1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa en HAP
Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5) aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en adultos. Su nombre internacional es sildenafil. Dentro de la clase de los iPDE5, comparte posición terapéutica con tadalafilo, aunque se diferencia de este en su pauta de administración trisemanal (tres veces al día frente a la dosis única diaria de tadalafilo) y en un perfil de semivida más corto. La molécula se desarrolló originalmente para la angina, derivó hacia la disfunción eréctil masculina y, a partir de 2005, encontró en la HAP su segunda indicación aprobada, respaldada por un programa clínico independiente con más de 500 pacientes aleatorizados en los ensayos pivotales. En España, la formulación de 20 mg está financiada por el Sistema Nacional de Salud exclusivamente para la indicación de HAP.
Tres beneficios definen su posición clínica en la HAP. El primero es la mejora de la capacidad de ejercicio: en SUPER-1, la distancia recorrida en 6 minutos (DR6M) aumentó 45 metros por encima del placebo tras 12 semanas (p<0,001). El segundo es la reducción hemodinámica: la presión arterial pulmonar media (PAPm) disminuyó 3,9 mmHg frente a placebo (IC95%: -5,7 a -2,1 mmHg; p=0,00003), con reducción paralela de la resistencia vascular pulmonar (RVP). El tercero es su utilidad como componente de terapia combinada: añadido a epoprostenol intravenoso en el ensayo PACES, redujo el riesgo de empeoramiento clínico del 19,5% al 6,2% en 16 semanas (p=0,002), con un incremento adicional del gasto cardíaco de 0,9 L/min.
Si ya prescribes sildenafilo en tu práctica, las secciones que siguen te ayudarán a afinar la selección del candidato, revisar el contexto de la escalada de dosis y gestionar con criterio las interacciones más relevantes. Si aún no lo haces, el bloque II ofrece el sustrato mecanístico y la evidencia de ensayos que explica por qué las guías europeas de 2022 lo mantienen como uno de los pilares del tratamiento de la HAP.
Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5)
Bloquea la degradación del GMPc por PDE5 → GMPc sostenido → relajación de la musculatura lisa vascular pulmonar y reducción de la RVP
Oral (comprimidos 20 mg). Existe formulación intravenosa de uso hospitalario
Inicio y mantenimiento: 20 mg tres veces al día (TID), cada ~8 horas. Escalada hasta 80 mg TID posible en centros especializados
Hipertensión arterial pulmonar (HAP, grupo 1) en adultos con clase funcional OMS II y III
SUPER-1 (2005), SUPER-2 (2011), PACES (2008), Hoeper et al. dosis-mortalidad (2024)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Sildenafilo está aprobado en España para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP, grupo 1 de la clasificación de Niza/OMS) en adultos con clase funcional II y III de la OMS. Esta indicación engloba los subtipos etiológicos incluidos en el ensayo SUPER-1: HAP idiopática (o primaria), HAP hereditaria, HAP asociada a fármacos o toxinas, HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo (ETC) y HAP asociada a cardiopatías congénitas con cortocircuito sistémico-pulmonar corregido quirúrgicamente hace más de un año. La formulación oral de 20 mg no está indicada en mujeres para la disfunción eréctil y no está autorizada para uso en pediatría (la FDA emitió una advertencia específica contra su uso crónico en niños a raíz de datos de mortalidad dosis-dependiente en el programa STARTS).
| Perfil clínico | Razón principal del beneficio | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| HAP idiopática o hereditaria, CF II-III | Eficacia demostrada en variable principal y hemodinámica; mayor beneficio en DR6M basal ≥325 m | SUPER-1, SUPER-2 |
| HAP asociada a ETC (especialmente esclerosis sistémica) | Subgrupo incluido en SUPER-1; mejora hemodinámica mantenida a largo plazo | SUPER-1 (subgrupo ETC) |
| HAP sobre cardiopatía congénita corregida | Regresión del remodelado vascular pulmonar tras cierre del defecto; indicación incluida en ficha técnica | SUPER-1 (subgrupo CC corregida) |
| Paciente ya en epoprostenol iv. que no alcanza objetivos | Sinergia hemodinámica y reducción del riesgo de empeoramiento clínico demostrada | PACES |
| Escalada terapéutica en combinación con antagonistas de receptores de endotelina (ARE) | Eficacia aditiva en resistencias pulmonares; opción en terapia secuencial según guías ESC/ERS 2022 | Datos de clase iPDE5; SERAPHIN |
La paciente prototípica para sildenafilo en 2026 es una mujer de mediana edad con esclerosis sistémica difusa que desarrolla disnea de esfuerzo progresiva y en quien el cribado ecocardiográfico y el cateterismo cardíaco derecho confirman HAP en clase funcional II-III. En este perfil, sildenafilo puede emplearse como parte de la terapia combinada inicial (junto a un ARE) o como escalada secuencial. La combinación ambrisentan más tadalafilo o macitentan más tadalafil tiene la evidencia más sólida en guías 2022 para la terapia inicial, pero la equivalencia de clase para los iPDE5 hace que sildenafilo sea una alternativa con respaldo regulatorio completo.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
La posología aprobada para sildenafilo en HAP es fija desde el inicio: 20 mg por vía oral tres veces al día (TID), sin período de escalada formal. Esto contrasta con riociguat o selexipag, que requieren titulación gradual. La ausencia de un período de escalada simplifica el inicio, pero también exige que la dosis se establezca con criterio desde el principio y que el seguimiento clínico sea estrecho durante las primeras semanas.
| Fase | Dosis | Frecuencia | Observaciones |
|---|---|---|---|
| Inicio y mantenimiento (dosis estándar) | 20 mg | Tres veces al día (TID), cada ~8 horas | Dosis aprobada en ficha técnica española. Efecto observable desde la semana 4 |
| Escalada supervisada (unidades HAP especializadas) | 40 mg o 80 mg | TID | Permitida por FDA tras Hoeper 2024; pendiente de actualización explícita en ficha EMA. Solo en centros especializados con monitorización hemodinámica |
Instrucciones de administración
Sildenafilo puede tomarse con o sin alimentos. Las comidas ricas en grasa pueden retrasar ligeramente la absorción, pero no modifican la biodisponibilidad total de forma clínicamente relevante a las dosis de HAP. Conviene evitar el zumo de pomelo durante el tratamiento, ya que inhibe el CYP3A4 hepático y puede elevar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo de forma significativa.
El intervalo de 8 horas entre tomas es importante para mantener niveles terapéuticos estables, dada la semivida de aproximadamente 4 horas. Horarios prácticos son 7:00, 15:00 y 23:00 h, o cualquier otra distribución que permita al paciente integrar las tomas en su rutina sin olvidar la dosis del mediodía, que suele ser la más problemática.
Manejo de la dosis olvidada
Si el paciente olvida una toma, debe tomarla en cuanto lo recuerde, siempre que falten al menos 3 horas para la siguiente. Si el tiempo hasta la próxima toma es menor, se omite la dosis olvidada y se continúa con el horario habitual. Nunca se deben tomar dos dosis juntas para compensar.
La pauta de tres veces al día es el principal talón de Aquiles de sildenafilo frente a tadalafilo en la práctica real. Estrategias que funcionan: asociar cada toma a un hábito fijo (desayuno, comida, cena o antes de dormir), usar aplicaciones de recordatorio en el móvil o aprovechar los pastilleros electrónicos con alarma. En pacientes con baja adherencia documentada o dificultad para estructurar el tratamiento TID, puede plantearse el cambio a tadalafilo, que tiene pauta de una dosis diaria y evidencia equivalente en HAP.
El estudio Hoeper 2024 (Circulation) demostró que 80 mg TID no es inferior en mortalidad a 5 mg TID y es superior en tiempo hasta empeoramiento clínico y DR6M. La práctica de muchos centros de referencia de escalar a 40 o 80 mg TID en pacientes que no alcanzan objetivos con 20 mg (clase funcional III persistente, DR6M estacionaria, BNP/NT-proBNP sin descenso) tiene ahora respaldo de evidencia de alta calidad. La decisión de escalar debe tomarse en unidades especializadas en HAP, con cateterismo de control si hay dudas sobre la respuesta hemodinámica.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de tolerabilidad de sildenafilo en HAP es, en general, favorable. Los efectos adversos son consecuencia directa de su mecanismo vasodilatador y de la afinidad residual con isoformas de fosfodiesterasa distintas de la PDE5. La mayoría son dosis-dependientes, transitorios y no requieren suspensión del tratamiento.
| Efecto adverso | Frecuencia | Mecanismo | Conducta |
|---|---|---|---|
| Cefalea | Muy frecuente (~16%) | Vasodilatación cerebral mediada por GMPc | Generalmente mejora en las primeras semanas; analgesia simple si precisa |
| Flushing / rubor facial | Muy frecuente (~10%) | Vasodilatación periférica | Transitorio, no requiere actuación |
| Congestión nasal | Frecuente (~4%) | Vasodilatación mucosa nasal | Suele desaparecer en semanas |
| Dispepsia | Frecuente (~7%) | Efecto local sobre músculo liso gastrointestinal | Tomar con alimentos si molesta |
| Alteraciones visuales (cianopsia, visión borrosa) |
Frecuente (~3-11%) | Afinidad residual con PDE6 retiniana | Dosis-dependiente y reversible; advertir al paciente; valorar reducción de dosis si es limitante |
| Hipotensión | Frecuente (especialmente al inicio) | Vasodilatación sistémica | Precaución al iniciar; evitar cambios de postura bruscos; contraindicado con nitratos |
| NAION (neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica) | Raro pero grave | Reducción del flujo al nervio óptico | Suspender inmediatamente si aparece pérdida visual; mayor riesgo en copa óptica pequeña, >50 años, fumadores |
| Pérdida súbita de audición | Muy raro (post-comercialización) | No aclarado | Suspender y consultar ORL |
Si un paciente en tratamiento con sildenafilo refiere pérdida visual brusca, unilateral o bilateral, disminución del campo visual o dolores oculares, debes suspender el fármaco de forma inmediata y derivar a oftalmología de urgencia. El diagnóstico diferencial incluye la NAION, que aunque rara es irreversible si no se actúa con rapidez. Los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de NAION incluyen: copa óptica excavada pequeña («disco sin copas»), edad mayor de 50 años, tabaquismo, diabetes, hipertensión arterial sistémica y enfermedad coronaria preexistente.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Nitratos en cualquier forma: la combinación con nitratos (nitroglicerina, mononitrato/dinitrato de isosorbida, nitratos de efecto prolongado) o donantes de óxido nítrico provoca hipotensión grave potencialmente mortal. Es la contraindicación más importante y con mayor riesgo de consecuencias fatales. Incluye los nitratos de rescate sublinguales.
Riociguat: la combinación con este estimulador de la guanilato ciclasa soluble está contraindicada por riesgo de hipotensión grave sin beneficio adicional (demostrado en PATENT PLUS).
Hipotensión grave: presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg o diastólica inferior a 50 mmHg.
Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C): metabolismo hepatica muy reducido; riesgo de acumulación y toxicidad.
NAION previa: antecedente de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica.
Pérdida visual: pérdida de visión en un ojo asociada a neuropatía óptica no arterítica anterior isquémica.
Precauciones clínicamente relevantes
Inhibidores potentes de CYP3A4 (ritonavir, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo): aumentan significativamente las concentraciones de sildenafilo, hasta 11 veces con ritonavir. Evitar la combinación o reducir la dosis de sildenafilo con supervisión estrecha. Los pacientes con VIH bajo tratamiento con inhibidores de proteasa representan un grupo de riesgo específico.
Inductores de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan): reducen el área bajo la curva (AUC) de sildenafilo hasta un 62%. Si el paciente necesita estos fármacos, monitoriza la eficacia clínica y hemodinámicamente.
Alfabloqueantes: la coadministración puede provocar hipotensión ortostática. Si el paciente requiere un alfabloqueante (por hipertrofia prostática benigna, por ejemplo), iniciar con la dosis más baja posible de ambos y advertir sobre los cambios posturales bruscos.
Insuficiencia renal moderada-grave: el aclaramiento de sildenafilo está reducido. No se requiere ajuste de dosis específico en ficha técnica para HAP, pero la monitorización clínica debe ser más estrecha.
Bosentan: la coadministración reduce las concentraciones de sildenafilo aproximadamente un 50% por inducción del CYP3A4, aunque la combinación es habitual en la práctica clínica de HAP. Monitoriza la respuesta clínica.
Anemia de células falciformes: no recomendado en HAP secundaria a esta condición por riesgo de crisis vasooclusivas.
Retinitis pigmentosa: contraindicado por riesgo de lesión retiniana adicional (afinidad con PDE6).
Un paciente con HAP y enfermedad coronaria concomitante que acude a urgencias por dolor torácico puede encontrarse en una situación de riesgo si el médico de guardia desconoce el tratamiento habitual con sildenafilo. La administración de nitroglicerina sublingual en este contexto puede desencadenar hipotensión grave. El manejo de la angina en pacientes que toman iPDE5 debe planificarse de antemano con los cardiólogos intervencionistas: los nitratos están contraindicados, y la alternativa en angina aguda son los opioides o la revascularización urgente si procede.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Sildenafilo más antagonistas de receptores de endotelina (ARE)
La combinación de un iPDE5 con un ARE es la piedra angular de la terapia oral en HAP. Las guías ESC/ERS 2022 recomiendan como terapia combinada inicial de primera elección ambrisentan más tadalafilo o macitentan más tadalafilo (ambas con evidencia de clase I), con sildenafilo como alternativa equivalente del iPDE5 en este esquema. La combinación bosentan más sildenafilo merece una consideración especial: bosentan induce el CYP3A4 y reduce las concentraciones de sildenafilo aproximadamente un 50%, lo que puede comprometer la eficacia clínica a la dosis estándar de 20 mg TID. Este efecto farmacocinético no se observa con macitentan o ambrisentan, que son opciones preferibles cuando se combina con sildenafilo.
Sildenafilo más prostanoides
PACES demostró que la adición de sildenafilo al epoprostenol intravenoso mejora la DR6M (+28,8 m frente a placebo), reduce la PAPm (-3,8 mmHg adicionales), aumenta el gasto cardíaco (+0,9 L/min) y reduce el riesgo de empeoramiento clínico a la mitad. Esta combinación es frecuente en pacientes de alto riesgo o con deterioro funcional a pesar de la terapia oral. Los prostanoides inhalados (iloprost, treprostinil inhalado) y el selexipag son otras opciones de escalada que se pueden combinar con sildenafilo.
Sildenafilo y riociguat: la combinación prohibida
Este punto merece subrayarse de forma específica. El estudio PATENT PLUS evaluó la adición de riociguat a sildenafilo y encontró señales de seguridad desfavorables, concretamente hipotensión grave, sin evidencia de beneficio clínico adicional. Ambos fármacos actúan sobre la misma vía del GMPc: riociguat estimula la guanilato ciclasa soluble (aumenta la producción de GMPc) mientras que sildenafilo inhibe la PDE5 (bloquea su degradación). El resultado del uso conjunto es una potenciación peligrosa de la vasodilatación. Esta combinación está contraindicada de forma explícita en las fichas técnicas de ambos fármacos.
Cuando un paciente con HAP no alcanza los objetivos con un iPDE5 a pesar de la terapia combinada, las guías ESC/ERS 2022 contemplan el cambio (switch) de iPDE5 a riociguat como una alternativa a la escalada. El cambio debe hacerse con un período de lavado (mínimo 24 horas sin sildenafilo antes de iniciar riociguat) para evitar la sobrexposición transitoria a ambos fármacos y el riesgo de hipotensión. Esta estrategia ha demostrado ser factible y con beneficio clínico en series observacionales.
Perspectiva del cardiólogo especialista en HAP
Para el cardiólogo de unidad de HAP, sildenafilo es un fármaco consolidado con más de 20 años de evidencia acumulada. Las preguntas más relevantes en 2026 ya no son sobre su eficacia básica, sino sobre su lugar en el algoritmo de combinación inicial frente a tadalafilo (la comodidad posológica favorece a tadalafilo en muchos pacientes), el momento óptimo para escalar la dosis a 80 mg TID (avalado por Hoeper 2024) y su posición como terapia de base cuando se añaden nuevos fármacos como sotatercept.
Perspectiva del neumólogo y de las unidades de enfermedades pulmonares raras
En pacientes con HAP asociada a enfermedades pulmonares intersticiales (EII), sildenafilo puede considerarse en centros especializados de HP cuando la hipertensión pulmonar es grave y desproporcionada (presión de cuña normal, RVP elevada), con toma de decisión individualizada, según las guías ESC/ERS 2022. Sin embargo, en la HP poscapilar pura por cardiopatía izquierda (grupo 2), sildenafilo no está indicado de forma general, y su uso puede precipitar edema pulmonar al vasodilatarse la circulación pulmonar sin reducción del gradiente transpulmonar.
Perspectiva del reumatólogo
La HAP asociada a esclerosis sistémica es la comorbilidad cardiovascular más grave de esta enfermedad y la principal causa de muerte relacionada con el tejido conectivo. El cribado anual con ecocardiografía transtorácica y la derivación precoz al equipo de HAP son fundamentales. Sildenafilo tiene indicación aprobada en este contexto, y la mayoría de unidades de HAP lo utilizan dentro de esquemas de combinación inicial con ARE en este perfil de pacientes.
Financiación y acceso en España
Sildenafilo 20 mg para HAP está financiado por el Sistema Nacional de Salud en todas las comunidades autónomas, con la prescripción dirigida desde unidades hospitalarias de referencia. La dispensación se realiza preferentemente en farmacia hospitalaria. Es importante distinguirlo de la formulación de 25, 50 y 100 mg para disfunción eréctil, que tienen financiación distinta y para la que la indicación de HAP no aplica.
7 Efectos cardiometabólicos y más allá del mecanismo principal
El efecto vasodilatador pulmonar es el más estudiado y el que sustenta la aprobación de sildenafilo, pero la molécula ejerce efectos adicionales que tienen relevancia clínica, especialmente en el contexto de la HAP, donde el deterioro no se limita a las resistencias vasculares pulmonares sino que afecta al ventrículo derecho, al riñón y a la biología vascular de fondo.
| Factor / Compartimento | Efecto demostrado | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Presión arterial pulmonar media (PAPm) | Reducción significativa vs. placebo | SUPER-1: -3,9 mmHg (IC95%: -5,7 a -2,1; p=0,00003) |
| Resistencia vascular pulmonar (RVP) | Reducción en todos los grupos de dosis | SUPER-1, PACES: reducción paralela a la PAPm |
| Gasto cardíaco | Aumento significativo al añadir sildenafilo a epoprostenol | PACES: +0,9 L/min (IC95%: 0,5-1,2) |
| Ventrículo derecho (VD) | Mejora de contractilidad en VD hipertrófico (sobreexpresión de PDE5 en VD hipertrofiado); reducción del remodelado patológico | Modelos animales (MCT); datos mecanísticos humanos; correlación con mejoría hemodinámica clínica |
| Función renal | Mejora de creatinina sérica y TFGe en subestudio de SUPER-1 | Subestudio SUPER-1 (Wilkins et al.): reducción de creatinina, p=0,032 vs. placebo |
| Antiproliferativo | Inhibición de proliferación de células musculares lisas de arteria pulmonar (CMLAP); inducción de apoptosis | Estudios in vitro y modelos animales; correlación con reducción de remodelado vascular |
| Antiinflamatorio | Reducción de TNF-α, IL-6 en modelos experimentales de HAP | Datos preclínicos; no estudiado formalmente en ensayos clínicos de HAP |
Un subestudio del ensayo SUPER-1 analizó específicamente el impacto de sildenafilo sobre la función renal. Los pacientes tratados con sildenafilo mostraron una reducción estadísticamente significativa de la creatinina sérica (-0,02 mg/dl frente al grupo placebo; p=0,032) y un incremento de la TFGe. Este efecto se asoció con la mejora hemodinámica sistémica: al reducir la congestión venosa renal y mejorar el gasto cardíaco, sildenafilo mejora el flujo plasmático renal. La implicación clínica directa: en pacientes con HAP y función renal limítrofe, la mejora hemodinámica tras sildenafilo puede traducirse en una estabilización o incluso mejoría de los marcadores renales.
8 Mecanismo de acción en profundidad (sildenafil: la vía NO-GMPc-PKG)
Para entender por qué sildenafilo funciona en la HAP, hay que comprender la vía de señalización que regula el tono vascular pulmonar y por qué falla en esta enfermedad. El endotelio vascular pulmonar sano produce óxido nítrico (NO) de forma continua a través de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). El NO difunde hacia las células musculares lisas adyacentes, donde activa la guanilato ciclasa soluble (sGC), una enzima que cataliza la conversión de trifosfato de guanosina (GTP) en monofosfato cíclico de guanosina (GMPc).
El GMPc actúa como segundo mensajero activando la proteína quinasa G dependiente de GMPc (PKG). Esta quinasa fosforila múltiples dianas intracelulares que en conjunto producen relajación del músculo liso: reduce el calcio intracelular libre inhibiendo los canales de calcio de membrana, activa la fosfatasa de cadenas ligeras de miosina (MLCP) y simultáneamente inhibe la quinasa de cadenas ligeras de miosina (MLCK). El resultado neto es una reducción de las resistencias vasculares pulmonares y vasodilatación.
La fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) es la enzima responsable de degradar el GMPc en GMP inactivo, limitando la duración y la magnitud de la señal vasodilatadora. En condiciones fisiológicas, esto garantiza que la respuesta vasodilatadora sea transitoria y proporcional al estímulo. En la HAP, sin embargo, el endotelio pulmonar produce menos NO (disfunción endotelial) y, paradójicamente, la PDE5 está sobreexpresada en la vasculatura pulmonar, lo que acelera la degradación del escaso GMPc disponible y mantiene la vasoconstricción crónica.
Sildenafilo se une de forma competitiva y altamente selectiva al sitio catalítico de la PDE5, bloqueando la degradación del GMPc. Esto amplifica y prolonga la señal vasodilatadora mediada por el NO residual, restaurando parcialmente el balance entre vasoconstricción y vasodilatación. La selectividad de sildenafilo por la PDE5 es aproximadamente 4.000 veces mayor que por la PDE3 (la isoforma cardíaca responsable de la contractilidad miocárdica), lo que explica su seguridad cardiovascular a las dosis terapéuticas.
La PDE5 está presente en todos los lechos vasculares, no solo en el pulmonar. Sin embargo, la vasodilatación sistémica de sildenafilo a las dosis de 20 mg TID es leve y clínicamente manejable en la mayoría de los pacientes. La razón es que la vasculatura sistémica en reposo está bajo un tono vasoconstrictor relativamente bajo; en cambio, en la HAP, la vasculatura pulmonar está bajo una vasoconstricción sostenida y patológica, con sobreexpresión de PDE5. Esto hace que el efecto vasodilatador de sildenafilo sea mucho más pronunciado y selectivo en el lecho pulmonar que en el sistémico. La excepción es la combinación con nitratos, que generan un incremento masivo de NO y GMPc en todos los lechos, descompensando el sistema.
El efecto antiproliferativo de sildenafilo es igualmente relevante en la HAP. El GMPc sostenido activa rutas que inhiben la proliferación de las células musculares lisas y endoteliales de las arteriolas pulmonares, contribuyendo a frenar el remodelado vascular que subyace a la progresión de la enfermedad. Este mecanismo antiproliferativo diferencia a los iPDE5 de los simples vasodilatadores y justifica su uso como terapia a largo plazo.
Finalmente, la afinidad residual de sildenafilo por la PDE6 retiniana (aunque mucho menor que por la PDE5) explica los efectos visuales transitorios que algunos pacientes describen como «visión azulada» (cianopsia) o ligera alteración de la percepción del color a los 30-60 minutos de cada toma. Este efecto es dosis-dependiente, reversible y no implica daño retiniano permanente a las dosis terapéuticas de HAP.
9 SUPER-1: el ensayo que lo cambió todo
Diseño y población
El ensayo SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension), publicado en el New England Journal of Medicine en 2005, fue el estudio fundamental que sustentó la aprobación regulatoria de sildenafilo para la HAP. Se trató de un ensayo multicéntrico internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 278 pacientes adultos con HAP idiopática (HAP primaria), HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo o HAP en contexto de cardiopatía congénita con cortocircuito corregido. La mayoría de los pacientes (96%) tenían clase funcional II o III de la OMS. Los pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos: placebo, sildenafilo 20 mg TID, 40 mg TID o 80 mg TID, durante 12 semanas, seguidos de una extensión abierta con 80 mg TID.
Resultados principales
Variable principal (DR6M, ajustada por placebo): +45 m con 20 mg (p<0,001) · +46 m con 40 mg (p<0,001) · +50 m con 80 mg (p<0,001).
PAPm (efecto medio corregido por placebo): -3,9 mmHg (IC95%: -5,7 a -2,1; p=0,00003).
Subgrupo CF II: aumento en DR6M de +49 m (p=0,0007).
Subgrupo CF III: aumento en DR6M de +45 m (p=0,0007).
Mejoría visible desde: semana 4, mantenida hasta semana 12.
Clase funcional: mejora estadísticamente significativa en pacientes tratados con cualquier dosis.
La mejoría en la DR6M fue consistente en todos los subgrupos analizados: por etiología (HAP idiopática vs. ETC), por clase funcional, por sexo, por raza y por DR6M basal, aunque los pacientes con DR6M basal mayor o igual a 325 metros respondieron mejor en términos absolutos (+38,4 m en el subgrupo de mejor función basal). Los pacientes con HAP asociada a ETC mostraron una mejora menor (+7,7 m frente a +31,1 m en HAP idiopática), aunque esta diferencia puede atribuirse al tamaño muestral reducido del subgrupo.
Implicación clínica práctica
SUPER-1 estableció que sildenafilo mejora tanto la capacidad de ejercicio como los parámetros hemodinámicos en la HAP de forma significativa y reproducible. El hecho de que las tres dosis (20, 40 y 80 mg TID) mostraran eficacia similar en la población general justificó la elección de 20 mg como dosis estándar aprobada, reduciendo al mínimo los efectos adversos sin sacrificar eficacia en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, en pacientes con DR6M basal inferior a 325 metros (los más graves), la tendencia hacia un mayor beneficio con dosis más altas quedó como hipótesis abierta, que el estudio Hoeper 2024 vendría a cerrar dos décadas después.
10 SUPER-2: la extensión a largo plazo
Diseño y población
SUPER-2 fue la extensión abierta y no controlada de SUPER-1, en la que los pacientes que completaron las 12 semanas del ensayo pivotal continuaron recibiendo sildenafilo (con titulación hasta 80 mg TID según tolerancia) durante un mínimo de 3 años. De los 259 pacientes que completaron SUPER-1 y entraron en la extensión, 183 permanecieron en tratamiento a los 3 años, de los cuales el 87% tomaban 80 mg TID.
Resultados principales
A los 3 años de seguimiento, el 46% de los pacientes mantenían o mejoraban la DR6M respecto al basal de SUPER-1 y el 60% mantenían o mejoraban su clase funcional. La supervivencia a 3 años se estimó entre el 68% y el 79%, dependiendo del tratamiento estadístico de los pacientes censurados. La tolerabilidad a largo plazo fue en general buena, con un perfil de efectos adversos consistente con lo observado en la fase aleatorizad.
Implicación clínica práctica
SUPER-2 proporcionó los primeros datos de seguridad y eficacia de sildenafilo más allá de las 12 semanas del ensayo pivotal. Aunque la ausencia de grupo control limita las conclusiones causales sobre la supervivencia, los datos indicaron que los beneficios funcionales obtenidos en SUPER-1 se mantienen a largo plazo en la mayoría de los pacientes. El hallazgo de que el 87% de los pacientes en tratamiento activo tomaban 80 mg TID también reflejó la práctica clínica real, en la que los médicos tendían a escalar la dosis ante una respuesta subóptima con 20 mg.
11 PACES: sildenafilo en combinación con epoprostenol
Diseño y población
El ensayo PACES (Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil), publicado en Annals of Internal Medicine en 2008, abordó una pregunta clínica fundamental: ¿aporta sildenafilo beneficio adicional en pacientes ya tratados con epoprostenol intravenoso? Se incluyeron 267 pacientes adultos con HAP idiopática, HAP asociada a uso de anorexígenos o a ETC, o HAP en cardiopatía congénita corregida, que llevaban al menos 3 meses con epoprostenol iv. estable. Fueron aleatorizados a añadir sildenafilo (titulado hasta 80 mg TID, según tolerancia) o placebo durante 16 semanas.
Resultados principales
DR6M (aumento ajustado por placebo): +28,8 m (IC95%: 13,9-43,8 m).
PAPm: reducción adicional de -3,8 mmHg frente a epoprostenol solo.
Gasto cardíaco: +0,9 L/min (IC95%: 0,5-1,2 L/min).
Empeoramiento clínico hasta semana 16: 6,2% en el grupo sildenafilo frente al 19,5% en el grupo placebo (p=0,002).
Calidad de vida: mejora estadísticamente significativa en el grupo sildenafilo.
Implicación clínica práctica
PACES fue determinante para establecer la eficacia de la terapia combinada en HAP. Demostró que sildenafilo no solo actúa como vasodilatador aditivo al epoprostenol, sino que mejora el pronóstico a corto plazo reduciendo el riesgo de empeoramiento clínico en dos tercios. La mejoría en el gasto cardíaco es especialmente relevante: el beneficio no procede únicamente de la reducción de las resistencias pulmonares (que se comparte con el epoprostenol), sino de un efecto hemodinámico sinérgico real. En la práctica, cuando un paciente con HAP se deteriora a pesar de la monoterapia oral, o cuando se decide iniciar un prostanoide iv. por alto riesgo, añadir sildenafilo al esquema es una estrategia con respaldo sólido de evidencia.
12 Hoeper 2024: el debate de la dosis resuelto
Contexto: por qué la FDA mandató este estudio
En los años posteriores a la aprobación de sildenafilo para la HAP, surgió un problema regulatorio sin precedentes. Los datos del programa STARTS, un ensayo pediátrico de sildenafilo en HAP, mostraron en su extensión abierta una señal de mortalidad dosis-dependiente en niños: los pacientes pediátricos expuestos a dosis altas de sildenafilo tenían mayor mortalidad que los del grupo de dosis bajas. La FDA emitió en 2012 una advertencia contra el uso crónico de sildenafilo en pediatría. Sin embargo, este hallazgo generó preocupación sobre si un efecto similar podría existir en adultos, especialmente porque la práctica clínica real mostraba que muchos centros especializados escalaban a 40 o 80 mg TID de forma rutinaria cuando los pacientes no alcanzaban los objetivos con 20 mg. Para resolver esta incertidumbre, la FDA mandató un ensayo específico de seguridad de dosis en adultos.
Diseño y población
Este ensayo de fase IIIb/IV, publicado en Circulation en 2024, incluyó 385 pacientes adultos con HAP (idiopática, asociada a ETC o a cardiopatía congénita corregida). Fue aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos, comparando tres dosis de sildenafilo: 5, 20 y 80 mg TID. La variable principal fue la mortalidad por cualquier causa, con el objetivo de demostrar no inferioridad de 80 mg frente a 5 mg. El estudio fue detenido anticipadamente en la primera revisión intermedia, tras 78 muertes (20% de los pacientes) en un seguimiento medio de 32 meses.
Resultados principales
Mortalidad (80 mg vs. 5 mg): HR 0,51; el límite superior del IC unilateral del 97,5% fue 0,87, demostrando no inferioridad y superioridad de 80 mg (p<0,001 para no inferioridad).
Tiempo hasta empeoramiento clínico (80 mg vs. 5 mg): HR 0,44, favorable a 80 mg.
DR6M a 6 meses: mayor mejoría con 80 mg.
Comparación 80 mg vs. 20 mg: sin diferencias estadísticamente significativas en mortalidad.
Consecuencia regulatoria: la FDA eliminó la dosis de 5 mg del label para adultos y permitió la titulación hasta 80 mg TID cuando la respuesta clínica lo justifique.
Implicación clínica práctica
Hoeper 2024 cierra una incertidumbre que había persistido durante más de una década. Los datos son contundentes: en adultos con HAP, la dosis de 5 mg TID es inferior, no solo en eficacia funcional sino también en términos de supervivencia y tiempo hasta empeoramiento clínico. La práctica habitual de los centros de referencia de escalar a 80 mg TID en pacientes con respuesta insuficiente a 20 mg tiene ahora el respaldo de un ensayo aleatorizado con variable de mortalidad. El hallazgo de que 20 mg y 80 mg no difieren significativamente en mortalidad (aunque la tendencia favorece a 80 mg) sugiere que la dosis de 20 mg es apropiada para la mayoría de los pacientes de inicio, con escalada individualizada para quienes no alcanzan objetivos funcionales y hemodinámicos.
La señal de mortalidad dosis-dependiente en pediatría era un hallazgo de estudio observacional sin comparador concurrente, en una población con características fisiopatológicas distintas (HAP pediátrica, mayor proporción de cardiopatías congénitas). La aplicación directa de esa señal a los adultos era un error de extrapolación que los clínicos intuían, pero que necesitaba ser refutado formalmente. Hoeper 2024 lo hizo. La lección más amplia: los resultados de seguridad en poblaciones pediátricas no se pueden generalizar automáticamente a adultos, especialmente cuando los mecanismos de la enfermedad y las características del metabolismo difieren sustancialmente.
Tabla resumen general
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Grupo farmacológico | Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5) | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Mecanismo de acción | Bloquea la degradación de GMPc por PDE5 → GMPc sostenido → PKG → relajación CMLV pulmonar y reducción de RVP | Farmacología |
| Indicación aprobada | HAP (grupo 1) en adultos con clase funcional II-III de la OMS | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Dosis estándar | 20 mg TID vía oral; escalada hasta 80 mg TID permitida en centros especializados | Ficha técnica; Hoeper 2024 |
| Eficacia en DR6M | +45 m vs. placebo a 12 semanas (20 mg TID) | SUPER-1 (Galiè 2005) |
| Reducción de PAPm | -3,9 mmHg (IC95%: -5,7 a -2,1) vs. placebo | SUPER-1 (Galiè 2005) |
| Terapia combinada con epoprostenol | +28,8 m en DR6M; reducción del riesgo de empeoramiento clínico del 19,5% al 6,2% (p=0,002) | PACES (Simonneau 2008) |
| Seguridad de dosis 80 mg en adultos | 80 mg TID no inferior a 5 mg en mortalidad; superior en tiempo hasta empeoramiento clínico (HR 0,44) | Hoeper 2024 (Circulation) |
| Principales efectos adversos | Cefalea (~16%), flushing (~10%), dispepsia (~7%), alteraciones visuales, hipotensión | SUPER-1; ficha técnica |
| Contraindicación absoluta crítica | Nitratos (cualquier forma) y riociguat | Ficha técnica; PATENT PLUS |
| Interacción farmacocinética clave | Ritonavir aumenta AUC de sildenafilo 11 veces (CYP3A4); bosentan reduce concentraciones ~50% | Ficha técnica |
| Guías ESC/ERS 2022 | iPDE5 (sildenafilo o tadalafilo) parte de la terapia combinada en HAP; terapia inicial combinada con ERA recomendada (clase I) | Humbert 2022 |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
- Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A, Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G; Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353(20):2148-57. SUPER-1.
- Rubin LJ, Badesch DB, Fleming TR, Galiè N, Simonneau G, Ghofrani HA, Oakes M, Layton G, Serdarevic-Pehar M, McLaughlin VV, Barst RJ; SUPER-2 Study Group. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: the SUPER-2 study. Chest. 2011;140(5):1274-83. SUPER-2.
- Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N, Barst RJ, Fleming TR, Frost AE, Engel PJ, Kramer MR, Burgess G, Collings L, Cossons N, Sitbon O, Badesch DB; PACES Study Group. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149(8):521-30. PACES.
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- Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, Keogh AM, Langleben D, Kilama MO, Fritsch A, Ghofrani H, Simonneau G; PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-40. PATENT-1.
- Galiè N, Barbera JA, Frost AE, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin VV, Peacock AJ, Simonneau G, Vachiery JL, Grünig E, Oudiz RJ, Vonk-Noordegraaf A, White RJ, Blair C, Gillies H, Miller KL, Harris JH, Langley J, Rubin LJ; AMBITION Investigators. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2015;373(9):834-44. AMBITION.
- Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, Jansa P, Jing ZC, Le Brun FO, Mehta S, Mittelholzer CM, Perchenet L, Sastry BK, Sitbon O, Souza R, Torbicki A, Zeng X, Rubin LJ, Simonneau G; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-18. SERAPHIN.
- Hoeper MM, Simonneau G, Corris PA, Ghofrani HA, Klinger JR, Langleben D, Naeije R, Jansa P, Grunig E, Escribano Subias P, D'Armini A, Greil O, Meyer GM, Busse D, Halank M. RESPITE: switching to riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension and inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J. 2017;50(3):1602425.
- Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N, Barst RJ, Fleming TR, Frost AE, Engel PJ, Kramer MR, Serdarevic-Pehar M, Layton GR, Sitbon O, Badesch DB; PACES Study Group. Long-term sildenafil added to intravenous epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant. 2014;33(7):689-97. PACES-2 (extensión).
- Barst RJ, Ivy DD, Gaitan G, Szatmari A, Rudzinski A, Garcia AE, Sastry B, Pulido T, Layton GR, Serdarevic-Pehar M, McLaughlin VV, Abreu P, Bush A. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of oral sildenafil citrate in treatment-naive children with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2012;125(2):324-34. STARTS-1.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de sildenafilo 20 mg comprimidos recubiertos con película. Centro de Información online de Medicamentos (CIMA). Actualización 2024. Disponible en: cima.aemps.es
