| HTA pediátrica (6-18 años, 20-35 kg) | 25 mg/día | Según respuesta | 50 mg/día |
Instrucciones de administración
El losartán se administra por vía oral, una vez al día, con o sin alimentos. Los comprimidos deben ingerirse enteros con un vaso de agua. La toma a la misma hora cada día facilita el cumplimiento. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza entre las 3 y las 6 semanas de iniciar el tratamiento, por lo que no debes valorar la eficacia antes de ese plazo. La cobertura de las 24 horas es adecuada con una sola toma: la reducción de PA al final del intervalo de dosificación (a las 24 horas) es el 70-80% del efecto máximo observado a las 5-6 horas.
Manejo de la dosis olvidada
Si el paciente olvida una dosis, debe tomarla en cuanto lo recuerde ese mismo día. Si ya es casi la hora de la siguiente dosis, salta la olvidada y continúa con el horario habitual. Nunca se deben tomar dos dosis a la vez. No se produce fenómeno de rebote hipertensivo al olvidar una dosis ni al suspender el tratamiento de forma brusca.
En insuficiencia cardiaca, la escalada semanal de losartán es necesaria pero exige un plan de seguimiento. Antes de cada subida de dosis, comprueba PA (objetivo sitólica >90 mmHg en reposo), creatinina y potasio. Si la creatinina sube más de un 30-50% o el potasio supera 5,5 mEq/L, congela la escalada y revisa la medicación concomitante (especialmente diuréticos, AINE, suplementos de potasio). El objetivo no es alcanzar 150 mg a toda costa: es llegar a la máxima dosis tolerada.
En pacientes con depleción de volumen (tratados con diuréticos a dosis altas, con diarrea reciente o restricción importante de sal), la primera dosis de losartán puede producir hipotensión sintomática. La recomendación de comenzar con 25 mg y tomarlo por la noche la primera semana reduce este riesgo. Lo mismo aplica al paciente mayor de 75 años con rigidez vascular.
4Efectos adversos y cómo gestionarlos
El losartán es uno de los fármacos antihipertensivos mejor tolerados disponibles. Su perfil de efectos adversos es favorable incluso en comparación con los IECA, y la tasa de abandono por reacciones adversas en los grandes ensayos fue similar o inferior a la del placebo.
Frecuentes (pueden afectar a 1 de cada 10 pacientes)
- Hiperpotasemia: especialmente en IRC, DM2, combinación con diuréticos ahorradores de potasio o IECA. Monitoriza el potasio a las 2-4 semanas del inicio y tras cada cambio de dosis.
- Hipotensión: sobre todo en primeras dosis, en pacientes con depleción de volumen o tratados con diuréticos. Suele ser ortostática y asintomática.
- Mareo/vértigo: relacionado con la hipotensión. Más frecuente en las primeras semanas.
- Astenia: leve, transitoria en la mayoría de los casos.
Poco frecuentes (1/100 a 1/1.000)
- Deterioro de función renal: esperable y generalmente reversible al inicio. Un aumento de creatinina de hasta el 30% es aceptable si se estabiliza; indica adaptación hemodinámica renal, no daño. Aumentos mayores o progresivos requieren revisión y posible reducción de dosis.
- Cefalea, diarrea, rinitis: sin diferencias significativas respecto al placebo en los grandes ensayos.
- Tos: la incidencia es aproximadamente del 3%, similar al placebo. Frente a los IECA (10-15%), esta diferencia es clínicamente muy relevante y es precisamente la razón de ser principal del losartán en la práctica.
Raros pero graves (<1/1.000)
- Angioedema: extremadamente raro con losartán, pero posible. Puede ocurrir incluso en pacientes que desarrollaron angioedema con IECA, aunque la probabilidad es baja (estudio CHARM-Alternative: ~0,4%). Si aparece, suspender de inmediato y no reintroducir ningún bloqueante del SRAA.
- Insuficiencia renal aguda: en contexto de hipotensión grave, deshidratación, estenosis bilateral de arterias renales o pacientes con un único riñón funcionante.
La hiperpotasemia es el efecto adverso más temido del losartán y del bloqueo del SRAA en general. Tu protocolo práctico: (1) mide el potasio basal antes de iniciar, (2) repítelo a las 2-4 semanas, (3) si el potasio sube por encima de 5,5 mEq/L, reduce la dosis o suspende temporalmente, y revisa todos los fármacos que puedan contribuir (AINE, suplementos de potasio, trimetoprima, diuréticos ahorradores), (4) por encima de 6,0 mEq/L con cambios en ECG, es una urgencia médica. En pacientes con IRC avanzada o DM2, la monitorización debe ser más frecuente.
Al iniciar losartán, es habitual ver un ascenso de creatinina en las primeras semanas. Esto refleja la vasodilatación de la arteriola eferente del glomérulo (el SRAA la mantenía contraída como mecanismo compensador), no un daño estructural. Si el ascenso es menor del 30-50% y se estabiliza, continúa sin cambios: es una señal de que el fármaco está actuando sobre el glomérulo y mejorando la presión intraglomerular a largo plazo. Suspender prematuramente por este motivo priva al paciente del principal beneficio nefroprotector del fármaco.
5Contraindicaciones y precauciones relevantes
Embarazo (2º y 3er trimestre): fetotoxicidad demostrada (hipotensión fetal, oliguria, hipoplasia craneal, muerte fetal). En el primer trimestre, el riesgo es menor pero se debe valorar el cambio a un antihipertensivo de seguridad establecida (labetalol, metildopa, nifedipino). Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, suspende inmediatamente.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente.
Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C): el losartán se metaboliza extensamente en el hígado; en insuficiencia grave, su aclaramiento se reduce de forma importante y no existe experiencia clínica suficiente.
Combinación con aliskireno en pacientes con DM2 o IRC (TFG <60 ml/min/1,73 m²): prohibida por riesgo de hiperpotasemia, hipotensión e insuficiencia renal (bloqueo dual del SRAA sin beneficio adicional demostrado y con daño probado en ALTITUDE).
Combinación con IECA: la doble inhibición del SRAA (ARB + IECA) no está recomendada en ninguna indicación. El estudio ONTARGET demostró que la combinación de telmisartán y ramipril duplica los efectos adversos renales sin beneficio cardiovascular adicional.
Precauciones clínicamente relevantes
| Situación clínica | Precaución / Recomendación |
|---|---|
| Estenosis bilateral de arterias renales (o monorreno con estenosis unilateral) | Riesgo de IRA grave. Contraindicación práctica; si no hay alternativa, monitorización estrechísima de función renal. |
| Insuficiencia renal moderada-grave (TFG 15-45) | No se requiere ajuste formal, pero monitorizar creatinina y potasio con mayor frecuencia. En TFG <30, valorar individualmente. |
| Insuficiencia hepática leve-moderada (Child-Pugh A-B) | Reducir la dosis de inicio (25 mg) y ajustar lentamente. |
| Hiperpotasemia preexistente (>5,0 mEq/L) | Corregir antes de iniciar. Monitorizar estrechamente. |
| Estenosis aórtica o mitral grave | Precaución por riesgo de caída de PA; iniciar a dosis bajas. |
| Depleción de volumen | Inicio con 25 mg; corregir la depleción antes si es posible. |
| Raza negra | Menor eficacia antihipertensiva. En HTA+HVI, los beneficios sobre ictus del estudio LIFE no son aplicables. Valorar calcioantagonistas o tiazidas como alternativa o combinación. |
| Niños <6 años o con TFG <30 | No recomendado (datos insuficientes). |
| Lactancia | No recomendado (falta de datos; uso de labetalol o nifedipino si es necesario). |
Interacciones farmacológicas relevantes
- AINE (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco): atenúan el efecto antihipertensivo y pueden precipitar deterioro renal en pacientes con IRC o IC. Evitar siempre que sea posible; si son necesarios, monitorizar función renal y PA.
- Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, amilorida): riesgo de hiperpotasemia. Monitorización estrecha y frecuente si se combinan (habitual en IC).
- Litio: el losartán puede aumentar los niveles séricos de litio. Monitorizar la litemia si se introduce el losartán.
- Rifampicina: induce el metabolismo del losartán y puede reducir su eficacia. Valorar alternativa.
6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Combinaciones sinérgicas y complementarias
Losartán + diurético tiazídico o tiazida-like (clortalidona, indapamida): la combinación más utilizada en HTA. Complementariedad perfecta: el tiazídico activa el eje RAA (aumenta la renina y la angiotensina II), lo que potencia el efecto del ARA-II y reduce la hipopotasemia que produce el diurético por sí solo. Existe formulación de dosis fija (losartán + hidroclorotiazida), aunque en general se prefiere la clortalidona o la indapamida por su mayor eficacia cardiovascular demostrada. La combinación está disponible en comprimido único de 50/12,5 mg y 100/25 mg.
Losartán + calcioantagonistas dihidropiridínicos (amlodipino, lercanidipino): asociación recomendada por las guías ESC 2024 como segunda o tercera línea en hipertensión. Excelente tolerabilidad; el losartán puede atenuar los edemas periféricos producidos por el calcioantagonista (al reducir la presión venosa capilar). No existe interacción farmacocinética significativa.
Losartán + betabloqueante: adecuada en el paciente hipertenso con cardiopatía isquémica, IC o arritmia. No hay interacción desfavorable; la asociación es frecuente en el paciente con HFrEF e intolerancia a IECA (losartán como sustituto del IECA en el esquema habitual de IC).
Losartán + SGLT2 inhibidor: combinación creciente en el paciente diabético con nefropatía o con IC. Los SGLT2i aportan nefroprotección y protección cardiovascular a través de mecanismos distintos al bloqueo del SRAA (reducción de presión intraglomerular por glucosuria, efecto hemodinámico). La combinación es sinérgica y actualmente respaldada por las guías ESC en el paciente con CKD diabética.
Losartán + IECA: el bloqueo dual del SRAA no ofrece beneficio cardiovascular adicional y aumenta significativamente los riesgos de hiperpotasemia, hipotensión e insuficiencia renal. Las guías ESC son categóricas en su contraindicación.
Losartán + aliskireno en DM o IRC: prohibición formal (ver contraindicaciones). El ALTITUDE demostró mayor mortalidad y eventos cardiovasculares graves sin beneficio compensatorio.
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardiaca
El losartán no es el ARA-II de primera elección en HFrEF, puesto que el sacubitrilo/valsartán (ARNi) ha demostrado superioridad respecto a enalapril en el estudio PARADIGM-HF y es el estándar actual. Sin embargo, el losartán mantiene un papel relevante en dos escenarios: el paciente con intolerancia a IECA y a sacubitrilo/valsartán, y el paciente que no puede acceder al ARNi (acceso limitado, coste, comorbilidades que lo contraindican). En estos casos, el objetivo es titular hasta 150 mg (HEAAL), no conformarse con los 50 mg que históricamente se prescribían por inercia.
Perspectiva del nefrólogo
En nefropatía diabética con proteinuria ≥0,5 g/día e hipertensión, el losartán es un fármaco de referencia con indicación formal en España. La adición de un SGLT2 inhibidor (dapagliflozina o empagliflozina, con indicación en ERC en la ficha técnica de ambos) a un esquema ya optimizado con losartán representa hoy el estándar de nefroprotección más sólido disponible. Cuando el TFG cae por debajo de 30 ml/min/1,73 m², la nefroprotección del losartán se mantiene pero la seguridad exige monitorización muy estrecha de potasio y creatinina; algunos centros prefieren derivar a nefrología antes de continuar la titulación.
Perspectiva del internista/médico de familia
El losartán es probablemente el antihipertensivo genérico con mejor relación beneficio-accesibilidad disponible hoy en España. Su disponibilidad en múltiples formulaciones genéricas lo hace asequible para los sistemas de salud y para el paciente. En el contexto de HTA con hiperuricemia, un perfil frecuentísimo en la práctica habitual (en especial varones mayores, con síndrome metabólico o en tratamiento con tiazídicos), el losartán es el único antihipertensivo que reduce activamente el ácido úrico sin necesidad de añadir otro fármaco.
El losartán es genérico desde hace más de una década y sus formulaciones son de las más económicas dentro de los bloqueantes del SRAA. Considerando el amplio espectro de indicaciones aprobadas, la ausencia de tos y el efecto adicional sobre el ácido úrico, la relación entre coste y utilidad clínica es difícilmente superable entre los ARA-II disponibles en España.
7Efectos más allá del bloqueo del receptor AT1
El losartán ejerce efectos que van mucho más allá de la simple reducción de la presión arterial. Algunos son consecuencia directa del bloqueo del receptor AT1, otros son propiedades intrínsecas de la molécula que ningún otro ARA-II comparte.
| Efecto | Mecanismo | Magnitud / Fuente |
|---|---|---|
| Regresión de hipertrofia ventricular izquierda | Bloqueo de la acción trófica de la angiotensina II sobre el cardiomiocito y el fibroblasto | LIFE: reducción de Cornell product mayor con losartán que con atenolol (PA similar) |
| Prevención de FA de nova | Regresión de HVI auricular y ventricular; reducción del remodelado atrial | LIFE substudy: HR 0,67 (p<0,001); 33% menos FA vs atenolol |
| Reducción de ácido úrico sérico | Inhibición de URAT1 en túbulo proximal renal (propiedad única del losartán) | –0,5 a –1,0 mg/dL; diferencia respecto a otros ARA-II demostrada en estudios head-to-head |
| Reducción de proteinuria | Vasodilatación de arteriola eferente → reducción de presión intraglomerular | RENAAL: reducción del 35% de proteinuria (p<0,001) |
| Prevención de diabetes de novo | Mejora de sensibilidad a la insulina (antagonismo de los efectos metabólicos negativos de la Ang II) | LIFE: HR 0,75 (25% menos nueva DM vs atenolol, p=0,001) |
| Reducción de fibrilación auricular en pacientes con FA previa | Reducción del remodelado estructural atrial relacionado con la Ang II | LIFE substudy: menor morbimortalidad CV en pacientes con FA previa tratados con losartán |
| Reducción de hospitalización por IC en nefropatía | Reducción de expansión de volumen; reducción de estrés de pared ventricular | RENAAL: reducción del 32% de hospitalización por IC (p=0,005) |
| Sin taquicardia refleja | El bloqueo AT1 no activa el reflejo simpático de forma significativa | LIFE: sin diferencias en frecuencia cardiaca entre grupos a pesar del descenso de PA |
En el subestudio de fibrilación auricular del LIFE (Wachtell et al., JACC 2005), de los 8.851 pacientes sin FA al inicio, desarrollaron FA de nova 150 en el grupo losartán y 221 en el grupo atenolol (6,8 vs 10,1 por 1.000 personas-año; HR 0,67; IC95% 0,55-0,83; p<0,001), a pesar de un descenso de PA comparable. Este hallazgo tiene enorme relevancia clínica: la FA de nova se asoció a un riesgo 2-5 veces mayor de eventos CV en el seguimiento. La prevención de FA con losartán explica en parte el mayor beneficio en ictus observado en el LIFE más allá del control de PA.
8Mecanismo de acción en profundidad
La angiotensina II ejerce sus efectos a través de dos subtipos de receptores: AT1 y AT2. El receptor AT1 media casi todos los efectos perjudiciales: vasoconstricción, retención de sodio y agua (a través de la estimulación de aldosterona), activación del sistema nervioso simpático, proliferación de células del músculo liso vascular, hipertrofia y fibrosis cardiaca, y reducción de la tasa de filtración glomerular por vasoconstricción de la arteriola eferente. El receptor AT2, cuya activación tiene efectos generalmente contrarios (vasodilatación, natriuresis, antiproliferación), permanece libre cuando se bloquea selectivamente el AT1.
El losartán es un antagonista selectivo y competitivo del receptor AT1. Su unión al receptor es reversible. Sin embargo, su metabolito activo principal, el EXP3174, actúa de forma no competitiva (insurmountable) y es entre 6 y 10 veces más potente que el losartán en el bloqueo del AT1. El EXP3174 se genera en el hígado por oxidación mediada principalmente por el citocromo P450 2C9, con contribución del CYP3A4. La vida media del EXP3174 (6-9 horas) es sustancialmente mayor que la del losartán (2-3 horas), y es el responsable del efecto antihipertensivo sostenido que permite la dosificación una vez al día. El bloqueo del AT1 conduce a una elevación compensatoria de la angiotensina II en plasma (sin receptor operativo para sus efectos perjudiciales), que paradójicamente puede estimular el receptor AT2 con efectos potencialmente favorables sobre la vasodilatación y la antiproliferación.
A diferencia de los inhibidores de la ECA, el losartán no bloquea la degradación de la bradicinina. Esto explica que la incidencia de tos sea similar al placebo (aproximadamente el 3%), ya que la tos con IECA está mediada en gran parte por la acumulación de bradicinina en el árbol traqueobronquial. También explica que el angioedema sea mucho más raro con losartán que con IECA.
El efecto uricosúrico del losartán es independiente de su acción sobre el receptor AT1. Se debe a la estructura química de la propia molécula de losartán (no del metabolito EXP3174), que inhibe el transportador URAT1 (urate transporter 1) localizado en la membrana luminal de las células del túbulo proximal. El URAT1 es responsable de la reabsorción del urato desde el filtrado glomerular hacia el interior de la célula tubular, a cambio de aniones orgánicos intracelulares. Al inhibir URAT1, el losartán aumenta la excreción urinaria de urato y reduce la concentración sérica de ácido úrico. Este mecanismo es completamente distinto al del alopurinol (que inhibe la xantina oxidasa) y al del probenecid (que también inhibe URAT1 pero con mayor potencia). Ningún otro ARA-II tiene esta propiedad porque la inhibición de URAT1 es específica de la estructura del losartán, no del mecanismo de clase ARA-II. Candesartán, irbesartán, valsartán y telmisartán han sido estudiados y no reducen el ácido úrico.
9Estudio LIFE: losartán en hipertensión con hipertrofia ventricular izquierda
Diseño y población
El estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) fue un ensayo aleatorizado, triple ciego y con control activo, publicado en The Lancet en 2002 por Dahlöf et al. Se incluyeron 9.193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años (PA sistólica 160-200 mmHg y/o diastólica 95-115 mmHg) con evidencia electrocardiográfica de HVI (criterios de Cornell o Sokolow-Lyon). Se aleatorizaron a tratamiento basado en losartán o en atenolol, con la posibilidad de añadir hidroclorotiazida y otros fármacos antihipertensivos (excepto IECA y otros ARA-II) para alcanzar la PA objetivo. El seguimiento medio fue de 4,8 años. El objetivo primario fue el compuesto de muerte cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal.
Resultados principales
| Variable | Losartán | Atenolol | HR (IC 95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Objetivo primario compuesto | 508 eventos (23,8/1.000 p-año) | 588 eventos (27,9/1.000 p-año) | 0,87 (0,77-0,98) | 0,021 |
| Ictus fatal y no fatal | 232 eventos (5%) | 309 eventos (7%) | 0,75 (0,63-0,89) | 0,001 |
| Muerte cardiovascular | 204 (4%) | 234 (5%) | 0,89 (0,73-1,07) | 0,206 |
| Infarto de miocardio | 198 | 188 | 1,07 (0,88-1,31) | 0,491 |
| Diabetes de novo | 6% | 8% | 0,75 (0,63-0,88) | 0,001 |
| FA de nova (subestudio) | 150 casos | 221 casos | 0,67 (0,55-0,83) | <0,001 |
La diferencia en PA sistólica entre los grupos fue de solo 1,1 mmHg a favor de losartán (estadísticamente significativa pero clínicamente marginal). Sin embargo, la reducción de ictus fue del 25%. Esto indica que el beneficio no puede explicarse únicamente por el mayor descenso de PA y que el losartán confiere una nefroprotección vascular cerebral adicional, probablemente a través de la regresión de HVI, la reducción de FA de nova y efectos vasculares directos del bloqueo del AT1.
Implicación clínica práctica
El LIFE estableció de forma definitiva al losartán como fármaco de primera elección en el hipertenso con HVI documentada en ECG. Su beneficio en ictus es independiente de la PA, lo que implica que incluso en pacientes bien controlados con otro fármaco, la sustitución por losartán puede aportar valor adicional si existe HVI. El estudio también mostró una limitación importante: en el subgrupo de pacientes de raza negra (n=533), el losartán no fue superior al atenolol en ningún objetivo primario ni secundario. La ficha técnica recoge expresamente esta limitación.
Los criterios de Cornell (voltaje R en aVL + S en V3 >2,8 mV en hombres o >2,0 mV en mujeres) y los de Sokolow-Lyon (S en V1 + R en V5 o V6 >3,5 mV) son los que se utilizaron en el LIFE. Son fáciles de aplicar en la consulta con cualquier ECG convencional. Si alguno de ellos es positivo en tu paciente hipertenso y no tienes contraindicación, el losartán debería ser el antihipertensivo de elección o parte del esquema terapéutico.
10Estudio RENAAL: losartán en nefropatía diabética
Diseño y población
El RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, publicado en el New England Journal of Medicine en 2001 por Brenner et al. Se incluyeron 1.513 pacientes adultos con diabetes tipo 2 y nefropatía (cociente albumina/creatinina en orina >300 mg/g o proteinuria >0,5 g/día, y creatinina sérica de 1,3-3,0 mg/dL). Se aleatorizaron a losartán (50-100 mg/día) o placebo, ambos sobre un fondo de tratamiento antihipertensivo convencional sin IECA. La edad media fue de 60 años, el 62% eran hombres, y la PA basal media era 152/82 mmHg. El seguimiento medio fue de 3,4 años. El objetivo primario fue un compuesto renal de duplicación de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o muerte.
Resultados principales
| Variable | Losartán | Placebo | RRR / HR | p |
|---|---|---|---|---|
| Objetivo primario compuesto renal | – | – | –16% | 0,02 |
| Duplicación de creatinina sérica | – | – | –25% | 0,006 |
| Enfermedad renal terminal (ERT) | – | – | –28% | 0,002 |
| Reducción de proteinuria | – | – | –35% | <0,001 |
| Hospitalización por insuficiencia cardiaca | – | – | –32% | 0,005 |
| Mortalidad total | – | – | Sin diferencia significativa | NS |
La reducción del 28% en ERT observada en el RENAAL se tradujo, en términos absolutos, en un retraso de aproximadamente 2 años en la necesidad de diálisis o trasplante renal. Este dato tiene una enorme relevancia clínica y para el sistema sanitario: dos años de diálisis suponen un impacto enorme en la calidad de vida del paciente y en el coste sanitario. El hecho de que este beneficio se obtuviera con reducciones de PA comparables en ambos grupos (2 mmHg de diferencia sistólica) refuerza el carácter nefroprotector específico del bloqueo del AT1 en la nefropatía diabética.
Implicación clínica práctica
El RENAAL convirtió al losartán en el estándar de tratamiento de la nefropatía diabética con proteinuria en España y en todo el mundo, y dio lugar a la indicación formal en la ficha técnica. Su indicación en este contexto no es opcional, sino que debe formar parte del tratamiento habitual de cualquier paciente con diabetes tipo 2 e hipertensión cuando la proteinuria supera los 0,5 g/día. Actualmente, la combinación con un SGLT2 inhibidor (también con indicación en ERC en sus fichas técnicas) representa el estándar más moderno de nefroprotección.
La ausencia de reducción de mortalidad total en el RENAAL a menudo genera confusión. La explicación más probable es la combinación de varios factores: el seguimiento fue relativamente corto (3,4 años) para detectar diferencias en mortalidad en una población de elevada complejidad; los pacientes con ERT tenían peor pronóstico independientemente del tratamiento; y el estudio no estaba estadísticamente diseñado (powereado) para el objetivo de mortalidad. El beneficio renal sólido observado es en sí mismo un objetivo clínicamente relevante y justifica ampliamente el uso del fármaco.
11Estudio HEAAL: dosis alta de losartán en insuficiencia cardiaca
Diseño y población
El HEAAL (Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, multinacional (30 países, 255 centros), publicado en The Lancet en 2009 por Konstam et al. Se incluyeron 3.846 pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (NYHA II-IV), FEVI ≤40% e intolerancia demostrada a los IECA. Se aleatorizaron a losartán 150 mg/día (dosis alta) o 50 mg/día (dosis baja). El objetivo primario fue el compuesto de muerte por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardiaca. La edad media fue de 66 años, el 30% eran mujeres, y el seguimiento mediano fue de 4,7 años.
Resultados principales
| Variable | Losartán 150 mg | Losartán 50 mg | HR (IC 95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Objetivo primario (muerte u hospitalización IC) | 43% (828 pacientes) | 46% (889 pacientes) | 0,90 (0,82-0,99) | 0,027 |
| Hospitalización por IC | 450 | 503 | 0,87 (0,76-0,98) | 0,025 |
| Mortalidad por todas las causas | 635 | 665 | 0,94 (0,84-1,04) | 0,24 |
| Hospitalización por causa CV | – | – | 0,89 | 0,023 |
| Deterioro renal (EAs) | 454 | 317 | Mayor en 150 mg | |
| Hipotensión (EAs) | 203 | 145 | Mayor en 150 mg | |
| Hiperpotasemia (EAs) | Mayor | Menor | Mayor en 150 mg, sin diferencia en retiradas | |
El HEAAL demostró de forma definitiva que, en el contexto de IC con FEVI reducida e intolerancia a IECA, la dosis habitualmente prescrita de losartán (50 mg) es subóptima. La dosis de 150 mg redujo el objetivo combinado de muerte u hospitalización (HR 0,90; p=0,027), impulsado principalmente por una reducción del 13% en las hospitalizaciones por IC. Aunque los efectos adversos fueron más frecuentes con la dosis alta, no se tradujo en mayor tasa de abandono. El mensaje práctico es claro: tienes la obligación de titular hasta 150 mg o hasta la máxima dosis tolerada en este perfil de paciente.
Implicación clínica práctica
El HEAAL cambió la práctica clínica en IC: estableció que el losartán en insuficiencia cardiaca debe titularse de forma progresiva hasta 150 mg, no quedarse en los 50 mg antihipertensivos. Antes de HEAAL, muchos cardiólogos prescribían losartán 50 mg en IC como si se tratara de un "antihipertensivo más": el ensayo demostró que este enfoque deja beneficio sobre la mesa. La mayor frecuencia de hipotensión, hiperpotasemia y deterioro renal en el grupo de alta dosis no condujo a más abandonos, lo que sugiere que estos efectos son manejables con monitorización adecuada.
12ELITE I y II / OPTIMAAL: cuando la evidencia matiza las expectativas
ELITE y ELITE II: losartán en insuficiencia cardiaca frente a captopril
El estudio ELITE (Evaluation of Losartan In The Elderly, 1997) fue un ensayo en 722 pacientes mayores con IC que tenía el objetivo primario de comparar la función renal entre losartán y captopril. De forma inesperada, observó una reducción del 46% en la mortalidad total a favor de losartán. Este hallazgo, no prehipotético y basado en un tamaño muestral pequeño, generó una enorme expectativa. El ELITE II (2000, 3.152 pacientes), diseñado específicamente para confirmar la superioridad de losartán en mortalidad frente a captopril, no la demostró: la mortalidad fue del 17,7% en el grupo losartán y del 15,9% en el grupo captopril (diferencia no significativa, p=0,16). La conclusión fue que el losartán no es superior al captopril en reducción de mortalidad en IC, aunque sí fue significativamente mejor tolerado.
El ELITE es un ejemplo clásico de cómo un hallazgo secundario positivo en un ensayo pequeño puede no confirmarse en un estudio grande con la potencia estadística adecuada. La reducción de mortalidad del 46% en ELITE fue casi con certeza un error de tipo I (resultado positivo por azar en un análisis no prehipotético). El ELITE II, con más de cuatro veces más pacientes y diseñado específicamente para este objetivo, fue negativo. Esta secuencia es un recordatorio permanente de que la evidencia de un solo ensayo pequeño, especialmente si el hallazgo no era el objetivo primario, debe tomarse con prudencia extrema.
OPTIMAAL: losartán frente a captopril post-infarto agudo de miocardio
El OPTIMAAL (Optimal Trial In Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan, 2002) comparó losartán 50 mg/día con captopril 50 mg tres veces al día en 5.477 pacientes de alto riesgo tras un IAM (con signos de IC o disfunción sistólica). El objetivo primario fue la mortalidad total. El resultado fue negativo para losartán: la mortalidad fue del 18,2% en el grupo losartán y del 16,4% en captopril (HR 1,13; IC95% 0,99-1,28; p=0,07). Aunque la diferencia no alcanzó significación estadística, la tendencia fue numéricamente desfavorable para losartán. La tolerabilidad fue mejor con losartán. El OPTIMAAL y el ELITE II consolidaron la posición del losartán como alternativa cuando el IECA no es tolerado, pero no como superior en el contexto post-IAM o en IC.
Una de las principales críticas metodológicas al OPTIMAAL es que la dosis de losartán fue de 50 mg/día, mientras que el HEAAL (2009) demostró posteriormente que la dosis óptima en IC es de 150 mg/día. Es posible que parte del resultado negativo del OPTIMAAL refleje una infradosificación del losartán, más que una inferioridad intrínseca del mecanismo de clase. Este argumento, aunque plausible, no permite reinterpretar los resultados del ensayo y no cambia la práctica clínica: en el post-IAM, los IECA siguen siendo la primera elección cuando son tolerados.
Tabla resumen: losartán en cifras
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Clase terapéutica | ARA-II (antagonista del receptor AT1). Primer fármaco de la clase (1994). | Ficha técnica AEMPS |
| Mecanismo | Bloqueo selectivo competitivo del AT1. Metabolito activo EXP3174 (6-10× más potente, t½ 6-9h). Sin inhibición de bradicinina → sin tos. | Farmacología básica |
| Dosis inicio / máxima HTA | 50 mg/día → 100 mg/día. Inicio con 25 mg en >75 años o depleción de volumen. | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis inicio / máxima IC | 12,5 mg/día → 150 mg/día (escalada semanal). | Ficha técnica; HEAAL |
| Indicaciones formales (España) | HTA adultos/niños ≥6a · Nefropatía DM2 (prot ≥0,5g/día) · IC con FEVI ≤40% e intolerancia IECA · Reducción ictus en HTA + HVI en ECG | AEMPS |
| Beneficio en HTA + HVI (LIFE) | Reducción del endpoint compuesto del 13% (HR 0,87; p=0,021); ictus –25% (HR 0,75; p=0,001); FA de nova –33% (HR 0,67; p<0,001). | LIFE, Lancet 2002 |
| Beneficio renal en DM2 (RENAAL) | Endpoint renal compuesto –16%; ERT –28%; duplicación creatinina –25%; proteinuria –35%. Retraso en diálisis ~2 años. | RENAAL, NEJM 2001 |
| Beneficio en IC (HEAAL) | 150 mg vs 50 mg: HR 0,90 (IC 0,82-0,99; p=0,027) en muerte u hospitalización por IC. | HEAAL, Lancet 2009 |
| Efecto sobre ácido úrico | Único ARA-II con efecto uricosúrico. Reducción de 0,5-1,0 mg/dL por inhibición de URAT1 en túbulo proximal. | Múltiples estudios mecanísticos |
| Incidencia de tos | ~3% (similar a placebo; vs 10-15% con IECA). | Ficha técnica; comparativas de clase |
| Efectos adversos principales | Hiperpotasemia, hipotensión, deterioro de función renal. Angioedema (muy raro). | HEAAL; ficha técnica |
| Contraindicaciones absolutas | Embarazo (2-3T), hepatopatía grave, hipersensibilidad, estenosis bilateral AR, combinación con IECA o aliskireno (DM/IRC). | Ficha técnica AEMPS |
| Limitación en raza negra | Beneficio en ictus de LIFE no demostrado en este subgrupo. Preferir calcioantagonistas o tiazidas. | LIFE; ficha técnica |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
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- Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, et al.; HEAAL Investigators. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet. 2009;374(9704):1840-1848. HEAAL
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- Dickstein K, Kjekshus J; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet. 2002;360(9335):752-760. OPTIMAAL
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- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha Técnica Losartán (comprimidos). CIMA. Actualización vigente 2024.
