- Qué es: antagonista selectivo, competitivo y reversible del receptor V2 de la vasopresina, por vía oral. Bloquea la vía Gs-AMPc-PKA que coloca la acuaporina 2 en la membrana apical del túbulo colector y produce una orina abundante e hipotónica sin natriuresis ni kaliuresis apreciables.
- Para qué sirve (ficha técnica): dos indicaciones separadas, en dos presentaciones distintas. Una, la hiponatremia secundaria al SIHAD en adultos (registro 09539001). Otra, ralentizar el desarrollo de quistes y la insuficiencia renal de la poliquistosis renal autosómica dominante en adultos con enfermedad renal crónica en estadio 1 a 4 y signos de progresión rápida (registro 1151000007).
- Presentaciones: sólo comprimidos por vía oral. En CIMA, 33 autorizadas y 18 comercializadas el 19 de septiembre de 2026, con genéricos de 7,5, 15 y 30 mg y envases de dosis dividida para la poliquistosis renal.
- Dosis en la hiponatremia por SIHAD: 15 mg una vez al día, con un máximo de 60 mg al día según tolerancia y según el sodio alcanzado. Se consideran 7,5 mg en quien tiene riesgo de corrección demasiado rápida: enfermedad oncológica, sodio basal muy bajo, diuréticos o suplementos de sodio. Preferiblemente por la mañana, con o sin alimentos.
- Dosis en la poliquistosis renal: régimen de dos tomas, 45 mg + 15 mg al día (45 mg al levantarse, al menos 30 minutos antes del desayuno, y 15 mg 8 horas después), con subida a 60 mg + 30 mg y a 90 mg + 30 mg si se toleran, con al menos una semana entre escalones. Se mantiene la dosis más alta tolerada.
- Inicio hospitalario en la hiponatremia: la ficha técnica lo exige, porque el ajuste de dosis necesita vigilar de cerca el sodio y la volemia. Primera determinación antes de las 4-6 horas y después al menos cada 6 horas durante los 2 primeros días y hasta estabilizar la dosis.
- Límite de corrección del sodio: menos de 10-12 mmol/L en 24 horas y menos de 18 mmol/L en 48 horas. Un aumento de 12 mmol/L o más en 24 horas puede causar desmielinización osmótica.
- Riñón e hígado: en la poliquistosis renal no se ajusta la dosis por la función renal; en la hiponatremia por SIHAD no hace falta ajustarla en la insuficiencia renal leve o moderada y no se ha estudiado en la grave. En las dos presentaciones está contraindicado en la anuria, y en la poliquistosis renal se interrumpe si la enfermedad renal progresa a estadio 5. En la insuficiencia hepática leve o moderada no se ajusta la dosis; en la grave se valoran riesgos y beneficios y se vigilan las enzimas hepáticas.
- Vigilancia hepática en la poliquistosis renal: transaminasas y bilirrubina antes de empezar, cada mes durante 18 meses y después cada 3 meses. Se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda que necesitaron trasplante.
- Contraindicaciones (ficha técnica): hipersensibilidad al principio activo, a los excipientes o a la benzazepina y derivados; anuria; hipovolemia; hipernatremia; incapacidad para percibir la sed —la ficha de la poliquistosis renal añade la incapacidad para responder a ella—; embarazo; lactancia. Además, hiponatremia hipovolémica en la presentación del SIHAD, y, en la de la poliquistosis renal, enzimas hepáticas elevadas o signos o síntomas de daño hepático antes de empezar que ya cumplan los criterios de retirada definitiva.
- Insuficiencia cardiaca: sin indicación autorizada en Europa. La guía ESC 2026 lo nombra sólo en la Tabla S7 del material suplementario, sin clase ni nivel de evidencia; detalle en el cuadro «Qué dicen las guías en 2026».
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Tolvaptán, conocido internacionalmente como tolvaptan, ocupa una posición singular en el arsenal terapéutico del nefrólogo y el internista: es el único fármaco capaz de inducir acuaresis, es decir, excreción de agua libre sin pérdida de electrolitos, por vía oral y con un mecanismo completamente distinto al de cualquier diurético convencional. Al bloquear de forma selectiva el receptor V2 de la vasopresina en el túbulo colector renal, interrumpe la cadena que traduce la señal hormonal en retención de agua. El resultado es una orina hipotónica, abundante, que eleva el sodio sérico con muy poca pérdida de sodio y de potasio. La ficha técnica advierte de que el tratamiento puede causar deshidratación grave, que es un factor de riesgo de disfunción renal, y obliga a vigilar la volemia y el peso. Es, en esencia, un diurético de agua.
Esta capacidad de regular el balance hídrico con independencia de los electrolitos lo hace útil en dos escenarios fisiopatológicos radicalmente diferentes. En la hiponatremia por síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD), produce una corrección eficaz del sodio en días: en los estudios SALT-1 y SALT-2 el sodio subió más con tolvaptán que con placebo en los cuatro primeros días y a los 30 días (p<0,0001 en las dos variables principales), y la proporción de pacientes que normalizaron el sodio pasó del 11 % al 49 % el día 3 y del 27 % al 60 % el día 30. En la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), el receptor V2 media no solo la retención hídrica sino también la proliferación de células quísticas y la secreción de líquido al interior de los quistes. Inhibirlo ralentiza el crecimiento renal: en el estudio TEMPO 3:4, la tasa de aumento del volumen renal total se redujo un 49% en tres años (2,8% frente a 5,5% al año), y el inverso de la creatinina sérica descendió −2,61 frente a −3,81 (mg/ml)⁻¹ al año (p<0,001).
Si ya prescribes tolvaptán, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión clínica: qué dosis usar, qué vigilar y cuándo suspender. Si aún no lo haces, los datos del bloque II probablemente cambiarán esa situación, porque este fármaco modifica la historia natural de una enfermedad que hasta hace una década no tenía tratamiento específico.
Antagonista selectivo del receptor V2 de vasopresina (arginina vasopresina, AVP). Vaptan oral no peptídico.
Bloquea el receptor V2 en el túbulo colector renal. Inhibe la inserción de acuaporina 2 (AQP2) en la membrana apical. En PQRAD, reduce el AMPc intracelular, frenando la proliferación quística.
Oral. Comprimidos. Biodisponibilidad ~56%. Metabolismo hepático vía CYP3A4 y P-gp.
SIHAD: inicio 15 mg/día, escalada hasta 60 mg/día. PQRAD: inicio 45+15 mg/día (dosis dividida), escalada hasta 90+30 mg/día.
1) Hiponatremia por SIHAD. 2) PQRAD con ERC estadio 1-4 y progresión rápida.
SALT-1 y SALT-2 (SIHAD, 2006); TEMPO 3:4 (PQRAD, 2012); REPRISE (PQRAD avanzada, 2017); EVEREST (IC, sin indicación EMA).
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Indicaciones aprobadas en España (AEMPS/CIMA)
- Hiponatremia secundaria a SIHAD en adultos. Inicio siempre hospitalario por la necesidad de monitorización del sodio durante la titulación.
- Poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) en adultos con enfermedad renal crónica en estadio 1 a 4 al inicio del tratamiento y con signos de progresión rápida. Prescripción restringida a especialistas con experiencia en PQRAD.
El estudio EVEREST evaluó tolvaptán 30 mg al día en 4.133 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca descompensada: más pérdida de peso y más pacientes con mejoría de la disnea el día 1, sin diferencias en mortalidad total (HR 0,98; IC95% 0,87-1,11) ni en el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 1,04; IC95% 0,95-1,14). La EMA no aprobó esta indicación. La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca no incluye el tolvaptán en ninguna de sus tablas de recomendaciones: aparece sólo en la Tabla S7 del material suplementario, entre las medidas a considerar en la hiponatremia con sobrecarga de volumen, sin clase ni nivel de evidencia.
Perfiles de paciente con mayor beneficio
| Perfil clínico | Razón principal | Estudio de soporte |
|---|---|---|
| SIHAD con sodio 125-134 mEq/L sintomático (confusión, caídas) | Necesidad de corrección rápida pero controlada, sin riesgo de hipovolemia | SALT-1 y SALT-2 (2006) |
| SIHAD refractario a restricción hídrica | Alternativa eficaz cuando la restricción de líquidos fracasa por intolerancia o ineficacia | SALT-1 y SALT-2 (2006) |
| PQRAD con clasificación de Mayo 1C-1E | Progresión rápida objetivada por imagen. La clasificación de Mayo no figura en la ficha técnica, que exige signos de enfermedad de progresión rápida sin definirlos por imagen | TEMPO 3:4 (2012), REPRISE (2017) |
| PQRAD con eGFR 25-65 ml/min/1,73 m² y evidencia de declive rápido | REPRISE demostró beneficio significativo incluso en ERC estadio 3-4 temprano | REPRISE (2017) |
| PQRAD joven (<40 años) con TKV ≥750 ml y función renal conservada | Mayor ventana terapéutica; el riesgo de hepatotoxicidad es manejable con vigilancia estricta | TEMPO 3:4 (2012) |
La ficha técnica del registro 1151000007 fija el criterio: adultos con poliquistosis renal autosómica dominante, enfermedad renal crónica en estadio 1 a 4 al inicio del tratamiento y signos de enfermedad de progresión rápida, sin enzimas hepáticas elevadas ni signos o síntomas de daño hepático que ya cumplan los criterios de retirada definitiva, capaces de percibir la sed y de responder a ella y con acceso al agua durante todo el día. El umbral de TFGe de 25 ml/min/1,73 m² no está en la ficha técnica: es el límite inferior del criterio de inclusión de REPRISE. La clasificación de Mayo ordena el riesgo por el volumen renal total ajustado a la talla según la edad, del subgrupo 1A al 1E, y tampoco figura en la ficha técnica. La confirmación del riesgo de progresión rápida corresponde a la consulta de nefrología. En la hiponatremia por SIHAD, la ficha técnica del registro 09539001 autoriza el tolvaptán en adultos, con inicio hospitalario y vigilancia estrecha del sodio y de la volemia.
Insuficiencia cardiaca (guía ESC 2026). El tolvaptán no figura en ninguna de las 28 tablas de recomendaciones de la guía, de modo que no tiene clase ni nivel de evidencia asignados. En el material suplementario aparece una sola vez, en la Tabla S7 —la guía práctica de manejo de los diuréticos—, dentro del apartado de resolución de problemas: ante una hiponatremia por debajo de 135 mmol/L en un paciente con sobrecarga de volumen, las medidas que la tabla enumera son considerar la restricción hídrica, aumentar la dosis de diurético del asa o añadir acetazolamida o hidroclorotiazida según la TFGe, considerar un antagonista de la vasopresina (el texto cita el tolvaptán «si está disponible»), el soporte inotrópico intravenoso y la ultrafiltración. Si la hiponatremia se acompaña de depleción de volumen, la misma tabla indica retirar el tiazídico o cambiarlo por uno del asa y reducir o suspender el diurético del asa. El recorrido completo está en la guía interactiva de insuficiencia cardiaca de CardioTeca, que recoge esa misma tabla.
Hiponatremia por SIHAD (ficha técnica europea, registro 09539001). La indicación autorizada es el tratamiento de la hiponatremia secundaria al SIHAD en adultos. El tratamiento se inicia en el hospital porque la fase de ajuste exige vigilar de cerca el sodio sérico y el estado volémico: primera determinación antes de las 4-6 horas y después al menos cada 6 horas durante los 2 primeros días. La ficha técnica no lo ha estudiado cuando hay necesidad urgente de elevar el sodio de inmediato, y en esa situación remite a otro tratamiento. Tampoco recomienda darlo junto con otros tratamientos que aumenten el sodio sérico durante el tratamiento inicial ni en quien parte de un sodio muy bajo, por el riesgo de corrección demasiado rápida. La duración la marca la enfermedad de base.
Poliquistosis renal autosómica dominante (ficha técnica europea, registro 1151000007). La indicación autorizada es ralentizar el desarrollo de quistes y la insuficiencia renal asociada en adultos con enfermedad renal crónica en estadio 1 a 4 al inicio del tratamiento y con signos de enfermedad de progresión rápida. El tratamiento lo inicia y lo vigila un médico con experiencia en esta enfermedad y que conozca la toxicidad hepática y sus requisitos de vigilancia. La ficha técnica pide medir la osmolalidad urinaria para comprobar que la inhibición de la vasopresina es suficiente, controlar los electrolitos al menos cada 3 meses en el tratamiento a largo plazo, llevar un control preciso del peso corporal, medir el ácido úrico antes de empezar y, a lo largo del tratamiento, en función de los síntomas, e interrumpir el tratamiento si la enfermedad renal progresa a estadio 5 o si la capacidad de beber o el acceso al agua quedan limitados. Los datos en estadio 4 tardío (TFGe menor de 25 ml/min/1,73 m²) son limitados, no hay datos en estadio 5 ni en diálisis, y el riesgo de daño hepático puede ser mayor con una TFGe por debajo de 20.
Lo que aportan los estudios. En los estudios SALT-1 y SALT-2, 448 adultos con hiponatremia euvolémica o hipervolémica se asignaron al azar a tolvaptán 15 mg al día, con subida a 30 y hasta 60 mg, o a placebo; el sodio subió más con tolvaptán en los cuatro primeros días y a los 30 días (p<0,001 en las dos variables principales), y en la semana siguiente a la retirada del fármaco la hiponatremia reapareció. En su prolongación abierta SALTWATER, 111 pacientes recibieron tolvaptán una media de 701 días: el sodio pasó de 130,8 mmol/L al inicio a más de 135 mmol/L durante todo el periodo, cinco pacientes superaron el ritmo de subida deseado de 1 mmol/L por hora al inicio y la respuesta fue más discreta en los pacientes con cirrosis. En la poliquistosis renal, el estudio TEMPO 3:4 asignó 1.445 pacientes de 18 a 50 años con volumen renal total de 750 ml o más y aclaramiento de creatinina estimado de 60 ml/min o más, en proporción 2:1, a tolvaptán o placebo durante 3 años: el volumen renal total creció un 2,8 % al año con tolvaptán y un 5,5 % con placebo (p<0,001), el inverso de la creatinina sérica descendió −2,61 frente a −3,81 (mg/ml)⁻¹ al año (p<0,001) y la variable combinada de episodios relacionados con la enfermedad fue de 44 frente a 50 por 100 años de seguimiento (p=0,01); abandonaron por efectos adversos el 23 % frente al 14 %. El estudio REPRISE, de retirada aleatorizada, incluyó 1.370 pacientes de 18 a 55 años con TFGe de 25 a 65 ml/min/1,73 m², o de 56 a 65 años con TFGe de 25 a 44 ml/min/1,73 m² y un descenso previo de más de 2 ml/min/1,73 m² al año, durante 12 meses: la TFGe cayó −2,34 frente a −3,61 ml/min/1,73 m² al año (diferencia 1,27; IC 95 % 0,86-1,68; p<0,001), con ALT por encima de tres veces el límite superior de la normalidad en 38 de 681 pacientes con tolvaptán y 8 de 685 con placebo. En insuficiencia cardiaca, el estudio EVEREST asignó 4.133 pacientes hospitalizados a tolvaptán 30 mg al día o placebo durante al menos 60 días: con una mediana de seguimiento de 9,9 meses, la mortalidad total fue del 25,9 % frente al 26,3 % (HR 0,98; IC 95 % 0,87-1,11; p=0,68) y el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, del 42,0 % frente al 40,2 % (HR 1,04; IC 95 % 0,95-1,14; p=0,55). Los dos estudios de situación clínica del mismo programa mostraron más pérdida de peso el día 1 (1,71 frente a 0,99 kg y 1,82 frente a 0,95 kg; p<0,001) y más pacientes con mejoría de la disnea, mientras que el estado clínico global por separado no se diferenció entre grupos. Dos estudios posteriores en insuficiencia cardiaca aguda no encontraron alivio de la disnea: TACTICS-HF, con 257 pacientes, no cambió la proporción de respondedores a las 24 horas (16 % frente a 20 %; p=0,32) pese a una mayor pérdida de peso y de volumen, y los tratados con tolvaptán empeoraron la función renal con más frecuencia durante el tratamiento; SECRET of CHF, con 250 pacientes seleccionados por TFGe menor de 60 ml/min/1,73 m², hiponatremia o resistencia diurética, tampoco modificó la disnea del día 1 pese a una pérdida de peso de 2,4 frente a 0,9 kg (p<0,001), con una diferencia a favor del tolvaptán en el día 3 (p=0,01).
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
SIHAD: pauta de inicio y escalada
| Fase | Dosis | Duración mínima / criterio de escalada |
|---|---|---|
| Inicio hospitalario | 15 mg una vez al día (o 7,5 mg en pacientes de riesgo) | Primer control del sodio y de la volemia antes de las 4-6 h; después, al menos cada 6 h durante los 2 primeros días y hasta estabilizar la dosis |
| Escalada 1 | 30 mg una vez al día | Si el sodio no alcanza el objetivo y se tolera bien, sin sobrepasar 10-12 mmol/L en 24 h ni 18 mmol/L en 48 h |
| Dosis máxima | 60 mg una vez al día | Solo si la corrección es insuficiente con 30 mg y el sodio no ha subido con excesiva rapidez |
PQRAD: pauta de inicio y escalada
| Fase | Dosis dividida (mañana + tarde) | Duración mínima antes de escalar |
|---|---|---|
| Inicio | 45 mg + 15 mg | Al menos 1 semana; valorar tolerancia acuarética |
| Escalada intermedia | 60 mg + 30 mg | Al menos 1 semana adicional |
| Dosis máxima | 90 mg + 30 mg | Dosis objetivo en la mayoría de pacientes con buena tolerancia |
Instrucciones de administración y estilo de vida
- Sin zumo de pomelo durante el tratamiento: la ficha técnica pide evitarlo. Es un inhibidor del CYP3A entre moderado y potente que dobla la concentración plasmática máxima de tolvaptán.
- En PQRAD: ingerir 1-2 vasos de agua adicionales antes de acostarse, independientemente de la sed, y volver a beber tras cada micción nocturna. El objetivo es mantener una diuresis de 3-4 litros/día.
- En SIHAD: durante la fase de titulación no se debe restringir el agua activamente; el fármaco corrige el sodio por excreción de agua libre, no por limitación de la ingesta.
- No existe restricción formal con respecto a las comidas para la pauta de SIHAD (dosis única). En PQRAD, la toma matutina al menos 30 minutos antes del desayuno mejora la absorción.
Dosis olvidada
El prospecto da la misma instrucción para las dos presentaciones: si se olvida una dosis, se toma en cuanto se recuerde, el mismo día; si no se ha tomado en todo el día, al día siguiente se sigue con la dosis normal, sin doblarla para compensar la olvidada.
El mecanismo acuarético genera sed fisiológica que actúa como "freno de seguridad" natural contra la deshidratación. Educar al paciente para que beba respondiendo a la sed, sin forzar el agua, pero sin limitarla. El problema clínico surge cuando el paciente no puede beber (vómitos, encamamiento, procedimientos), en cuyo caso debe interrumpirse tolvaptán de inmediato. La sed intolerable que impide el sueño o las actividades cotidianas es el principal motivo de abandono en PQRAD y justifica reducir la dosis antes de suspender.
Una osmolalidad urinaria en muestra de segunda micción matutina (antes de la dosis matutina) por encima de 300 mOsm/kg sugiere bloqueo del receptor V2 insuficiente, ya sea por dosis baja, escasa adherencia o metabolismo rápido. Valores <300 mOsm/kg indican respuesta adecuada al tratamiento y se correlacionan con menor crecimiento renal. Es una herramienta sencilla y barata para monitorizar la eficacia.
Necesidades nutricionales e hídricas asociadas al tratamiento
En PQRAD, el tratamiento genera una poliuria sostenida de 3-5 litros diarios. Si el paciente trabaja en entornos con acceso limitado al agua (obras, salas sin ventilación, viajes prolongados), debe planificarse con antelación. En veranos extremos o con fiebre, el riesgo de deshidratación hipernatrémica se multiplica: conviene disponer de un plan de acción claro con el servicio de nefrología de referencia.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
Efectos adversos por frecuencia y gravedad
| Efecto adverso | Frecuencia | Contexto principal |
|---|---|---|
| Sed, poliuria, nicturia, polaquiuria | En la poliquistosis renal, muy frecuentes: sed 55 %, poliuria 38 %, nicturia 29 % y polaquiuria 23 %. En la hiponatremia por SIHAD, la sed es muy frecuente (18 %) y la poliuria y la polaquiuria, frecuentes; la nicturia no figura | Ambas indicaciones; efecto inseparable del mecanismo |
| Boca seca, deshidratación | Boca seca: muy frecuente en la poliquistosis renal y frecuente (9 %) en la hiponatremia por SIHAD. Deshidratación: frecuente en las dos | Ambas; especialmente en verano o con fiebre |
| Corrección excesivamente rápida del sodio (riesgo de SDO) | Muy frecuente (≥1/10) en la ficha técnica de la hiponatremia por SIHAD, que la recoge como «corrección rápida de la hiponatremia, que en ocasiones da lugar a síntomas neurológicos»; en el estudio de seguridad posterior a la autorización fue más frecuente todavía que en los ensayos clínicos | SIHAD; desmielinización osmótica con aumentos de 12 mmol/L o más en 24 h |
| Elevación de transaminasas (ALT >3×LSN) | 4,4 % (42/958) en la poliquistosis renal frente al 1,0 % (5/484) con placebo, con las dosis autorizadas; no se encontró relación con la dosis ni con la exposición sistémica | PQRAD; riesgo mayor en los primeros 18 meses |
| Daño hepático grave / insuficiencia hepática aguda | Frecuencia no conocida (procede de notificaciones espontáneas); potencialmente mortal | PQRAD; casos de trasplante hepático descritos en poscomercialización |
| Hiperuricemia, gota | Frecuentes en la poliquistosis renal: gota en el 2,9 % con tolvaptán frente al 1,4 % con placebo, y ácido úrico >10 mg/dl en el 6,2 % frente al 1,7 % | PQRAD; menor aclaramiento renal del ácido úrico. Medir el ácido úrico antes de empezar y después según los síntomas |
| Hipernatremia | Frecuente; y contraindicación si ya existe antes de empezar | Ambas; si el paciente no puede beber adecuadamente |
| Alteraciones metabólicas y de la función renal | En la ficha técnica de la hiponatremia por SIHAD son frecuentes la hipercalemia, la hiperglucemia, la hipoglucemia, la hiperuricemia y la deshidratación, y es poco frecuente la insuficiencia renal | SIHAD; controlar el potasio, la glucemia y la función renal durante el ajuste de la dosis |
En PQRAD, antes de iniciar: analítica hepática completa (ALT, AST, GGT, FA, bilirrubina total) y descartar hepatopatía activa. Controles de transaminasas y bilirrubina cada mes durante los 18 primeros meses y después a intervalos regulares, cada 3 meses. Si el paciente refiere fatiga, anorexia, molestias en hipocondrio derecho, coluria o ictericia, solicitar analítica ese mismo día y suspender el fármaco mientras se espera el resultado. La ficha técnica fija la retirada definitiva con ALT o AST >8×LSN; con ALT o AST >5×LSN durante más de 2 semanas; con ALT o AST >3×LSN y bilirrubina total >2×LSN o INR >1,5; y con ALT o AST >3×LSN y síntomas persistentes de daño hepático. Si ALT y AST se mantienen por debajo de tres veces el límite, el tratamiento puede continuar con precaución, con controles frecuentes y a la misma dosis o a una menor. En el estudio doble ciego de poliquistosis renal las elevaciones fueron reversibles al retirar de inmediato el fármaco, y la ALT volvió a estar por debajo de tres veces el límite en un plazo de 1 a 4 meses; un retraso en la detección puede derivar en lesión irreversible.
La ficha técnica de la presentación de la hiponatremia por SIHAD fija los límites así. El aumento del sodio sérico debe mantenerse por debajo de 10-12 mmol/L en 24 horas y por debajo de 18 mmol/L en 48 horas, con límites más conservadores durante la primera fase del tratamiento. Si la corrección supera 6 mmol/L en las primeras 6 horas, u 8 mmol/L entre las 6 y las 12 primeras horas, debe considerarse que se ha producido demasiado deprisa: hay que medir el sodio con más frecuencia y se recomienda administrar fluidos hipotónicos. Si el sodio aumenta 12 mmol/L o más en 24 horas, o 18 mmol/L o más en 48 horas, se interrumpe o se abandona el tolvaptán y se administran fluidos hipotónicos. Un aumento de 12 mmol/L o más en 24 horas puede causar una desmielinización osmótica, con disartria, mutismo, disfagia, aletargamiento, cambios de tipo afectivo, cuadriparesia espástica, convulsiones, coma o muerte. En los pacientes con hipoxia, alcoholismo o desnutrición el ritmo adecuado de corrección puede ser menor que en los demás y el seguimiento debe ser más cuidadoso.
Respecto a la poliuria en PQRAD: es el motivo más frecuente de abandono del tratamiento, especialmente en los tres primeros meses. Una estrategia de escalada lenta y la educación detallada del paciente antes de iniciar el tratamiento reducen significativamente las tasas de discontinuación. Explica al paciente que la poliuria es el mecanismo de acción, no un efecto adverso a suprimir, y que su cuerpo se adapta parcialmente en las primeras semanas.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Anuria (en las dos presentaciones). Hipovolemia (en las dos presentaciones; la acuaresis sobre un paciente ya depleccionado puede precipitar insuficiencia renal aguda). Hipernatremia (en las dos presentaciones). Pacientes incapaces de percibir la sed (en las dos presentaciones; la de la poliquistosis renal añade la incapacidad de responder a ella); la capacidad de beber limitada o el acceso restringido al agua no figuran entre las contraindicaciones, pero obligan a interrumpir el tratamiento. Embarazo y lactancia (toxicidad reproductiva en animales; las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz). Hipersensibilidad al principio activo, a los excipientes o a la benzazepina y sus derivados (benazepril, conivaptán, mesilato de fenoldopam, mirtazapina). Sólo en la presentación de la hiponatremia por SIHAD: hiponatremia hipovolémica. Sólo en la presentación de la poliquistosis renal: enzimas hepáticas elevadas o signos o síntomas de daño hepático antes de iniciar el tratamiento que cumplan los criterios de retirada definitiva. Dos precisiones de la ficha técnica: los inhibidores potentes del CYP3A no figuran entre las contraindicaciones y obligan a reducir la dosis según su tabla; la insuficiencia hepática grave tampoco figura entre ellas y obliga a valorar riesgos y beneficios, tratar con cuidado y vigilar las enzimas hepáticas.
Precauciones clínicamente relevantes
- Inhibidores moderados del CYP3A (diltiazem, verapamilo, eritromicina, fluconazol, ciprofloxacino, imatinib, aprepitant, atazanavir, entre otros): aumentan la exposición al tolvaptán —el fluconazol eleva su AUC un 200 % y su Cmáx un 80 %— y la ficha técnica de la presentación de la poliquistosis renal obliga a reducir el régimen dividido: 90+30 mg pasa a 45+15; 60+30 a 30+15; y 45+15 a 15+15. Con inhibidores potentes (itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina) se pasa a una toma única al día: 30 mg si el régimen era 90+30 o 60+30 mg, con bajada posterior a 15 mg si los 30 mg no se toleran, y 15 mg si era 45+15 mg. La amiodarona no figura entre los inhibidores moderados: la ficha técnica sólo señala que el tolvaptán no modifica sus concentraciones plasmáticas.
- Digoxina: el tolvaptán es sustrato e inhibidor competitivo de la glucoproteína P y, con 60 mg al día, multiplica por 1,3 la Cmáx de la digoxina y por 1,2 su AUC. La ficha técnica pide tratar con precaución y vigilar los efectos excesivos en quien toma digoxina u otro sustrato de la glucoproteína P de índice terapéutico estrecho, como el dabigatrán.
- ERC estadio 4 tardío (TFGe <25 ml/min/1,73 m²): los datos de seguridad y eficacia son limitados; con una TFGe por debajo de 20 el riesgo de daño hepático puede ser mayor y hay que vigilarlo estrechamente. No hay datos en ERC estadio 5 ni en diálisis, y la ficha técnica pide interrumpir el tratamiento si la insuficiencia renal progresa a estadio 5.
- Cirugía o procedimientos con ayuno: interrumpir tolvaptán la mañana del procedimiento y no reanudar hasta que el paciente pueda beber con normalidad.
- Gota activa o hiperuricemia grave: tolvaptán reduce la excreción de ácido úrico; valorar tratamiento hipouricemiante profiláctico en pacientes con historia de gota.
- Pacientes oncológicos con SIHAD: considerar dosis inicial de 7,5 mg y corrección más lenta por mayor vulnerabilidad a la desmielinización osmótica.
- Edad avanzada en PQRAD: la ficha técnica señala que los datos de seguridad y eficacia por encima de los 55 años son limitados, aunque el estudio REPRISE incluyó pacientes de hasta 65 años. La edad no modifica el aclaramiento del fármaco, pero la tolerancia a la acuaresis puede ser menor y la nicturia aumenta el riesgo de caídas nocturnas.
- Análogos de la vasopresina: la ficha técnica no recomienda administrar tolvaptán con desmopresina ni con otros análogos de la vasopresina, porque su efecto sobre la liberación de factores de coagulación se atenúa. Es la única combinación que las dos fichas técnicas declaran no recomendada.
- Diabetes: con glucemias altas (por encima de 300 mg/dl) hay que descartar una pseudohiponatremia antes de empezar y durante el tratamiento; el tolvaptán puede provocar hiperglucemia, de modo que el paciente diabético, y sobre todo el de tipo 2 mal controlado, se trata con precaución.
- Obstrucción del flujo urinario: la ficha técnica pide asegurar la excreción de orina; en la obstrucción parcial, por hipertrofia de próstata o alteración de la micción, el riesgo de retención aguda de orina es mayor.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Tolvaptán y diuréticos del asa en SIHAD
En principio, la restricción hídrica, no los diuréticos, es el tratamiento de primera línea en el SIHAD euvolémico. Los diuréticos del asa pueden coadministrarse en contextos de SIHAD hipervolémico (IC, cirrosis), pero la combinación requiere vigilancia estrecha del sodio y del volumen para evitar tanto la sobrecorrección como la depleción de volumen. Tolvaptán no reduce el sodio urinario, pero el aumento combinado de la diuresis puede potenciar la contracción de volumen si la ingesta hídrica no se ajusta.
Tolvaptán y bloqueantes del SRAA en PQRAD
Los pacientes con PQRAD deben recibir IECA o ARA II si presentan hipertensión arterial, que es casi universal a partir de los 30-35 años. No se ha descrito interacción farmacocinética relevante, pero la ficha técnica no puede excluir una hipotensión ortostática o postural por interacción farmacodinámica con los antihipertensivos, diuréticos o no, porque en los estudios de poliquistosis renal no se midió de forma rutinaria la presión arterial en bipedestación; la ficha técnica de la hiponatremia por SIHAD recoge además la hipotensión ortostática y el síncope entre las reacciones adversas frecuentes. La hipertensión bien controlada es un factor pronóstico independiente en PQRAD y complementa el efecto nefroprotector de tolvaptán.
Tolvaptán y análogos de somatostatina en poliquistosis hepática grave
En pacientes con PQRAD y poliquistosis hepática masiva sintomática, los análogos de somatostatina (octreótido, lanreótido) reducen el volumen hepático. Pueden utilizarse junto a tolvaptán cuando coexisten las dos indicaciones, aunque la experiencia combinada es limitada.
Perspectiva del nefrólogo
Tolvaptán es actualmente el único fármaco aprobado para modificar la progresión de la PQRAD. La clasificación de Mayo (subgrupos 1C-1E) y la historia familiar de progresión rápida son los criterios que más determinan la decisión de tratamiento. El reto clínico principal es la adherencia a largo plazo, condicionada por la poliuria y la necesidad de acceso continuo al agua. Los pacientes con eGFR por debajo de 25 ml/min presentan una ventana terapéutica muy estrecha y la hepatotoxicidad adquiere mayor peso relativo.
Perspectiva del internista y del urgenciólogo
En SIHAD, tolvaptán es una herramienta de segunda línea cuando la restricción hídrica fracasa o no es tolerada. Su inicio siempre es hospitalario. La frecuencia de monitorización del sodio que pide la ficha técnica —la primera determinación antes de las 4-6 horas y después al menos cada 6 horas durante los 2 primeros días— requiere un entorno de planta convencional o de sala de observación. Ningún paciente con SIHAD debe iniciar tolvaptán en urgencias sin ingreso.
Perspectiva del cardiólogo
La IC no es una indicación aprobada en España para tolvaptán. El cardiólogo puede encontrarse con pacientes que reciben tolvaptán por SIHAD con IC de fondo, en los que la combinación con diuréticos y la monitorización del volumen es crítica. En EVEREST, el tolvaptán redujo más el peso corporal a corto plazo y más pacientes refirieron mejoría de la disnea el día 1, sin exceso de insuficiencia renal ni de hipotensión, pero el estado clínico global no se diferenció del placebo y la mortalidad y las rehospitalizaciones tampoco. La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca lo recoge únicamente en la Tabla S7 de su material suplementario, entre las medidas a considerar en la hiponatremia con sobrecarga de volumen, sin clase ni nivel de evidencia.
Financiación y acceso en España
Tolvaptán está financiado en España con visado de inspección para la indicación de PQRAD. La indicación de SIHAD cuenta con financiación en el ámbito hospitalario. Para PQRAD, el informe de posicionamiento terapéutico de la AEMPS establece los criterios de progresión rápida que deben documentarse en la historia clínica antes de solicitar el visado.
7 Efectos más allá del mecanismo principal
El bloqueo del receptor V2 de la vasopresina tiene efectos que van mucho más allá de la simple inducción de diuresis hipotónica. En PQRAD, la vasopresina actúa como mitógeno y secretagogo directamente sobre las células epiteliales del túbulo colector cuando estas forman quistes, lo que convierte a tolvaptán en un agente antiproliferativo y antisecretor a nivel quístico. En el contexto cardiovascular y cardiorrenal, la acuaresis selectiva tiene implicaciones sobre el volumen circulante, la activación neurohumoral y el remodelado renal.
| Factor o efecto | Mecanismo / naturaleza | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Reducción del volumen renal total (PQRAD) | Inhibición de la proliferación y secreción quística mediada por AMPc | TEMPO 3:4: –49% en la tasa de crecimiento del VRT vs placebo a 3 años |
| Preservación de la TFGe (PQRAD) | Reducción de la compresión tubular y vascular por los quistes | TEMPO 3:4: inverso de la creatinina sérica –2,61 frente a –3,81 (mg/ml)⁻¹ al año (p<0,001); la pendiente anual de TFGe fue de –2,72 frente a –3,70 ml/min/1,73 m² al año (efecto del tratamiento, +0,98 ml/min/1,73 m² al año; IC 95 % 0,60-1,36; p<0,001). REPRISE: TFGe –2,34 frente a –3,61 ml/min/1,73 m² al año; diferencia 1,27 (IC 95 % 0,86-1,68; p<0,001), un 35 % menos |
| Reducción del dolor renal | Menor distensión capsular por frenado del crecimiento quístico | TEMPO 3:4: 5 frente a 7 episodios de dolor renal por 100 años-paciente; cociente de riesgos instantáneos 0,64 (IC 95 % 0,47-0,89; p=0,007) |
| Efecto sobre la proteinuria / albuminuria | Componente de la variable combinada de TEMPO 3:4 | TEMPO 3:4 no detectó ningún efecto del tratamiento sobre los episodios de albuminuria ni sobre los de hipertensión; el resultado de la variable combinada se debió al empeoramiento de la función renal y al dolor renal |
| Corrección de la hiponatremia en IC | Acuaresis selectiva sin reducir el sodio filtrado; aumenta el sodio sérico sin deplecionar potasio | EVEREST: en los pacientes con hiponatremia el sodio sérico aumentó de forma significativa, y el efecto persistió después del alta |
| Reducción del peso corporal a corto plazo en IC | Eliminación de agua libre retenida por activación neurohormonal | EVEREST, estudios de situación clínica: pérdida de peso el día 1 de 1,71 frente a 0,99 kg en uno y de 1,82 frente a 0,95 kg en el otro (p<0,001) |
| Hiperuricemia | Menor excreción tubular de ácido úrico; competencia con el transportador URAT1 | En el estudio doble ciego de poliquistosis renal, gota en el 2,9 % con tolvaptán frente al 1,4 % con placebo (ficha técnica) |
En TEMPO 3:4, los riñones en el grupo placebo crecieron a una tasa del 5,5% anual; con tolvaptán, solo el 2,8%. En términos absolutos, tras 3 años los riñones del grupo tolvaptán eran significativamente más pequeños. Dado que el volumen renal total ajustado a la talla (VRT/talla) es el predictor más robusto de progresión a enfermedad renal terminal en PQRAD, reducir su tasa de crecimiento tiene un impacto pronóstico directo. En la cohorte de la Clínica Mayo que definió esa clasificación por imagen, la frecuencia de enfermedad renal terminal a 10 años subió del 2,4 % en la subclase 1A al 66,9 % en la 1E.
8 Mecanismo de acción en profundidad
El sistema vasopresina-V2-AQP2: regulación fisiológica y disfunción patológica
La vasopresina (arginina vasopresina, AVP) es el principal regulador de la osmolalidad plasmática y del volumen del líquido extracelular. Se sintetiza en el hipotálamo y se libera desde la neurohipófisis en respuesta a hiperosmolalidad (umbral ~285 mOsm/kg) o a hipovolemia marcada. El receptor V2 (AVP-R2) es un receptor acoplado a proteína G (Gs) que se expresa casi exclusivamente en las células principales del túbulo colector cortical y medular. Cuando la vasopresina se une al receptor V2, activa la adenilato ciclasa y aumenta el AMPc intracelular. El AMPc activa la proteína quinasa A (PKA), que fosforila la acuaporina 2 (AQP2) y facilita su inserción en la membrana apical de la célula tubular. La AQP2 abre un canal de paso selectivo para el agua, que fluye desde el filtrado hipoosmótico tubular hacia el intersticio medular hipertónico, concentrando la orina.
Tolvaptán ocupa el sitio de unión de la vasopresina en el receptor V2 con alta selectividad y afinidad (Ki ~0,43 nM), desplazando a la hormona endógena de forma competitiva y reversible. Al bloquear la transducción de señal Gs-AMPc-PKA, impide la fosforilación y translocación de AQP2. Sin AQP2 en la membrana apical, el túbulo colector es permeable solo a los solutos (sodio, urea) pero no al agua. El resultado es la producción de una orina hipotónica y abundante (acuaresis), con eliminación de agua libre sin pérdida significativa de electrolitos. La natriuresis y la kaliuresis prácticamente no se modifican.
En el riñón con PQRAD, las células que forman los quistes expresan el receptor V2 de forma aberrante. La vasopresina circulante activa el mismo eje V2-Gs-AMPc que en el túbulo normal, pero las consecuencias son radicalmente distintas: el AMPc no produce simplemente retención de agua, sino que activa las vías MAPK/ERK y mTOR, estimulando la proliferación celular, e inhibe la reabsorción de cloruro, favoreciendo la secreción de fluido al interior del quiste. Así, un eje diseñado para conservar el agua corporal se convierte en el motor del crecimiento quístico. Tolvaptán interrumpe este proceso al suprimir el AMPc en las células quísticas, actuando simultáneamente como agente antiproliferativo y antifibrótico renal.
Farmacocinética relevante
Tolvaptán se absorbe por vía oral con una biodisponibilidad aproximada del 56%. Alcanza la concentración plasmática máxima unas 2 horas después de la toma y su semivida de eliminación terminal es de unas 8 horas; el estado estacionario se alcanza tras la primera dosis. La pauta de dos veces al día en la poliquistosis renal busca bloquear el receptor V2 de la forma más completa y constante posible. Se metaboliza en el hígado prácticamente en exclusiva por el CYP3A, y es sustrato e inhibidor competitivo de la glucoproteína P. Se han identificado catorce metabolitos; el ácido oxobutírico es el único que supera el 10 % de la radiactividad plasmática total, y todos ellos tienen una actividad antagonista del receptor V2 nula o débil, de modo que contribuyen poco o nada al efecto del fármaco. La excreción es biliar/fecal en su mayor parte; la eliminación renal de tolvaptán sin cambios es mínima, de ahí que no se requiera ajuste de dosis por función renal.
9 SALT-1 y SALT-2: tolvaptán en la hiponatremia por SIHAD
Diseño y población
Los estudios SALT-1 (Estados Unidos) y SALT-2 (internacional) fueron de diseño casi idéntico: fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 30 días de duración. Incluyeron en total 448 pacientes adultos con hiponatremia euvolémica o hipervolémica (sodio <135 mEq/L) secundaria a SIHAD, insuficiencia cardíaca o cirrosis hepática. Los pacientes recibieron tolvaptán 15 mg/día con escalada a 30 y hasta 60 mg/día en función de la respuesta, o placebo. No se forzó la restricción de líquidos como parte del protocolo. Las dos variables principales fueron el cambio en el área bajo la curva diaria media del sodio sérico desde el inicio hasta el día 4 y desde el inicio hasta el día 30.
Resultados principales
Variables principales: el sodio sérico subió más con tolvaptán que con placebo tanto del inicio al día 4 como del inicio al día 30, en los dos estudios (p<0,0001). El sodio medio al entrar era de 129 mEq/L, con un intervalo de 114 a 136.
Normalización del sodio: a los 3 días lo normalizaron el 49 % de los pacientes con tolvaptán y el 11 % de los del placebo; el día 30, el 60 % frente al 27 %.
Subgrupos: el efecto se observó en la hiponatremia grave (sodio por debajo de 130 mEq/L) y en la leve (de 130 a menos de 135), y en todas las etiologías: insuficiencia cardíaca, cirrosis, SIHAD y otras.
Al retirarlo: a los 7 días de interrumpir el tratamiento el sodio volvió a las cifras del grupo placebo.
Fuentes: resumen de PubMed (PMID 17105757) y apartado 5.1 de la ficha técnica del registro 09539001.
Implicación clínica práctica
Los estudios SALT-1 y SALT-2 mostraron que el tolvaptán corrige la hiponatremia euvolémica e hipervolémica, y que en la semana siguiente a la retirada del fármaco el día 30 la hiponatremia reapareció. Sin embargo, el estudio no se diseñó para evaluar mortalidad ni eventos clínicos mayores, y su duración fue de solo 30 días. La indicación es, por tanto, para la corrección controlada del sodio en pacientes hospitalizados con SIHAD refractario, no como tratamiento crónico indefinido.
La hiponatremia es el trastorno electrolítico más frecuente en pacientes hospitalizados, con prevalencia del 15-30% en plantas de medicina interna. Su asociación con deterioro cognitivo, caídas y mayor mortalidad está bien documentada. La posibilidad de corregir el sodio de forma controlada y predecible, sin diuréticos que agraven la contracción de volumen ni restricciones de líquido que el paciente no tolera, representa una ventaja real en el manejo de estos enfermos, especialmente en oncología, donde el SIHAD por carcinoma microcítico de pulmón es muy prevalente.
10 TEMPO 3:4: tolvaptán en la PQRAD con función renal relativamente conservada
Diseño y población
El estudio TEMPO 3:4 (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes) fue de fase 3, multicéntrico, aleatorizado 2:1, doble ciego y controlado con placebo, con 3 años de duración, e incluyó 1.445 pacientes con PQRAD en 129 centros de América, Japón, Europa y otros países. Los criterios de inclusión exigían edad entre 18 y 50 años, volumen renal total ≥750 ml y aclaramiento de creatinina estimado ≥60 ml/min. El 35% de los pacientes tenían ERC estadio 1, el 48% estadio 2 y el 17% estadio 3. Los pacientes fueron aleatorizados a tolvaptán en régimen de dosis dividida (45/15, 60/30 o 90/30 mg/día según tolerancia) o placebo. La variable principal fue la tasa anualizada de cambio en el volumen renal total.
Resultados principales
Volumen renal total: Tasa anualizada de aumento del 2,80% con tolvaptán vs 5,51% con placebo (diferencia: –2,71%/año; p<0,001). Reducción del 49% en la tasa de crecimiento renal.
Función renal: la variable secundaria preespecificada fue el inverso de la creatinina sérica: –2,61 (mg/ml)⁻¹ al año con tolvaptán frente a –3,81 con placebo (p<0,001). El análisis de la pendiente anual de TFGe dio –2,72 frente a –3,70 ml/min/1,73 m² al año, con un efecto del tratamiento de +0,98 ml/min/1,73 m² al año (IC 95 % 0,60-1,36; p<0,001), que es la diferencia del 26 % que suele citarse.
Variable combinada de eventos PQRAD (empeoramiento de la función renal, dolor renal médicamente significativo, empeoramiento de la hipertensión y empeoramiento de la albuminuria): 44 frente a 50 episodios por 100 años de seguimiento (cociente de riesgos instantáneos 0,87; IC 95 % 0,78-0,97; p=0,01), con menos empeoramiento de la función renal (2 frente a 5 episodios por 100 años-paciente; HR 0,39; IC 95 % 0,26-0,57; p<0,001) y menos dolor renal (5 frente a 7 episodios por 100 años-paciente; HR 0,64; IC 95 % 0,47-0,89; p=0,007). No se detectó efecto sobre los episodios de hipertensión ni sobre los de albuminuria.
Discontinuación: abandonaron definitivamente el fármaco del estudio el 23,0 % de los pacientes con tolvaptán y el 13,8 % de los del placebo; por efectos adversos, el 15,4 % frente al 5,0 %. De los 961 pacientes con tolvaptán, el 8,3 % abandonó por síntomas acuaréticos y el 1,2 % por alteraciones de la función hepática.
Elevaciones de ALT: por encima de tres veces el límite superior de la normalidad, 4,4 % (42/958) frente al 1,0 % (5/484), según la ficha técnica; el artículo publica un 4,9 % frente a un 1,2 % con el corte en 2,5 veces ese límite. Revirtieron al retirar el fármaco, con vuelta de la ALT por debajo de tres veces el límite en un plazo de 1 a 4 meses.
Implicación clínica práctica
TEMPO 3:4 estableció a tolvaptán como el primer fármaco capaz de modificar la historia natural de la PQRAD, frenando tanto el crecimiento quístico como el declive renal de forma simultánea. En el análisis post hoc por estadio de ERC, el tolvaptán redujo el descenso anual de la TFGe en 0,40 ml/min/1,73 m² en el estadio 1 (p=0,23), en 1,13 en el estadio 2 (p<0,001) y en 1,66 en el estadio 3 (p<0,001), con una tendencia a la interacción entre subgrupo y tratamiento (p=0,07); sus autores concluyeron que el efecto era clínicamente similar en los estadios 1 a 3. El margen que quedaba en la enfermedad renal más avanzada llevó al diseño de REPRISE.
No todos los pacientes con PQRAD progresan igual. La clasificación de Mayo (Mayo Imaging Classification, MIC) estratifica el riesgo según el VRT ajustado a talla en función de la edad, del subgrupo 1A (bajo riesgo) al 1E (muy alto riesgo). TEMPO 3:4 es anterior a esa clasificación y no la utilizó: seleccionó a los pacientes por la edad, el volumen renal total y el aclaramiento de creatinina estimado. En la cohorte de la Clínica Mayo que la definió, la frecuencia de enfermedad renal terminal a 10 años subió del 2,4 % en la subclase 1A al 66,9 % en la 1E. Lo que la ficha técnica exige antes de prescribir son signos de enfermedad de progresión rápida.
11 REPRISE: tolvaptán en la PQRAD con ERC avanzada
Diseño y población
REPRISE (Replicating Evidence of Preserved Renal Function: An Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD) fue diseñado para responder la pregunta que TEMPO 3:4 había dejado abierta: ¿funciona tolvaptán cuando el daño renal ya es significativo? Fue un estudio de fase 3, multicéntrico, de retirada aleatorizada, doble ciego, controlado con placebo, de 12 meses de duración. Incluyó 1370 pacientes con PQRAD y ERC estadio 2-4 tardío (eGFR 25-65 ml/min/1,73 m²). La franja de edad era más amplia que en TEMPO: 18-55 años con eGFR 25-65 ml/min, y 56-65 años con eGFR 25-44 ml/min más evidencia de declive rápido previo. La variable principal fue el cambio en el eGFR desde el inicio prealeatorización hasta el seguimiento postratamiento.
Resultados principales
Variable principal (eGFR): –2,34 ml/min/1,73 m²/año con tolvaptán vs –3,61 con placebo. Diferencia: +1,27 ml/min/1,73 m²/año (IC95% 0,86-1,68; p<0,001). Reducción del 35% en el declive funcional.
Análisis por estadio de ERC: el análisis por subgrupos de las variables principal y secundarias encontró efectos de tratamiento similares y sistemáticos frente a placebo en los estadios 2, 3a, 3b y 4 temprano (TFGe de 25 a 29 ml/min/1,73 m²). Las cifras por estadio sólo constan en el texto completo del artículo, que no es de acceso abierto.
Hepatotoxicidad: ALT >3×LSN en 38 de 681 pacientes (5,6 %) con tolvaptán y en 8 de 685 (1,2 %) con placebo; las elevaciones revirtieron al retirar el fármaco y no se detectó ninguna elevación de bilirrubina superior al doble del límite superior de la normalidad.
Población: TFGe media de 41 ml/min/1,73 m² al entrar; un 5 % en ERC estadio 2, un 75 % en estadio 3 (30 % en 3a y 45 % en 3b) y un 20 % en estadio 4.
Implicación clínica práctica
REPRISE amplió los datos a la enfermedad renal crónica en estadio 3 y en estadio 4 temprano: el análisis por subgrupos encontró efectos de tratamiento similares y sistemáticos frente a placebo hasta una TFGe de 25 ml/min/1,73 m². La diferencia medida fue de 1,27 ml/min/1,73 m² al año (IC 95 % 0,86-1,68) sobre 12 meses de tratamiento; el estudio no midió el tiempo hasta la diálisis ni prolongó el seguimiento más allá de ese año. Este fue el estudio que consolidó la aprobación por parte de la FDA en 2018. En Europa, la presentación de la poliquistosis renal está autorizada desde el 27 de mayo de 2015 con una indicación más estrecha: limitada a la ERC en estadio 1 a 4 al inicio del tratamiento y con signos de progresión rápida, mientras que la etiqueta estadounidense no fija estadio de enfermedad renal crónica.
La fase de prealeatorización duró 8 semanas e incluyó un periodo con placebo y otro con tolvaptán, para comprobar quién toleraba el fármaco sin efectos adversos limitantes de dosis; sólo entonces se asignaron al azar a tolvaptán o a placebo durante 12 meses. Esto permitió seleccionar a quienes ya toleraban los síntomas acuaréticos y garantizó que las diferencias observadas en el eGFR fueran consecuencia del tratamiento y no de diferencias basales. El "efecto de retirada" —un descenso más rápido del eGFR en el grupo que cambia a placebo— también validó que el beneficio sobre la función renal era real y no un artefacto de la acuaresis (que podría producir elevación espuria del eGFR al iniciar el tratamiento).
12 EVEREST: tolvaptán en la insuficiencia cardíaca aguda descompensada
Diseño y población
El programa EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study With Tolvaptan) fue el mayor estudio de tolvaptán hasta la fecha: 4.133 pacientes hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con signos y síntomas de sobrecarga de volumen, 2.072 con tolvaptán 30 mg al día y 2.061 con placebo, añadidos al tratamiento de referencia durante al menos 60 días. Las fuentes consultadas no fijan ningún criterio de fracción de eyección: los dos artículos de EVEREST y el apartado 5.1 de la ficha técnica describen la población como pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca que empeoraba y signos y síntomas de sobrecarga de volumen. Las dos variables principales fueron la mortalidad total y el compuesto de mortalidad cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. El programa incluyó dos estudios de situación clínica a corto plazo (EVEREST Clinical Status Trials) y el estudio de resultados a largo plazo (EVEREST Outcome Trial).
Resultados principales
Efecto a corto plazo (los dos estudios de situación clínica, con 2.048 y 2.085 pacientes): la variable principal combinada —estado clínico global en escala visual analógica y peso corporal el día 7 o al alta— fue favorable al tolvaptán en los dos (p<0,001), a expensas del peso: 1,71 frente a 0,99 kg y 1,82 frente a 0,95 kg el día 1, y 3,35 frente a 2,73 kg y 3,77 frente a 2,79 kg el día 7 o al alta (p<0,001 en todas las comparaciones). El estado clínico global por separado no se diferenció entre grupos. Refirieron mejoría de la disnea el día 1 el 76,7 % frente al 70,6 % en un estudio y el 72,1 % frente al 65,3 % en el otro (p<0,001). El edema mejoró en uno (p=0,02) y no en el otro (p=0,07). Los acontecimientos adversos graves fueron similares, sin exceso de insuficiencia renal ni de hipotensión. En los pacientes con hiponatremia, el sodio sérico aumentó de forma significativa.
Mortalidad a largo plazo (mediana de seguimiento, 9,9 meses): murieron 537 pacientes (25,9 %) con tolvaptán y 543 (26,3 %) con placebo (HR 0,98; IC95% 0,87-1,11; p=0,68); el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca ocurrió en el 42,0 % frente al 40,2 % (HR 1,04; IC95% 0,95-1,14; p=0,55).
Implicación clínica práctica
El estudio EVEREST fue neutro en las dos variables principales: el tolvaptán no modificó la mortalidad total ni el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Dos estudios posteriores en insuficiencia cardíaca aguda apuntan en la misma dirección sobre los síntomas. En TACTICS-HF, con 257 pacientes aleatorizados en las primeras 24 horas a tolvaptán 30 mg o placebo sobre una pauta fija de furosemida, la proporción de respondedores a las 24 horas fue del 16 % con tolvaptán y del 20 % con placebo (p=0,32), el alivio de la disnea fue similar a las 8 y a las 24 horas, y hubo más pérdida de peso y de volumen pero también más empeoramiento de la función renal durante el tratamiento. En SECRET of CHF, con 250 pacientes seleccionados por TFGe menor de 60 ml/min/1,73 m², hiponatremia o resistencia diurética, la disnea del día 1 no se diferenció del placebo pese a una pérdida de peso de 2,4 frente a 0,9 kg (p<0,001), con una diferencia a favor del tolvaptán el día 3 (p=0,01). En Europa, el tolvaptán no tiene indicación autorizada en insuficiencia cardíaca, y la guía ESC 2026 lo sitúa sólo en la Tabla S7 de su material suplementario, entre las medidas a considerar en la hiponatremia con sobrecarga de volumen, sin clase ni nivel de evidencia.
Tabla resumen de tolvaptán
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Antagonista selectivo del receptor V2 de vasopresina. Inhibe AQP2 → acuaresis. En PQRAD inhibe AMPc → antiproliferativo quístico. | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Indicación 1 (SIHAD) | Hiponatremia euvolémica o hipervolémica por SIHAD en adultos. Inicio hospitalario obligatorio. | CIMA/AEMPS; SALT-1 y SALT-2 |
| Indicación 2 (PQRAD) | Ralentizar el desarrollo de quistes y la insuficiencia renal de la poliquistosis renal autosómica dominante en adultos con ERC en estadio 1 a 4 al inicio del tratamiento y signos de progresión rápida. La ficha técnica no fija umbral de TFGe ni clasificación de imagen: los datos en estadio 4 tardío (TFGe <25 ml/min/1,73 m²) son limitados y el tratamiento se interrumpe si la enfermedad progresa a estadio 5. El intervalo de TFGe de 25 a 65 ml/min/1,73 m² es el criterio de inclusión de REPRISE | Ficha técnica de CIMA, registro 1151000007 (apartados 4.1, 4.2 y 4.4); REPRISE (PMID 29105594) |
| Dosis SIHAD | 15 mg/día; escalada a 30 y hasta 60 mg/día. Inicio con 7,5 mg si riesgo de corrección rápida. | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis PQRAD | 45+15 mg/día (inicio) → 60+30 → 90+30 mg/día (dosis máxima). Toma matutina ≥30 min antes del desayuno. | Ficha técnica AEMPS |
| Eficacia en SIHAD | El sodio subió más con tolvaptán que con placebo en las dos variables principales, a los 4 y a los 30 días (p<0,0001 en los dos estudios). Con un sodio medio de partida de 129 mEq/L, lo normalizaron a los 3 días el 49 % frente al 11 % y a los 30 días el 60 % frente al 27 %. A los 7 días de retirarlo, el sodio volvió a las cifras del grupo placebo | SALT-1 y SALT-2 (PMID 17105757); ficha técnica de CIMA, registro 09539001 (apartado 5.1) |
| Eficacia en PQRAD (crecimiento renal) | Reducción del 49% en la tasa de aumento del VRT (2,80 vs 5,51%/año) | TEMPO 3:4 (PMID 23121377) |
| Eficacia en PQRAD (función renal) | TEMPO 3:4: inverso de la creatinina sérica –2,61 frente a –3,81 (mg/ml)⁻¹ al año; pendiente anual de TFGe, –2,72 frente a –3,70 ml/min/1,73 m² al año (efecto del tratamiento, +0,98; IC 95 % 0,60-1,36). REPRISE: TFGe –2,34 frente a –3,61 ml/min/1,73 m² al año; diferencia 1,27 (IC 95 % 0,86-1,68), un 35 % menos | TEMPO 3:4; REPRISE (PMID 29105594) |
| Eficacia en IC (EVEREST) | Más pérdida de peso y más pacientes con mejoría de la disnea el día 1; el estado clínico global no se diferenció del placebo, ni la mortalidad ni la rehospitalización. TACTICS-HF y SECRET of CHF no encontraron alivio de la disnea. Sin indicación autorizada en Europa | EVEREST (PMID 17384437 y 17384438); TACTICS-HF (PMID 27654854); SECRET of CHF (PMID 28302292) |
| Efectos adversos principales | Sed: muy frecuente en las dos presentaciones. Poliuria, nicturia y polaquiuria: muy frecuentes en la poliquistosis renal; en la del SIHAD, poliuria y polaquiuria son frecuentes y la nicturia no figura. Elevación de ALT >3×LSN en la poliquistosis renal: 4,4 % (42/958) frente al 1,0 % (5/484) con placebo. Hiperuricemia y gota: frecuentes (gota, 2,9 % frente a 1,4 %); medir el ácido úrico antes de empezar. Corrección rápida de la hiponatremia: muy frecuente (≥1/10) en la ficha técnica del SIHAD. | Fichas técnicas de CIMA, registros 09539001 y 1151000007 (apartados 4.4 y 4.8) |
| Contraindicaciones absolutas | Hipersensibilidad al principio activo, a los excipientes o a la benzazepina y sus derivados; anuria; hipovolemia; hipernatremia; incapacidad para percibir la sed (la ficha de la poliquistosis renal añade la incapacidad para responder a ella); embarazo; lactancia. Sólo en la presentación del SIHAD: hiponatremia hipovolémica. Sólo en la de la poliquistosis renal: enzimas hepáticas elevadas o signos o síntomas de daño hepático antes de iniciar que cumplan los criterios de retirada definitiva. Ni los inhibidores potentes del CYP3A ni la insuficiencia hepática grave figuran entre las contraindicaciones; la capacidad de beber limitada obliga a interrumpir el tratamiento (apartado 4.2) | Fichas técnicas de CIMA, registros 09539001 y 1151000007 (apartado 4.3) |
| Monitorización hepática (PQRAD) | Transaminasas y bilirrubina antes de iniciar, cada mes durante 18 meses y después cada 3 meses | Ficha técnica AEMPS (PQRAD, registro 1151000007) |
| Interacciones principales | Inhibidores del CYP3A (ketoconazol: AUC +440 % y Cmáx +248 %; fluconazol: AUC +200 %) e inductores (rifampicina: −85 % en Cmáx y AUC). Glucoproteína P: digoxina, Cmáx ×1,3 y AUC ×1,2 con 60 mg/día. BCRP: rosuvastatina, Cmáx +54 % y AUC +69 %. CYP3A: lovastatina ×1,3-1,5. Zumo de pomelo: evitarlo (dobla la Cmáx). No se recomienda administrarlo con análogos de la vasopresina, como la desmopresina, porque su efecto se atenúa. | Ficha técnica AEMPS |
| Guías 2026 | Guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca: el tolvaptán no figura en ninguna de sus 28 tablas de recomendaciones y no tiene clase ni nivel de evidencia asignados; aparece sólo en la Tabla S7 del material suplementario, entre las medidas a considerar en la hiponatremia con sobrecarga de volumen. Las dos indicaciones autorizadas y sus pautas salen de las fichas técnicas europeas: hiponatremia por SIHAD (registro 09539001) y poliquistosis renal autosómica dominante en ERC 1-4 con progresión rápida (registro 1151000007). | ESC 2026; fichas técnicas de CIMA (AEMPS) |
Preguntas frecuentes sobre tolvaptán
Referencias bibliográficas principales
- Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, Orlandi C; SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 2006;355(20):2099-112. SALT-1 y SALT-2.
- Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB, Ouyang J, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Trial Investigators. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367(25):2407-18. TEMPO 3:4.
- Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Perrone RD, Koch G, Ouyang J, McQuade RD, Blais JD, Czerwiec FS, Sergeyeva O; REPRISE Trial Investigators. Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 2017;377(20):1930-1942. REPRISE.
- Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C; EVEREST Investigators. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA. 2007;297(12):1319-31. EVEREST Outcome Trial.
- Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C; EVEREST Investigators. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA. 2007;297(12):1332-43. EVEREST Clinical Status Trials.
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ADPKD Work Group. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Evaluation, Management, and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). Kidney Int. 2025;107(2S):S1-S239.
- Torres VE, Higashihara E, Devuyst O, Chapman AB, Gansevoort RT, Grantham JJ, Perrone RD, Ouyang J, Blais JD, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Trial Investigators. Effect of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease by CKD stage: results from the TEMPO 3:4 Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(5):803-11.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de tolvaptán 15 mg + 45 mg comprimidos (indicación de poliquistosis renal autosómica dominante). CIMA, registro 1151000007. Consultada el 18 de septiembre de 2026.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de tolvaptán 15 mg comprimidos (indicación de hiponatremia secundaria al SIHAD). CIMA, registro 09539001. Consultada el 19 de septiembre de 2026.
- Berl T, Quittnat-Pelletier F, Verbalis JG, Schrier RW, Bichet DG, Ouyang J, Czerwiec FS; SALTWATER Investigators. Oral tolvaptan is safe and effective in chronic hyponatremia. J Am Soc Nephrol. 2010;21(4):705-12. SALTWATER.
- Watkins PB, Lewis JH, Kaplowitz N, Alpers DH, Blais JD, Smotzer DM, Krasa HB, Ouyang J, Torres VE, Czerwiec FS, Zimmer CA. Clinical pattern of tolvaptan-associated liver injury in subjects with autosomal dominant polycystic kidney disease: analysis of clinical trials database. Drug Saf. 2015;38(11):1103-13.
- Wyatt CM, Le Meur Y. REPRISE: tolvaptan in advanced polycystic kidney disease. Kidney Int. 2018;93(2):292-295.
- Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Osborn SL, Harber ME, Sundsbak JL, Bae KT, Chapman AB, Grantham JJ, Mrug M, Torres VE; CRISP Investigators. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol. 2015;26(1):160-72.
- UK Kidney Association. Commentary: Tolvaptan for ADPKD (an update). UKKA Guidance Commentary, March 2024. Disponible en: https://www.ukkidney.org
- Felker GM, Mentz RJ, Cole RT, et al. Efficacy and safety of tolvaptan in patients hospitalized with acute heart failure. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):1399-1406. doi:10.1016/j.jacc.2016.09.004 TACTICS-HF
- Konstam MA, Kiernan M, Chandler A, et al. Short-term effects of tolvaptan in patients with acute heart failure and volume overload. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):1409-1419. doi:10.1016/j.jacc.2016.12.035 SECRET of CHF
- Køber L, Adamo M, Ruwald AC, et al.; ESC Scientific Document Group. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026; publicado el 28 de agosto de 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag100 Guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca
