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Rivaroxabán: para qué sirve, dosis de 20, 15, 10 y 2,5 mg, ajuste renal, antídoto y apixabán (2026)
- Para qué sirve (ficha técnica, EMA): prevención del ictus y de la embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (insuficiencia cardiaca, hipertensión, edad ≥75 años, diabetes, ictus o accidente isquémico transitorio previos); tratamiento de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar y prevención de sus recurrencias; prevención de la tromboembolia venosa tras artroplastia electiva de cadera o rodilla; con 2,5 mg cada 12 horas y ácido acetilsalicílico, prevención de eventos aterotrombóticos tras un síndrome coronario agudo con biomarcadores elevados y en la enfermedad coronaria o arterial periférica sintomática con alto riesgo isquémico; tromboembolia venosa en niños y adolescentes.
- Qué dosis corresponde a cada comprimido: 20 mg, fibrilación auricular y mantenimiento de la trombosis venosa; 15 mg, fibrilación auricular con aclaramiento de 15-49 mL/min y fase inicial de la trombosis venosa (cada 12 horas); 10 mg, profilaxis tras cirugía ortopédica y prevención extendida de la trombosis venosa; 2,5 mg cada 12 horas, síndrome coronario agudo y enfermedad coronaria o arterial periférica, siempre con ácido acetilsalicílico.
- Dosis en fibrilación auricular: 20 mg una vez al día con alimento, que es también la dosis máxima. Con aclaramiento de creatinina de 15-49 mL/min, 15 mg una vez al día (entre 15 y 29 mL/min, con precaución). El tratamiento se mantiene a largo plazo.
- Dosis en trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: 15 mg cada 12 horas durante 21 días y después 20 mg una vez al día, sin heparina previa. Al menos 3 meses si el episodio se asoció a un factor de riesgo transitorio mayor; más tiempo si fue no provocado, recurrente o con un factor persistente. Prevención extendida tras completar al menos 6 meses: 10 mg una vez al día, o 20 mg si el riesgo de recurrencia es alto.
- Profilaxis tras artroplastia: 10 mg una vez al día, con la primera dosis entre 6 y 10 horas después de la intervención si hay hemostasia; 5 semanas tras la cirugía mayor de cadera y 2 semanas tras la de rodilla.
- Dosis en niños y adolescentes (tromboembolia venosa): se calcula por peso y se inicia tras un mínimo de 5 días de anticoagulación parenteral. Con 50 kg o más, 20 mg una vez al día; entre 30 y 50 kg, 15 mg una vez al día; en los dos tramos ésa es la dosis máxima diaria. Por debajo de 30 kg manda la ficha técnica del granulado para suspensión oral. El peso se vigila y la dosis se revisa con regularidad, y sólo se ajusta por los cambios de peso. El tratamiento dura al menos 3 meses y puede prolongarse hasta 12 cuando sea clínicamente necesario; no hay datos en niños que respalden reducir la dosis después de 6 meses. Con filtrado glomerular inferior a 50 mL/min/1,73 m² no se recomienda, por falta de datos clínicos. Los comprimidos de 2,5 mg no están autorizados en menores de 18 años (ficha técnica, apartado 4.2).
- Dosis vascular de 2,5 mg: 2,5 mg cada 12 horas con ácido acetilsalicílico de 75-100 mg al día. Tras un síndrome coronario agudo puede asociarse también clopidogrel; se inicia a partir de las 24 horas del ingreso, cuando se retiraría el anticoagulante parenteral, y más allá de los 12 meses se individualiza. Tras una revascularización de la extremidad inferior, se inicia cuando hay hemostasia.
- Cómo se toma: los comprimidos de 15 y 20 mg, con alimentos; los de 2,5 y 10 mg, con o sin alimentos. Pueden triturarse y mezclarse con agua o puré de manzana, o darse por sonda gástrica.
- Riñón (aclaramiento de creatinina por Cockcroft-Gault): sin ajuste por encima de 50 mL/min. Entre 15 y 49 mL/min, 15 mg al día en la fibrilación auricular; en la trombosis venosa, la misma pauta inicial y, después de las 3 primeras semanas, valorar 15 mg al día si el riesgo de sangrado supera al de recurrencia. Entre 15 y 29 mL/min, con precaución en todas las indicaciones. Por debajo de 15 mL/min, no recomendado.
- Hígado: contraindicado en la hepatopatía asociada a coagulopatía con riesgo hemorrágico relevante, incluida la cirrosis Child-Pugh B y C.
- Contraindicaciones (ficha técnica): hipersensibilidad; hemorragia activa clínicamente significativa; lesión con riesgo significativo de sangrado mayor; otro anticoagulante, salvo en el cambio de tratamiento o con heparina no fraccionada para mantener un catéter; hepatopatía con coagulopatía; embarazo y lactancia. Con 2,5 mg, además: síndrome coronario agudo con antiagregantes si hubo ictus o accidente isquémico transitorio, y enfermedad coronaria o arterial periférica con ácido acetilsalicílico si hubo ictus hemorrágico o lacunar, o cualquier ictus en el último mes.
- No recomendado (ficha técnica, apartado 4.4): prótesis valvulares, incluida la tromboprofilaxis tras un implante percutáneo de válvula aórtica; síndrome antifosfolipídico con trombosis previa, sobre todo con triple positividad; embolia pulmonar hemodinámicamente inestable o candidata a trombólisis o embolectomía; tratamiento sistémico con ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol o inhibidores de la proteasa del VIH.
- Excipientes (ficha técnica, apartado 4.4): contiene lactosa, por lo que no deben tomarlo los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa. Contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, de modo que es esencialmente exento de sodio.
- Antídoto: andexanet alfa. Si la hemorragia no se controla con él o no se dispone de él, la ficha técnica (apartado 4.9) plantea concentrado de complejo protrombínico, concentrado de complejo protrombínico activado o factor VIIa recombinante, con la advertencia de que la experiencia clínica con los tres en pacientes que reciben rivaroxabán es muy limitada. La vitamina K y el sulfato de protamina no afectan a su actividad anticoagulante y, por su unión a proteínas del 92-95 %, no se espera que sea dializable.
- Guías: ESC 2024 de fibrilación auricular, AHA/ACC 2026 de embolia pulmonar, ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos, ESC 2023 de síndromes coronarios agudos y ACC/AHA 2024 de arteriopatía periférica; las clases, en el cuadro «Qué dicen las guías en 2026».
1 La molécula: grupo, mecanismo y lugar en la anticoagulación oral
El rivaroxabán, cuya denominación común internacional es rivaroxaban, fue el primer inhibidor directo del factor Xa por vía oral que llegó a la práctica clínica; se autorizó en Europa en 2008. A diferencia de los inhibidores indirectos del factor Xa —el fondaparinux, subcutáneo, y la heparina no fraccionada—, actúa directamente sobre el factor Xa sin necesitar el cofactor antitrombina, con una farmacocinética predecible y sin monitorización del INR (ficha técnica, apartados 5.1 y 5.2).
Lo que midieron sus estudios: en la fibrilación auricular no valvular, no inferioridad frente a la warfarina en ictus y embolia sistémica, con menos hemorragia intracraneal (estudio ROCKET-AF); en la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, la misma eficacia que la heparina seguida de antagonista de la vitamina K con menos sangrado mayor, y por vía oral desde el primer día (estudios EINSTEIN); y con la dosis vascular de 2,5 mg cada 12 horas más ácido acetilsalicílico en la enfermedad coronaria y arterial periférica estable, una reducción del 24 % del combinado de muerte cardiovascular, infarto e ictus, a costa de más sangrado mayor (estudio COMPASS).
Los apartados siguientes recogen el ajuste de dosis por indicación y por función renal, la técnica de administración, el manejo de la hemorragia activa y de la cirugía, la dosis vascular de 2,5 mg y los datos de los estudios en los que se apoya cada indicación.
Anticoagulante oral directo (ACOD). Inhibidor directo y selectivo del factor Xa de la coagulación.
Inhibición directa, reversible y competitiva del factor Xa, independiente de antitrombina. Interrumpe las vías intrínseca y extrínseca. No inhibe la trombina (factor IIa).
Oral. Comprimidos recubiertos de 2,5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg. Las dosis de 15 y 20 mg deben tomarse con las comidas.
Varía por indicación: 20 mg/día (FA); 15 mg/12h × 21 días, luego 20 mg/día (TEV agudo); 10 mg/día (profilaxis ortopédica); 2,5 mg/12h + AAS 75-100 mg (enfermedad vascular crónica).
FA no valvular; TVP y EP (tratamiento y prevención secundaria); profilaxis TEV en cirugía ortopédica mayor; ECV aterosclerótica crónica (COMPASS); SCA (aprobado en Europa, no FDA).
ROCKET-AF (FA); EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-Extension (TEV); COMPASS (ECV crónica); ATLAS ACS 2-TIMI 51 (SCA); programa RECORD (profilaxis ortopédica).
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Indicaciones aprobadas en España (ficha técnica EMA/AEMPS)
| Indicación | Dosis | Comentario |
|---|---|---|
| Prevención del ictus y embolismo sistémico en FA no valvular | 20 mg una vez al día con alimentos (15 mg si ClCr 15–49 mL/min; entre 15 y 29, con precaución) |
≥1 factor de riesgo (ictus/AIT previo, IC, HTA, DM, edad ≥75 años) |
| Tratamiento de TVP aguda y prevención de TVP recurrente | 15 mg/12h × 21 días, luego 20 mg/día | Monoterapia oral desde el día 1, sin heparina puente |
| Tratamiento de EP aguda y prevención de recurrencia | 15 mg/12h × 21 días, luego 20 mg/día | En EP con inestabilidad hemodinámica, valorar trombólisis primero |
| Prevención extendida de TEV recurrente | 10 mg/día, o 20 mg/día si el riesgo de recurrencia es alto | Tras ≥6 meses de tratamiento. La dosis de 10 mg/día es una opción con datos del estudio EINSTEIN-CHOICE. |
| Profilaxis de TEV en cirugía ortopédica mayor | 10 mg/día | Inicio 6-10h postcirugía. 14 días (rodilla) o 35 días (cadera). |
| Prevención de eventos aterotrombóticos en ECV crónica | 2,5 mg/12h + AAS 75-100 mg/día | Enfermedad coronaria estable o EAP sintomática. Indicación "dosis vascular". COMPASS. |
| Prevención de eventos aterotrombóticos en SCA (con biomarcadores elevados) | 2,5 mg/12h con ácido acetilsalicílico, solo o con clopidogrel o ticlopidina | Aprobado en Europa desde 2013. No aprobado por la FDA. ATLAS ACS 2-TIMI 51. |
Perfil del candidato ideal
| Perfil clínico | Razón principal | Estudio de soporte |
|---|---|---|
| FA con riesgo tromboembólico elevado (CHA₂DS₂-VA de 2 o más) | Mayor beneficio absoluto en la prevención del ictus y de la embolia sistémica, con menos hemorragia intracraneal y menos hemorragia fatal que la warfarina. | ROCKET-AF, que incluyó pacientes con CHADS₂ de 2 o más, con una media de 3,5 |
| TEV aguda sin complejidad: TVP proximal o EP de bajo riesgo (PESI clase I-II) | Simplificación: un solo fármaco oral desde el día 1, sin heparina. Menor sangrado mayor que pauta estándar. | EINSTEIN-DVT / EINSTEIN-PE |
| ECV estable con alto riesgo isquémico residual (DM, EAP, ictus previo) | Con la dosis vascular de 2,5 mg cada 12 horas y ácido acetilsalicílico, el estudio COMPASS registró menos muerte cardiovascular (1,7 % frente a 2,2 %; HR 0,78; p=0,02) y menos muerte por cualquier causa (3,4 % frente a 4,1 %; HR 0,82; p=0,01, por encima del umbral preespecificado de 0,0025), con más sangrado mayor (HR 1,70). | Estudio COMPASS y su análisis de mortalidad (Eikelboom 2021) |
| Paciente con baja adherencia o régimen complejo | Una toma diaria (FA, TEV mantenimiento) frente a las dos tomas del apixabán y del dabigatrán (el edoxabán también se toma una vez al día) o el control periódico del INR con los AVK. | Ficha técnica, apartado 4.2 (una toma al día en la FA y en el mantenimiento de la trombosis venosa); registro XANTUS, 6.784 pacientes |
| FA con cardiopatía isquémica o SCA previo | La indicación tras un síndrome coronario agudo con biomarcadores elevados está autorizada en Europa con la dosis de 2,5 mg cada 12 horas y ácido acetilsalicílico; en la fibrilación auricular la dosis anticoagulante sigue siendo la de 20 o 15 mg. | ROCKET-AF; ATLAS ACS 2-TIMI 51 |
Varón de 72 años con FA paroxística, enfermedad coronaria estable, diabetes tipo 2 y leve deterioro renal (ClCr 55 mL/min). La dosis es la de la FA, 20 mg con una comida, porque el aclaramiento supera los 50 mL/min. La dosis vascular de 2,5 mg cada 12 horas no está autorizada para prevenir el ictus en la FA y no sustituye a la anticoagulación: el estudio COMPASS excluyó a los pacientes que necesitaban anticoagulación oral. Pasados 12 meses desde el último síndrome coronario agudo o la última angioplastia, la guía ESC 2024 de FA recomienda el anticoagulante solo, sin antiagregante añadido (mantener el antiagregante es clase III, nivel B). En el estudio AFIRE, con 2.236 pacientes con FA y enfermedad coronaria estable, el rivaroxabán en monoterapia no fue inferior a su combinación con un antiagregante en eficacia (HR 0,72) y produjo menos sangrado mayor (HR 0,59); el estudio se detuvo antes de tiempo por más mortalidad en el grupo de la combinación.
Fibrilación auricular (guía ESC 2024). La anticoagulación oral está recomendada en el paciente con riesgo tromboembólico elevado (clase I, nivel A), y la guía recomienda usar una puntuación CHA₂DS₂-VA de 2 o más como indicador de ese riesgo para decidir el inicio (clase I, nivel C); con una puntuación de 1 debe considerarse (clase IIa, nivel C). Los anticoagulantes orales de acción directa se prefieren al antagonista de la vitamina K (clase I, nivel A), salvo en la prótesis valvular mecánica y en la estenosis mitral moderada o grave. Cuando hay que combinarlos con antiagregantes tras un síndrome coronario agudo o una angioplastia, el clopidogrel es el inhibidor del P2Y12 de elección; en el síndrome coronario agudo con angioplastia no complicada, la triple terapia se limita a 1 semana y la doble terapia con clopidogrel se mantiene hasta los 12 meses (clase I, nivel A); tras una angioplastia electiva, la doble terapia dura hasta los 6 meses (clase I, nivel A). Prolongar la triple terapia más de 1 semana, hasta un máximo de 1 mes en total, debe considerarse cuando el riesgo de trombosis del stent supera al hemorrágico (clase IIa, nivel B tras la angioplastia; clase IIa, nivel C en el síndrome coronario agudo con alto riesgo isquémico). Durante la combinación, puede considerarse el rivaroxabán de 15 mg en lugar de 20 mg si el riesgo hemorrágico supera al isquémico (clase IIa, nivel B, que la guía ESC 2023 de síndromes coronarios agudos recoge igual); la ficha técnica describe esa pauta reducida —15 mg una vez al día junto con un inhibidor del P2Y12, durante un máximo de 12 meses— y baja la dosis a 10 mg una vez al día cuando el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 49 mL/min, advirtiendo de que la experiencia con ella es limitada (apartado 4.2). Pasados los 12 meses en la enfermedad coronaria estable, no se añade un antiagregante al anticoagulante (mantenerlo es clase III, nivel B). El recorrido por perfil de paciente está en la guía interactiva de fibrilación auricular de CardioTeca.
Cardioversión y ablación en la fibrilación auricular (guía ESC 2024). Con fibrilación auricular de más de 24 horas o de inicio incierto, no está recomendado cardiovertir sin anticoagulación terapéutica durante al menos 3 semanas previas o sin una ecocardiografía transesofágica que descarte trombo en la orejuela izquierda (clase III, nivel C). Los anticoagulantes orales de acción directa se prefieren al antagonista de la vitamina K para la cardioversión, tanto antes como después (clase I, nivel A). En la cardioversión no programada, la anticoagulación se inicia lo antes posible y en todo caso antes del procedimiento, aunque no puedan garantizarse las 3 semanas previas (clase IIa, nivel B). Después de toda cardioversión la anticoagulación se mantiene al menos 4 semanas, y a largo plazo si hay factores de riesgo tromboembólico, se logre o no el ritmo sinusal (clase I, nivel B). En la ablación de fibrilación auricular el anticoagulante oral no se interrumpe para el procedimiento (clase I, nivel A), con al menos 3 semanas de anticoagulación previa si el riesgo tromboembólico es elevado (clase I, nivel C) y al menos 2 meses después (clase I, nivel C). En el paciente no anticoagulado previamente y con cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica, la ficha técnica pide iniciar el rivaroxabán al menos 4 horas antes (apartado 4.2).
Trombosis venosa y embolia pulmonar (guía AHA/ACC 2026). Los anticoagulantes orales directos se recomiendan sobre el antagonista de la vitamina K en la mayoría de los pacientes (clase 1, nivel B-R), y el apixabán y el rivaroxabán pueden iniciarse directamente, sin anticoagulación parenteral previa, en el paciente estable (clase 1, nivel B-R). En la fase extendida, la dosis reducida de rivaroxabán de 10 mg al día está recomendada (clase 1, nivel A). En la tromboembolia asociada a cáncer, los anticoagulantes directos se recomiendan (clase 1, nivel A), con la heparina de bajo peso molecular como alternativa en el cáncer digestivo con alto riesgo de sangrado, y mientras el cáncer esté activo el tratamiento se mantiene a dosis plenas, no con la dosis reducida de 10 mg. En el síndrome antifosfolipídico con triple positividad, el antagonista de la vitamina K se recomienda con preferencia al anticoagulante directo (clase 1, nivel A). En la trombocitopenia inducida por heparina, los anticoagulantes directos —el rivaroxabán entre ellos— se recomiendan para la transición a la anticoagulación oral una vez estabilizada la trombocitopenia (clase 1, nivel B-R), con el argatrobán o el fondaparinux como anticoagulante parenteral no heparínico previo. En la hepatopatía Child-Pugh A el anticoagulante directo es razonable, con precaución y monitorización hepática periódica (clase 2a, nivel C-LD); la ficha técnica del rivaroxabán lo contraindica a partir de Child-Pugh B. Durante el embarazo, los anticoagulantes directos están contraindicados (clase 3: daño, nivel C-LD). El recorrido está en la guía interactiva de tromboembolia pulmonar aguda de CardioTeca.
Enfermedad coronaria y arterial periférica. La guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos indica que, en el paciente con alto riesgo isquémico y sin alto riesgo hemorrágico, debe considerarse añadir un segundo antitrombótico al ácido acetilsalicílico a largo plazo —clopidogrel 75 mg, ticagrelor 60 mg cada 12 horas o rivaroxabán 2,5 mg cada 12 horas— (clase IIa, nivel A), y la guía ESC 2023 de síndromes coronarios agudos formula lo mismo a partir de los 12 meses del evento con dos clases según el riesgo isquémico: clase IIa, nivel A con riesgo alto y clase IIb, nivel A con riesgo moderado. La guía ACC/AHA 2024 de arteriopatía periférica recomienda el rivaroxabán de 2,5 mg cada 12 horas con ácido acetilsalicílico a dosis baja en el paciente sintomático o revascularizado, para reducir los eventos cardiovasculares y de la extremidad (clase 1, nivel A). Las guías interactivas de síndrome coronario crónico y de síndrome coronario agudo de CardioTeca recorren cada escenario.
Lo que aportan los estudios. En el estudio ROCKET-AF (14.264 pacientes con fibrilación auricular), el rivaroxabán no fue inferior a la warfarina en ictus y embolia sistémica (HR 0,88 por intención de tratar), con menos hemorragia intracraneal (HR 0,67) y más hemorragia digestiva mayor (HR 1,42). En los estudios EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE (8.282 pacientes), la pauta oral única fue tan eficaz como la heparina seguida de antagonista de la vitamina K (HR 0,89), con menos sangrado mayor (HR 0,54); en el estudio EINSTEIN-CHOICE, las dosis de 20 y de 10 mg redujeron la recurrencia frente al ácido acetilsalicílico (1,5 % y 1,2 % frente a 4,4 %) sin aumento significativo del sangrado. En el estudio COMPASS (27.395 pacientes con enfermedad coronaria o arterial periférica), la dosis de 2,5 mg cada 12 horas con ácido acetilsalicílico redujo los eventos cardiovasculares mayores (4,1 % frente a 5,4 %; HR 0,76), con más sangrado mayor (HR 1,70); la mortalidad por cualquier causa fue del 3,4 % frente al 4,1 % (HR 0,82; p=0,01), por encima del umbral de significación preespecificado del estudio, que era 0,0025, y el análisis de mortalidad publicado después confirma esa reducción y la de la muerte cardiovascular (1,7 % frente a 2,2 %; HR 0,78; p=0,02). En el estudio VOYAGER PAD (6.564 pacientes tras revascularización de la extremidad inferior), redujo el objetivo combinado de isquemia aguda de la extremidad, amputación mayor, infarto, ictus isquémico o muerte cardiovascular (17,3 % frente a 19,9 %; HR 0,85). En el estudio PIONEER AF-PCI, el rivaroxabán de 15 mg con un inhibidor del P2Y12 tras la angioplastia produjo menos sangrado clínicamente significativo que el antagonista de la vitamina K con doble antiagregación (16,8 % frente a 26,7 %; HR 0,59). En el estudio COBRRA (2.760 pacientes con embolia pulmonar sintomática aguda o trombosis venosa profunda proximal), el sangrado clínicamente relevante a 3 meses fue del 3,3 % con apixabán y del 7,1 % con rivaroxabán (riesgo relativo del apixabán frente al rivaroxabán 0,46; IC 95 % 0,33-0,65). En la práctica habitual, el registro XANTUS, prospectivo y observacional, siguió durante un año a 6.784 pacientes con fibrilación auricular no valvular que iniciaron rivaroxabán en 311 centros de Europa, Israel y Canadá (edad media 71,5 años, 9,4 % con aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/min, duración media del tratamiento 329 días): las tasas por 100 pacientes-año fueron de 2,1 para la hemorragia mayor, 1,9 para la muerte por cualquier causa y 0,7 para el ictus.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Escalada y pauta por indicación
| Indicación | Fase | Dosis | Duración mínima |
|---|---|---|---|
| TVP / EP aguda | Fase aguda | 15 mg/12 h con comida | 21 días |
| Mantenimiento | 20 mg/24 h con alimentos | ≥3-6 meses (indefinido en TEV no provocado de alto riesgo) | |
| Prevención extendida TEV | Crónico | 10 mg/24 h, o 20 mg/24 h si el riesgo de recurrencia es alto | Indefinido según riesgo individual |
| FA no valvular | Crónico | 20 mg/24 h con alimentos (15 mg si ClCr 15–49 mL/min; entre 15 y 29, con precaución) | Indefinido |
| ECV crónica (dosis vascular) | Crónico | 2,5 mg/12 h + AAS 75-100 mg/24 h | Se evalúa periódicamente el riesgo trombótico frente al hemorrágico; más allá de los 12 meses, valoración individual, porque la experiencia hasta los 24 meses es limitada (ficha técnica, apartado 4.2). En la extensión abierta del estudio COMPASS, 12.964 pacientes siguieron con la combinación una mediana de 374 días más, hasta un máximo de 1.191: las tasas por 100 pacientes-año fueron de 2,35 para el objetivo primario, 1,87 para la mortalidad, 0,62 para el ictus y 1,02 para el infarto, y la hemorragia mayor fue de 1,01 frente a 1,67 en la fase aleatorizada |
| SCA (Europa) | Crónico | 2,5 mg/12 h con ácido acetilsalicílico 75-100 mg/24 h, solo o con clopidogrel 75 mg/24 h o ticlopidina. No se recomienda con prasugrel ni con ticagrelor: esa combinación no se ha estudiado (ficha técnica, apartado 4.4) | 12 meses en SCA reciente; más allá, valoración individual, porque la experiencia hasta los 24 meses es limitada |
| Profilaxis ortopédica | Cirugía de rodilla | 10 mg/24 h | 14 días |
| Cirugía de cadera | 10 mg/24 h | 35 días |
Instrucciones de administración
La ficha técnica pide tomar las dosis de 15 y 20 mg con alimentos (apartado 4.2): la biodisponibilidad del comprimido de 20 mg es del 66 % en ayunas y, con alimentos, el AUC media aumenta un 39 %, lo que la ficha técnica describe como una absorción casi completa y una biodisponibilidad oral elevada (apartado 5.2). Las dosis de 2,5 y 10 mg pueden tomarse con o sin alimentos: su biodisponibilidad es del 80 al 100 % en ayunas o con comida, y los alimentos no modifican el AUC ni la Cmax.
Los comprimidos pueden triturarse y mezclarse con agua o con puré de manzana inmediatamente antes de tomarlos, o administrarse por sonda gástrica; con las dosis de 15 y 20 mg, el alimento se da justo después (ficha técnica, apartado 4.2). Existe además un granulado para suspensión oral de 1 mg/ml, autorizado para uso pediátrico.
En caso de dosis olvidada (ficha técnica, apartado 4.2): en las pautas de una vez al día, tomarla en cuanto se recuerde y seguir al día siguiente con la pauta habitual, sin duplicarla en el mismo día; en la fase de 15 mg cada 12 horas, tomarla en cuanto se recuerde para completar los 30 mg del día, aunque suponga tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez; con 2,5 mg cada 12 horas, saltarla y tomar la siguiente a su hora.
Cambio de tratamiento
De antagonista de la vitamina K a rivaroxabán (ficha técnica, apartado 4.2): se suspende el antagonista y se inicia el rivaroxabán cuando el INR es ≤3,0 en la prevención del ictus de la fibrilación auricular y ≤2,5 en el tratamiento de la trombosis venosa profunda, de la embolia pulmonar y en la prevención de sus recurrencias. Después de la primera toma de rivaroxabán el INR queda falsamente elevado y deja de servir para medir la anticoagulación.
De rivaroxabán a antagonista de la vitamina K (ficha técnica, apartado 4.2): se administran los dos a la vez hasta que el INR sea ≥2,0. Los dos primeros días se usa la dosis inicial estándar del antagonista y después se ajusta por el INR, que se determina a partir de las 24 horas de la dosis de rivaroxabán y siempre antes de la siguiente. Una vez retirado el rivaroxabán, el INR vuelve a ser fiable pasadas al menos 24 horas de la última dosis.
De anticoagulante parenteral a rivaroxabán (ficha técnica, apartado 4.2): se interrumpe el parenteral y se da el rivaroxabán entre 0 y 2 horas antes de la siguiente dosis programada de heparina de bajo peso molecular; si el parenteral va en perfusión continua, como la heparina no fraccionada intravenosa, el rivaroxabán se da en el momento de suspender la perfusión.
De rivaroxabán a anticoagulante parenteral (ficha técnica, apartado 4.2): se interrumpe el rivaroxabán y la primera dosis del parenteral se administra en el momento en que se tomaría la siguiente dosis de rivaroxabán.
En ayunas, la biodisponibilidad del comprimido de 20 mg es del 66 %; con alimentos, el AUC media aumenta un 39 % y la absorción es casi completa (ficha técnica, apartado 5.2). La ficha técnica pide tomarlo con alimentos y no fija una hora, así que en la receta conviene escribir «con una comida, siempre la misma». Si el paciente tiene el hábito de tomar la medicación por la mañana en ayunas, se elige con él la comida con la que pueda mantener la toma cada día.
Ajuste en insuficiencia renal
| ClCr (Cockcroft-Gault) | FA | TVP/EP (mantenimiento) | Dosis vascular (2,5 mg) |
|---|---|---|---|
| ≥50 mL/min | 20 mg/día | 20 mg/día | 2,5 mg/12h (sin ajuste) |
| 30–49 mL/min | 15 mg/día | 15 mg/12 h 21 días y después 20 mg/día; valorar 15 mg/día si el riesgo de sangrado supera al de recurrencia | 2,5 mg/12h (sin ajuste) |
| 15–29 mL/min | 15 mg/día, con precaución | La misma pauta, con precaución | 2,5 mg/12 h, con precaución |
| <15 mL/min | No recomendado | No recomendado | No recomendado |
Las guías ESC son explícitas: para el ajuste de dosis de todos los ACODs hay que usar Cockcroft-Gault, no la ecuación CKD-EPI que genera la mayoría de los laboratorios. En el paciente anciano con bajo peso muscular, CKD-EPI sobreestima el filtrado. Usa la calculadora de Cockcroft-Gault con el peso real del paciente. En ancianos muy delgados, considera el peso ideal si hay obesidad marcada.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El principal efecto adverso de rivaroxabán, como el de todos los anticoagulantes, es el sangrado. Su patrón hemorrágico tiene características diferenciales respecto a los antagonistas de vitamina K (AVK) que el clínico debe conocer para valorar el riesgo-beneficio y para manejar las complicaciones.
| Efecto adverso | Frecuencia | Comentario clínico |
|---|---|---|
| Hemorragia gastrointestinal | Frecuente: 3,8 % (ficha técnica, apartado 4.8) | Junto con la epistaxis, la hemorragia más notificada. Mayor que con warfarina y apixabán. Riesgo especialmente elevado en pacientes con úlcera péptica activa o antecedentes de hemorragia digestiva. Considerar inhibidor de la bomba de protones en pacientes de riesgo. |
| Hemorragia cerebral e intracraneal | Poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100) | Menor que con warfarina en ROCKET-AF (0,5 % frente a 0,7 % al año; HR 0,67). Es la hemorragia más temida y la que más pondera en la decisión terapéutica. |
| Hematoma, equimosis, hemorragia cutánea y subcutánea | Frecuente | Generalmente benigno. Informar al paciente para no generar alarma innecesaria. |
| Epistaxis | Frecuente: 4,5 % (ficha técnica, apartado 4.8) | La hemorragia más notificada. Compresión local habitualmente suficiente. Raramente requiere suspensión del fármaco. |
| Hemorragia del tracto urogenital, incluida la menstrual aumentada | Frecuente; la menorragia es muy frecuente (≥1/10) en mujeres menores de 55 años tratadas por trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (ficha técnica, apartado 4.8, nota B de la Tabla 3) | Monitorizar; valorar tratamiento hormonal para regular el ciclo si resulta problemática. |
| Transaminasas elevadas | Frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes la insuficiencia hepática, la bilirrubina elevada, la fosfatasa alcalina aumentada y la GGT elevada (ficha técnica, apartado 4.8) | Generalmente transitoria y asintomática. Monitorizar en pacientes con hepatopatía. |
| Dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náuseas | Frecuentes (≥1/100 a <1/10) (ficha técnica, apartado 4.8) | Habitualmente tolerables. |
| Anemia | Frecuente, con sus parámetros de laboratorio (ficha técnica, apartado 4.8) | Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial obliga a buscar la zona de sangrado (apartado 4.4). |
| Reacciones cutáneas graves: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS | Muy raras (<1/10.000) (ficha técnica, apartado 4.8) | Notificadas en farmacovigilancia poscomercialización, en la mayoría de los casos durante las primeras semanas de tratamiento. La ficha técnica pide interrumpir el rivaroxabán a la primera aparición de una erupción cutánea grave —extensa, intensa o con ampollas— o de cualquier otro signo de hipersensibilidad con lesiones en las mucosas (apartado 4.4). |
Hemorragia menor (epistaxis, equimosis, sangrado cutáneo): compresión local, sin suspender el fármaco salvo criterio clínico claro.
Hemorragia mayor no vital (GI, hematuria macroscópica): suspender rivaroxabán. Recuerda que su semivida es corta (5-13 h): si la función renal es normal, el efecto anticoagulante desaparece en 12-24 h. Aplica medidas hemostáticas locales o endoscópicas según localización.
Hemorragia con riesgo vital (intracraneal, retroperitoneal, hemodinámicamente inestable): suspender el fármaco y administrar andexanet alfa (antídoto específico, aprobado en Europa). Si no se dispone de él, o si la hemorragia no se controla, la ficha técnica (apartado 4.9) plantea concentrado de complejo protrombínico, concentrado de complejo protrombínico activado o factor VIIa recombinante, con la advertencia de que la experiencia clínica con los tres en pacientes que reciben rivaroxabán es muy limitada; contempla además compresión mecánica, hemostasia quirúrgica, reposición de fluidos y apoyo hemodinámico, concentrado de hematíes, plasma fresco congelado o plaquetas según la anemia o la coagulopatía asociadas, y consultar a un experto en coagulación en la hemorragia mayor. La vitamina K y el sulfato de protamina no afectan a su actividad anticoagulante.
Sobredosis (ficha técnica, apartado 4.9): en adultos se han notificado casos raros de hasta 1.960 mg. A partir de dosis supraterapéuticas de 50 mg se espera un efecto techo, sin aumento posterior de la exposición plasmática media en el adulto; en niños no hay datos a esas dosis. Puede considerarse carbón activado para reducir la absorción. Entre las complicaciones de una hemorragia intensa, la ficha técnica recoge el síndrome compartimental y la insuficiencia renal por hipoperfusión o la nefropatía relacionada con anticoagulantes.
Monitorización del efecto: el INR no sirve para cuantificar el efecto de rivaroxabán, porque sólo está calibrado para los cumarínicos. El tiempo de protrombina en segundos, con reactivo Neoplastin, se correlaciona con las concentraciones plasmáticas y ofrece una orientación semicuantitativa. La determinación anti-Xa calibrada para rivaroxabán es el método más fiable.
Los AVK reducen todos los factores dependientes de vitamina K, incluyendo los factores anticoagulantes naturales proteína C y proteína S. Esto genera una anticoagulación más amplia y menos predecible, con mayor variabilidad del INR. Rivaroxabán, al inhibir únicamente el factor Xa, ofrece un bloqueo más selectivo y predecible de la cascada. Además, la semivida corta y la ausencia de acumulación en tejido cerebral se han postulado como factores protectores frente a la hemorragia intracraneal espontánea.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
— Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente.
— Hemorragia activa clínicamente significativa.
— Lesión o estado asociado a riesgo significativo de sangrado mayor (úlcera gastrointestinal activa, neoplasia de alto riesgo hemorrágico, cirugía reciente en SNC o medular, varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas conocidas).
— Hepatopatía con coagulopatía y riesgo hemorrágico clínicamente relevante, incluida la cirrosis Child-Pugh B y C.
— Embarazo y lactancia: contraindicado (ficha técnica, apartados 4.3 y 4.6). En el embarazo, por la toxicidad reproductiva observada en animales, el riesgo hemorrágico intrínseco y el paso de la barrera placentaria; en la lactancia, porque los datos en animales indican que se excreta en la leche materna, y hay que decidir entre interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas mientras lo tomen. En el estudio de fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto.
— Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, salvo en condiciones específicas de cambio de terapia (período de transición).
— Síndrome antifosfolípido (SAF) con trombosis previa, sobre todo con triple positividad: no recomendado (ficha técnica, apartado 4.4); en el estudio TRAPS hubo más episodios trombóticos con rivaroxabán que con warfarina.
Precauciones clínicamente relevantes
| Situación | Precaución |
|---|---|
| Insuficiencia renal (ClCr 15-49 mL/min en FA) | Reducir a 15 mg/día (ficha técnica, apartado 4.2). Monitorizar ClCr con mayor frecuencia. Si el paciente lleva además un inhibidor del P2Y12 tras una angioplastia con stent, la ficha técnica describe 15 mg/día y 10 mg/día cuando el ClCr está entre 30 y 49 mL/min, durante un máximo de 12 meses y con experiencia limitada. |
| ClCr 15-29 mL/min | Con precaución en todas las indicaciones: la exposición aumenta de media 1,6 veces (ficha técnica, apartado 4.4). En la FA, 15 mg/día; en la TVP/EP, la misma pauta que con 30-49 mL/min. |
| Inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp (ketoconazol sistémico, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir y otros inhibidores de la proteasa) | No recomendados (ficha técnica, apartado 4.4): el ketoconazol multiplica por 2,6 la exposición al rivaroxabán y el ritonavir por 2,5. |
| Inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) | Reducen los niveles de rivaroxabán de forma significativa. Evitar su uso combinado. Si no es posible, considerar AVK. |
| Fármacos que afectan a la hemostasia: antiinflamatorios no esteroideos, antiagregantes, ISRS e IRSN | Aumentan de por sí el riesgo de hemorragia (ficha técnica, apartados 4.4 y 4.5): antiinflamatorios no esteroideos, ácido acetilsalicílico e inhibidores de la agregación plaquetaria, y también los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Evitar el uso prolongado de los antiinflamatorios; en el paciente con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa, la ficha técnica admite valorar un tratamiento profiláctico. Quien recibe rivaroxabán junto con un antiagregante sólo debe recibir un antiinflamatorio si el beneficio supera el riesgo de hemorragia. |
| Edad avanzada y peso extremo | En el paciente de edad avanzada el AUC media es unas 1,5 veces mayor, por la disminución del aclaramiento renal y total, y la ficha técnica no pide ajuste de dosis; el riesgo de hemorragia aumenta con la edad (apartados 4.4 y 5.2). Los valores extremos de peso corporal (<50 kg o >120 kg) modifican las concentraciones plasmáticas menos del 25 % y tampoco exigen ajuste (apartado 5.2). Con la dosis de 2,5 mg, la ficha técnica sí pide precaución a partir de los 75 años y con peso inferior a 60 kg, y en la enfermedad coronaria con insuficiencia cardiaca sintomática grave, en la que los datos de los estudios indican menor beneficio (apartado 4.4 del registro de 2,5 mg). |
| Prótesis valvulares mecánicas | No recomendado (ficha técnica, apartado 4.4): no se ha estudiado en portadores de prótesis valvulares y no debe usarse para la tromboprofilaxis tras un implante percutáneo de válvula aórtica. En el estudio RE-ALIGN, con dabigatrán, hubo más eventos tromboembólicos y hemorrágicos que con warfarina en las prótesis mecánicas. |
| Estenosis mitral reumática moderada o grave | Fuera de la indicación autorizada, que es la FA no valvular. La guía ESC 2024 de FA reserva el AVK para la estenosis mitral moderada o grave y la prótesis mecánica. |
| Cirugía o procedimientos invasivos | Interrumpir por lo menos 24 h antes de la intervención, si es posible y según el criterio clínico del médico; si la intervención no puede retrasarse, valorar el aumento del riesgo hemorrágico frente a su urgencia (ficha técnica, apartado 4.4). La dosis de 2,5 mg se interrumpe por lo menos 12 h antes (apartado 4.4 del registro de 2,5 mg). Reiniciar lo antes posible tras el procedimiento, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada. Excepción: en la ablación de fibrilación auricular el anticoagulante oral no se interrumpe para el procedimiento (guía ESC 2024, clase I, nivel A). |
| Anestesia neuroaxial (epidural o espinal) y punción lumbar | Riesgo de hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente; aumenta con el catéter epidural permanente posoperatorio, con los fármacos que afectan a la hemostasia y con la punción traumática o repetida (ficha técnica, apartado 4.4). Vigilar los signos de deterioro neurológico —adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical— y, si aparecen, diagnóstico y tratamiento urgentes. Para retirar un catéter epidural deben transcurrir al menos dos semividas desde la última dosis: 18 h como mínimo en el adulto joven y 26 h en el paciente de edad avanzada, y al menos 6 h más antes de la siguiente dosis. Si la punción ha sido traumática, la dosis se retrasa 24 h. En niños no hay datos sobre el momento de colocar o retirar el catéter: se interrumpe el rivaroxabán y se valora un anticoagulante parenteral de acción corta. |
| Otras situaciones en las que no está recomendado | Ficha técnica, apartado 4.4: trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos; hipertensión arterial grave no controlada; otra enfermedad gastrointestinal sin úlcera activa que pueda producir complicaciones hemorrágicas (enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico); retinopatía vascular; bronquiectasias o antecedentes de hemorragia pulmonar. Tampoco se recomienda como alternativa a la heparina no fraccionada en la embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica o candidata a trombólisis o embolectomía. |
El ketoconazol y el ritonavir multiplican la exposición al rivaroxabán por 2,6 y 2,5; la claritromicina, por 1,5, y el fluconazol, inhibidor moderado del CYP3A4, por 1,4. La eritromicina depende de la función renal: multiplica la exposición por 1,3 con función renal normal, por 1,8 en la insuficiencia renal leve y por 2,0 en la moderada, con un efecto aditivo al de la propia insuficiencia renal. Todo ello, ficha técnica, apartado 4.5. La ficha técnica no recomienda el rivaroxabán con azoles sistémicos ni con inhibidores de la proteasa del VIH (apartado 4.4); si el antifúngico es inevitable, la alternativa es pasar temporalmente a heparina de bajo peso molecular o a un antagonista de la vitamina K con ajuste de INR.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Rivaroxabán + ácido acetilsalicílico (indicación COMPASS)
La combinación de rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día más ácido acetilsalicílico 75-100 mg una vez al día es la pauta autorizada para reducir el riesgo aterotrombótico en la enfermedad cardiovascular crónica (ficha técnica, apartado 4.2); en el estudio COMPASS se usaron 100 mg. Es el concepto de doble vía: un antiagregante y un anticoagulante a dosis baja, que no debe confundirse con la doble antiagregación, que combina dos antiagregantes. La dosis importa: con 5 mg dos veces al día en monoterapia, sin ácido acetilsalicílico, el estudio COMPASS no mostró beneficio significativo frente al ácido acetilsalicílico solo (HR 0,90; p=0,12).
Rivaroxabán + antiagregación en el contexto del SCA (triple terapia)
En los pacientes con FA que sufren un SCA o que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP), la gestión de la antitrombótica es uno de los problemas más complejos de la cardiología. La triple terapia (ACOD + AAS + inhibidor del P2Y12) se asocia a un riesgo hemorrágico muy elevado y debe limitarse al período de mayor riesgo trombótico (habitualmente solo unos días o semanas). Los estudios PIONEER AF-PCI (rivaroxabán) y RE-DUAL PCI (dabigatrán) tenían como objetivo principal la seguridad y mostraron menos sangrado con la doble terapia (anticoagulante oral directo más inhibidor del P2Y12, sin ácido acetilsalicílico). En PIONEER AF-PCI las tasas de muerte cardiovascular, infarto o ictus fueron similares en los tres grupos —6,5 %, 5,6 % y 6,0 %—, pero el estudio no estaba dimensionado para demostrar eficacia y sus intervalos de confianza son amplios. Las guías ESC 2023 de síndromes coronarios agudos y ESC 2024 de fibrilación auricular recomiendan la doble terapia precoz, con la triple terapia limitada a 1 semana tras una angioplastia no complicada (clase I, nivel A) y prolongable hasta 1 mes en total cuando el riesgo de trombosis del stent supera al hemorrágico (clase IIa).
Perspectiva del cardiólogo de fibrilación auricular
Rivaroxabán ofrece la ventaja de una única toma diaria, lo que simplifica el régimen en pacientes con FA que ya toman múltiples medicamentos. La ficha técnica pide tomar los comprimidos de 15 y 20 mg con alimentos y no fija una hora, así que se elige con el paciente la comida con la que pueda mantener la toma cada día. El control del ritmo no modifica la indicación anticoagulante, salvo en el contexto de la cardioversión. Con fibrilación auricular de más de 24 horas o de inicio incierto, la guía ESC 2024 no recomienda cardiovertir sin anticoagulación terapéutica durante al menos 3 semanas previas o sin una ecocardiografía transesofágica que descarte trombo en la orejuela izquierda (clase III, nivel C); en el paciente no anticoagulado previamente y con cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica, la ficha técnica pide iniciar el rivaroxabán al menos 4 horas antes y confirmar en todos los casos que lo ha tomado según lo prescrito (apartado 4.2); y tras toda cardioversión la anticoagulación se mantiene al menos 4 semanas (clase I, nivel B). Rivaroxabán puede usarse en FA con cardiopatía estructural moderada-grave siempre que no haya estenosis mitral reumática significativa ni prótesis mecánica.
Perspectiva del nefrólogo
Rivaroxabán tiene una eliminación mixta: dos tercios de la dosis se metabolizan (CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos independientes del citocromo P450) y de ese metabolizado la mitad sale por vía renal y la mitad por vía fecal; el tercio restante se excreta inalterado por la orina (ficha técnica, apartado 5.2). La eliminación renal total ronda, por tanto, los dos tercios, y de ahí el ajuste de dosis en la FA por debajo de 50 mL/min de aclaramiento. En pacientes con ClCr 15-29 mL/min, los datos son escasos y la decisión debe individualizarse. En hemodiálisis crónica no se recomienda: la ficha técnica lo desaconseja con aclaramiento inferior a 15 mL/min. En el subanálisis de función renal del estudio COMPASS, con 6.276 pacientes con filtrado glomerular estimado inferior a 60 mL/min, la reducción del combinado de muerte cardiovascular, infarto e ictus con la dosis vascular se mantuvo (6,4 % frente a 8,4 %; HR 0,75; IC 95 % 0,60-0,94), con el mismo exceso de hemorragia mayor que en los pacientes con filtrado conservado (3,9 % frente a 2,7 %; HR 1,47; IC 95 % 1,05-2,07). En el síndrome nefrótico con proteinuria masiva la unión a proteínas puede verse alterada, y la ficha técnica no da recomendaciones para ese supuesto.
Perspectiva del hematólogo/oncólogo: TEV en cáncer
El tratamiento del TEV asociado al cáncer (TACa) es una indicación en evolución. La ficha técnica pide sopesar el beneficio frente al riesgo de hemorragia según la localización del tumor, el tratamiento antineoplásico y el estadio, y advierte de que los tumores del tracto gastrointestinal o genitourinario se han asociado a un mayor riesgo de hemorragia con rivaroxabán; en las neoplasias con alto riesgo hemorrágico está contraindicado (apartados 4.3 y 4.4). Con rivaroxabán, el estudio SELECT-D (406 pacientes, frente a dalteparina) registró menos recurrencias a 6 meses (4 % frente a 11 %; HR 0,43) y más sangrado clínicamente relevante no mayor (13 % frente a 4 %); con apixabán, el estudio CARAVAGGIO mostró no inferioridad frente a dalteparina sin exceso de sangrado mayor. La guía AHA/ACC 2026 de embolia pulmonar recomienda los anticoagulantes directos en la tromboembolia asociada a cáncer (clase 1, nivel A), con la heparina de bajo peso molecular como alternativa en el cáncer digestivo con alto riesgo de sangrado.
7 Efectos más allá del mecanismo principal
La inhibición del factor Xa no es el único efecto de rivaroxabán relevante para el clínico. A medida que la molécula ha acumulado años de uso y datos de subestudios, han emergido efectos que van más allá de la anticoagulación convencional.
| Factor/Vía | Efecto observado | Fuente / Magnitud |
|---|---|---|
| Inflamación vascular | El factor Xa activa receptores PAR-1 y PAR-2 con efectos proinflamatorios. Su inhibición reduce la expresión de citocinas como IL-6 y TNF-α en modelos in vitro y experimentales. | Estudios mecanísticos; traslación clínica aún no cuantificada |
| Remodelado cardiaco | La trombina y el factor Xa estimulan la proliferación de fibroblastos y el depósito de colágeno (fibrosis). La inhibición del eje trombínico podría reducir la fibrosis miocárdica. | Datos preclínicos; hipótesis con correlatos clínicos indirectos en COMPASS |
| Beneficio en EAP y amputaciones | En el subanálisis COMPASS-PAD, la combinación redujo los eventos isquémicos de extremidades, incluidas las amputaciones mayores, en pacientes con enfermedad arterial periférica. | Subanálisis COMPASS-PAD; HR 0,54 (IC 95 % 0,35-0,82) para los eventos adversos mayores de la extremidad, incluida la amputación mayor |
| Estabilización de la placa | La trombina es un activador plaquetario potente. Al reducir la generación de trombina, rivaroxabán puede contribuir a limitar la propagación trombótica tras la rotura de placa. | Inferencia mecanística; apoyada por la reducción de IM en COMPASS y ATLAS ACS 2-TIMI 51 |
8 Mecanismo de acción en profundidad (rivaroxaban)
Rivaroxabán es un inhibidor oral, directo, selectivo y reversible del factor Xa de la coagulación. A diferencia de los inhibidores indirectos como la heparina o el fondaparinux, que necesitan el cofactor antitrombina para ejercer su efecto, el rivaroxabán se une directamente al sitio activo del factor Xa, con alta afinidad y de forma reversible y competitiva, y bloquea tanto el factor Xa libre como el incorporado al complejo protrombinasa (factor Xa unido al factor Va sobre superficie fosfolipídica, el paso limitante en la generación de trombina).
El factor Xa ocupa una posición estratégica en la cascada de la coagulación: es el punto de convergencia de las vías extrínseca (factor VIIa-TF) e intrínseca (factor IXa-VIIIa). Al bloquear el factor Xa se frena la generación de trombina en el paso limitante de la cascada. Esto contrasta con la inhibición directa de la trombina (dabigatrán), que actúa aguas abajo y tiene menor efecto sobre la amplificación.
La trombina es un activador plaquetario potente, por los receptores PAR-1 y PAR-4 de la membrana. Al bloquear el factor Xa se reduce la generación de trombina y, con ella, la activación plaquetaria que depende de la trombina, una vía distinta de la que inhiben el ácido acetilsalicílico (tromboxano A2) y los inhibidores del P2Y12 (ADP). La ficha técnica precisa que el rivaroxabán no inhibe la trombina ya formada y que no se han demostrado efectos directos sobre las plaquetas (apartado 5.1).
Farmacocinética de rivaroxabán
La absorción oral es rápida, con concentración máxima (Tmax) a las 2-4 horas de la ingesta. La biodisponibilidad varía con la dosis y la presencia de alimentos: es del 66% en ayunas para la dosis de 20 mg y, con alimentos, el AUC media aumenta un 39%, con una absorción casi completa, lo que explica la necesidad de tomarlo con las comidas. Para las dosis de 2,5 y 10 mg la biodisponibilidad es del 80-100% independientemente de los alimentos. La unión a proteínas plasmáticas (fundamentalmente albúmina) es del 92-95%, lo que implica que no es dializable en proporciones significativas. La semivida de eliminación es de 5-9 horas en adultos jóvenes y de 11-13 horas en adultos mayores, principalmente por la menor depuración renal. El metabolismo es hepático (CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos no dependientes de CYP), con eliminación mixta: un 33% de la dosis se excreta inalterado por la orina, por secreción renal activa, y de los dos tercios que se metabolizan la mitad se elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal, de modo que la eliminación renal total ronda los dos tercios (ficha técnica, apartado 5.2).
Farmacodinámica y monitorización
No se requiere monitorización rutinaria. Sin embargo, en situaciones especiales (sospecha de infra o sobredosificación, hemorragia activa, necesidad de cirugía urgente, embarazo), puede medirse la actividad anti-Xa calibrada específicamente para rivaroxabán. El tiempo de protrombina (TP en segundos, con reactivo Neoplastin) se correlaciona linealmente con los niveles plasmáticos (r=0,98), pero un valor normal no descarta concentraciones relevantes. El INR no debe utilizarse porque su calibración es específica para cumarínicos.
9 El estudio ROCKET-AF (2011): rivaroxabán frente a warfarina en 14.264 pacientes con fibrilación auricular
Diseño y población. ROCKET-AF (Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y doble enmascaramiento, publicado en el New England Journal of Medicine en 2011. Incluyó 14.264 pacientes con FA no valvular en 45 países. Comparó rivaroxabán 20 mg una vez al día (15 mg si ClCr 30-49 mL/min) frente a warfarina ajustada a INR 2-3. La puntuación CHADS₂ media fue de 3,5, más alta que en los estudios comparables (RE-LY con dabigatrán: 2,1; ARISTOTLE con apixabán: 2,1), de modo que ROCKET-AF es el de mayor riesgo basal entre los estudios pivotales de anticoagulantes orales directos en la fibrilación auricular.
| Variable | Rivaroxabán | Warfarina | HR (IC 95 %) | p |
|---|---|---|---|---|
| Ictus o embolismo sistémico (análisis principal, por protocolo y en tratamiento) | 1,7%/año | 2,2%/año | 0,79 (0,66–0,96) | <0,001 (no inferioridad) |
| Ictus o embolismo sistémico (por intención de tratar) | 2,1%/año | 2,4%/año | 0,88 (0,74–1,03) | <0,001 (no inferioridad); 0,12 (superioridad) |
| Hemorragia intracraneal | 0,5%/año | 0,7%/año | 0,67 (0,47–0,93) | 0,02 |
| Hemorragia fatal | 0,2%/año | 0,5%/año | 0,50 (0,31–0,79) | 0,003 |
| Hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante | 14,9%/año | 14,5%/año | 1,03 (0,96–1,11) | 0,44 (NS) |
| Hemorragia GI mayor | 3,2%/año | 2,2%/año | 1,42 (1,22–1,66) | — |
ROCKET-AF incluyó pacientes de mayor riesgo basal que los otros estudios de anticoagulantes orales directos en la fibrilación auricular, de modo que su resultado se midió en la población con más riesgo de ictus. Frente a la warfarina, la reducción relativa fue del 33 % en la hemorragia intracraneal (0,5 % frente a 0,7 % al año; HR 0,67; p=0,02) y del 50 % en la hemorragia fatal (0,2 % frente a 0,5 % al año; HR 0,50; p=0,003).
Controversia sobre el comparador. ROCKET-AF ha sido criticado por el uso de un dispositivo de monitorización del INR (HemoSense INRatio) que posteriormente fue retirado del mercado por mediciones inexactas. Un análisis posterior planteó que las imprecisiones del dispositivo pudieran haber subestimado el tiempo en rango terapéutico del grupo de la warfarina y, con ello, aumentado el beneficio relativo del rivaroxabán. El comité ejecutivo y los investigadores del propio estudio publicaron después un análisis en el New England Journal of Medicine (Patel MR, Hellkamp AS, Fox KA; N Engl J Med. 2016;374:785-788) en el que concluyen que el efecto sobre los resultados fue mínimo y no cambió las conclusiones; no es un análisis independiente, y es un dato que conviene conocer al comparar con otros anticoagulantes orales directos cuyos estudios no tuvieron este problema.
10 Los estudios EINSTEIN (2010-2012): rivaroxabán en monoterapia oral frente a heparina y antagonista de la vitamina K en la tromboembolia venosa
Diseño y concepto. El programa EINSTEIN reunió tres estudios de fase 3 para poner a prueba la monoterapia oral con rivaroxabán en la tromboembolia venosa: un único fármaco desde el primer día, sin heparina de bajo peso molecular puente y sin monitorización del INR. Los tres son EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE y EINSTEIN-Extension.
Los estudios EINSTEIN-DVT (2010) y EINSTEIN-PE (2012): rivaroxabán frente a enoxaparina seguida de antagonista de la vitamina K en 8.282 pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar
Estos dos estudios, abiertos y de no inferioridad, aleatorizaron 8.282 pacientes con TVP sintomática aguda o EP aguda, respectivamente, a rivaroxabán (15 mg/12h durante 21 días, seguido de 20 mg/día) frente al esquema estándar (enoxaparina a dosis terapéutica solapada con AVK, objetivo INR 2-3). El tratamiento se administró durante 3, 6 o 12 meses según el criterio del clínico.
Eficacia (TEV recurrente sintomático o TEV fatal): 2,1% rivaroxabán vs. 2,3% terapia estándar. HR 0,89 (IC 95 %: 0,66–1,19). p de no inferioridad <0,001.
Sangrado mayor: 1,0% rivaroxabán vs. 1,7% terapia estándar. HR 0,54 (IC 95 %: 0,37–0,79). p=0,002.
El sangrado mayor se redujo un 46 % en términos relativos: 1,0 % con rivaroxabán frente al 1,7 % con el tratamiento estándar. En el subgrupo de embolia pulmonar, el HR del sangrado mayor fue 0,49.
El estudio EINSTEIN-Extension (2010): rivaroxabán 20 mg al día frente a placebo en 1.196 pacientes que ya habían completado 6 a 12 meses de anticoagulación
Comparó rivaroxabán 20 mg al día con placebo durante 6 a 12 meses más en pacientes que habían completado 6 a 12 meses de anticoagulación por tromboembolia venosa y cuya duración óptima de tratamiento era incierta.
602 pacientes en rivaroxabán vs. 594 en placebo. TEV recurrente: 1,3% en rivaroxabán vs. 7,1% en placebo. HR 0,18 (IC 95 %: 0,09–0,39); p<0,001. La reducción absoluta es de 5,8 puntos, de modo que el número necesario a tratar para evitar una recurrencia es de 17. Hemorragia mayor: 0,7% vs. 0%. Cuatro episodios de sangrado mayor bajo rivaroxabán, ninguno fatal. Es el estudio en el que se apoya la anticoagulación extendida con rivaroxabán en la tromboembolia venosa no provocada con alto riesgo de recurrencia.
11 El estudio COMPASS (2017): rivaroxabán 2,5 mg cada 12 horas con ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo en 27.395 pacientes con enfermedad coronaria o arterial periférica estable
Diseño y contexto. El estudio COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) se publicó en el New England Journal of Medicine en 2017 y aleatorizó 27.395 pacientes con enfermedad coronaria crónica estable, enfermedad arterial periférica (EAP), o ambas, a tres brazos: rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día más ácido acetilsalicílico 100 mg una vez al día; rivaroxabán 5 mg dos veces al día en monoterapia; y ácido acetilsalicílico 100 mg una vez al día. El estudio se detuvo prematuramente a una media de 23 meses por superioridad del brazo combinado.
| Variable | Rivaroxabán 2,5 mg + AAS | AAS sola | HR (IC 95 %) | p |
|---|---|---|---|---|
| MACE (muerte CV + IM + ictus) | 4,1% | 5,4% | 0,76 (0,66–0,86) | <0,001 |
| Muerte CV | 1,7% | 2,2% | 0,78 (0,64–0,96) | 0,02 |
| Ictus | 0,9% | 1,6% | 0,58 (0,44–0,76) | <0,001 |
| Infarto de miocardio | 1,7% | 2,0% | 0,86 (0,70–1,05) | NS |
| Mortalidad por cualquier causa | 3,4% | 4,1% | 0,82 (0,71–0,96) | 0,01 (umbral preespecificado de significación: 0,0025) |
| Sangrado mayor (ISTH) | 3,1% | 1,9% | 1,70 (1,40–2,05) | <0,001 |
| Hemorragia intracraneal sintomática | 0,3% | 0,3% | 1,18 (0,73–1,92) | NS |
| Hemorragia fatal | 0,2% | 0,1% | NS | NS |
| Beneficio neto clínico (MACE + sangrado grave) | Favorable a rivaroxabán + AAS | — | 0,80 (0,70–0,91) | <0,001 |
COMPASS definió criterios de alto riesgo isquémico y bajo riesgo hemorrágico. El candidato ideal es el paciente con ECV crónica estable (coronariopatía con revascularización completa, EAP sintomática), sin sangrado activo ni antecedentes recientes de hemorragia digestiva o intracraneal, con aclaramiento de creatinina de 15 mL/min o más (entre 15 y 29 mL/min, con precaución, según la ficha técnica) y sin necesidad de anticoagulación plena. En el paciente en monoterapia con ácido acetilsalicílico por enfermedad coronaria o arterial periférica y con riesgo isquémico residual elevado (diabetes, enfermedad renal crónica moderada, enfermedad multivaso, arteriopatía periférica extensa), la dosis vascular es una opción autorizada: el estudio COMPASS redujo el combinado de muerte cardiovascular, infarto e ictus (HR 0,76) a costa de más sangrado mayor (HR 1,70). En el subanálisis de insuficiencia cardiaca del estudio, el combinado bajó del 7,9 % al 5,5 % (HR 0,68; IC 95 % 0,53-0,86), con una reducción absoluta de 2,4 puntos y un número necesario a tratar de 42; ese subanálisis excluyó la clase III-IV de la NYHA y la fracción de eyección menor del 30 %, y en el subgrupo con fracción menor del 40 % el resultado no alcanzó significación (HR 0,88; IC 95 % 0,55-1,42).
12 El estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51 (2012): rivaroxabán de 2,5 y 5 mg frente a placebo sobre la antiagregación en 15.526 pacientes tras un síndrome coronario agudo
Diseño y contexto. El estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51 fue el primero en mostrar el beneficio de un anticoagulante oral sobre placebo añadido al tratamiento antiagregante estándar tras un síndrome coronario agudo. Publicado en el New England Journal of Medicine en 2012, aleatorizó 15.526 pacientes con SCA reciente (estabilizados) a rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día, rivaroxabán 5 mg dos veces al día, o placebo, sobre una base de terapia antiagregante (el 93% con doble antiagregación). El seguimiento medio fue de 13,1 meses.
Objetivo primario (muerte CV + IM + ictus, ambas dosis combinadas): 8,9% vs. 10,7% con placebo. HR 0,84 (IC 95 %: 0,74–0,96); p=0,008.
Solo rivaroxabán 2,5 mg: reducción de muerte CV (2,7 % frente a 4,1 %; p=0,002) y de mortalidad total (2,9% vs. 4,5%; p=0,002). La dosis de 5 mg no redujo la mortalidad.
Hemorragia grave TIMI no CABG: aumentada con rivaroxabán (2,1% vs. 0,6%; p<0,001), así como la hemorragia intracraneal (0,6% vs. 0,2%; p=0,009). Sin diferencias en hemorragia fatal (0,3% vs. 0,2%; p=0,66).
Contexto regulatorio. La EMA aprobó rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día para el SCA en Europa en 2013. La FDA no autorizó esa indicación, por lo que en Estados Unidos no está disponible. La guía ESC 2023 de síndromes coronarios agudos recoge la terapia antitrombótica dual prolongada con rivaroxabán 2,5 mg cada 12 horas a partir de los 12 meses del evento, con clase IIa y nivel A en el riesgo isquémico alto y clase IIb y nivel A en el moderado.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Inhibidor directo, selectivo y reversible del factor Xa. Independiente de antitrombina. No inhibe la trombina (factor IIa). | Ficha técnica EMA; datos farmacodinámicos |
| Semivida | 5-9 h en adultos jóvenes; 11-13 h en ancianos. No requiere monitorización rutinaria. | Ficha técnica EMA (CIMA AEMPS) |
| Eficacia en FA | No inferior a warfarina en la prevención del ictus y de la embolia sistémica (HR 0,79 en el análisis principal, por protocolo y en tratamiento; HR 0,88 por intención de tratar, con p=0,12 para la superioridad). Reducción del 33 % en la hemorragia intracraneal y del 50 % en la hemorragia fatal. | ROCKET-AF (PMID: 21830957) |
| Eficacia en TEV agudo | No inferior a heparina-AVK en eficacia (HR 0,89). Menor sangrado mayor (HR 0,54). Simplificación a monoterapia oral desde el día 1. | EINSTEIN-DVT/PE agrupado (PMID: 24053656) |
| Prevención extendida TEV | Reducción del 82% en TEV recurrente frente a placebo (HR 0,18). NNT=17. | EINSTEIN-Extension (PMID: 21128814) |
| ECV crónica (dosis vascular) | Reducción del 24 % del combinado de muerte cardiovascular, infarto e ictus (HR 0,76). Menos mortalidad total (HR 0,82; p=0,01, por encima del umbral preespecificado de 0,0025) y menos muerte cardiovascular (HR 0,78; p=0,02). Aumento del sangrado mayor (HR 1,70), sin aumento de la hemorragia intracraneal ni de la hemorragia fatal. | COMPASS (PMID: 28844192) |
| SCA | Reducción MACE (HR 0,84). Solo la dosis 2,5 mg redujo mortalidad CV y total. No aprobado por la FDA. | ATLAS ACS 2-TIMI 51 (PMID: 22077192) |
| Dosis estándar FA | 20 mg/día con alimentos (15 mg si ClCr 15-49 mL/min; entre 15 y 29, con precaución). No recomendado con ClCr <15 mL/min. | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Dosis TEV agudo | 15 mg/12h × 21 días, luego 20 mg/día. Sin heparina puente. | Ficha técnica; EINSTEIN-DVT/PE |
| Dosis vascular COMPASS | 2,5 mg/12h + AAS 75-100 mg/día. En coronariopatía o EAP estable. | COMPASS (PMID: 28844192) |
| Efectos adversos principales | Sangrado GI (mayor que AVK y apixabán). Hemorragia intracraneal menor que AVK. Sin hepatotoxicidad significativa. | ROCKET-AF; metaanálisis de ACODs |
| Antídoto específico | Andexanet alfa: reducción 92% de actividad anti-Xa, hemostasia eficaz en el 82% (ANNEXA-4). Alternativa: concentrado de complejo protrombínico. | ANNEXA-4 (PMID: 30730782) |
| Contraindicaciones clave | Contraindicado: hemorragia activa, lesión con alto riesgo de sangrado, hepatopatía con coagulopatía (incluida cirrosis Child-Pugh B y C), otro anticoagulante, embarazo y lactancia. No recomendado: ClCr <15 mL/min, prótesis valvulares, SAF con trombosis previa, azoles e inhibidores de la proteasa del VIH. | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Guías | ESC 2024 (fibrilación auricular): anticoagulación en el riesgo tromboembólico elevado (clase I, nivel A), con la puntuación CHA₂DS₂-VA de 2 o más como indicador de ese riesgo (clase I, nivel C); anticoagulantes directos preferidos al antagonista de la vitamina K (clase I, nivel A); 15 mg en lugar de 20 mg durante la combinación con antiagregantes si predomina el riesgo hemorrágico (clase IIa, nivel B); anticoagulación ininterrumpida en la ablación (clase I, nivel A) y mantenida al menos 4 semanas tras toda cardioversión (clase I, nivel B). AHA/ACC 2026 (embolia pulmonar): inicio oral sin heparina previa (clase 1, nivel B-R); 10 mg en la fase extendida (clase 1, nivel A). ESC 2024 (síndromes coronarios crónicos): 2,5 mg cada 12 horas con ácido acetilsalicílico como segundo antitrombótico en alto riesgo isquémico sin alto riesgo hemorrágico (clase IIa, nivel A); ESC 2023 (síndromes coronarios agudos), lo mismo a partir de los 12 meses, con clase IIa, nivel A en el riesgo isquémico alto y clase IIb, nivel A en el moderado. ACC/AHA 2024 (arteriopatía periférica): 2,5 mg cada 12 horas con ácido acetilsalicílico (clase 1, nivel A). | ESC 2024; AHA/ACC 2026; ESC 2023; ACC/AHA 2024 |
Preguntas frecuentes sobre rivaroxabán
Referencias bibliográficas principales
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