Bosentán: para qué sirve, dosis, control hepático y contraindicaciones en hipertensión pulmonar (2026)

CardioTeca.com · Cardiología Práctica · Ficha de fármaco · Actualización octubre 2026

El bosentán es un antagonista dual de los receptores de la endotelina: bloquea los receptores ETA y ETB y reduce la resistencia vascular pulmonar y sistémica. Su ficha técnica lo autoriza en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en clase funcional III de la OMS, para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio, con eficacia demostrada en la HAP idiopática y hereditaria, en la asociada a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa y en la asociada a cortocircuitos congénitos con fisiología de Eisenmenger, y para reducir las úlceras digitales nuevas en la esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa. En adultos se empieza con 62,5 mg cada 12 horas durante 4 semanas y se sigue con 125 mg cada 12 horas; en niños con HAP desde 1 año, 2 mg/kg cada 12 horas. Las aminotransferasas se miden antes de empezar y cada mes durante todo el tratamiento, y no se empieza si superan 3 veces el límite superior de la normalidad. Está contraindicado en la insuficiencia hepática moderada o grave, en el embarazo, en las mujeres en edad fértil sin un método anticonceptivo fiable (los hormonales no bastan solos) y con ciclosporina A; no necesita ajuste en la insuficiencia renal. Esta ficha reúne la dosis, los controles, qué hacer si suben las aminotransferasas, las interacciones, el embarazo, la sobredosis, lo que dicen las guías en 2026 y lo que mostraron el estudio BREATHE-1, el estudio EARLY, el estudio BREATHE-5 y los estudios RAPIDS-1 y RAPIDS-2.

Bosentán: para qué sirve, dosis, control hepático y contraindicaciones en hipertensión pulmonar (2026)

📌 Bosentán de un vistazo

Para qué sirve (ficha técnica, 4.1): la hipertensión arterial pulmonar en clase funcional III de la OMS, para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio, con eficacia demostrada en la HAP idiopática y hereditaria, en la asociada a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa y en la asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos con fisiología de Eisenmenger; también se han observado mejorías en la clase funcional II. Y la reducción del número de úlceras digitales nuevas en la esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa; no cura las úlceras que ya existen (4.4). Lo inicia y controla un médico con experiencia en la HAP o en la esclerosis sistémica (4.2).
Presentaciones en España (CIMA, 18 de octubre de 2026): 15 comercializadas, todas comprimidos recubiertos con película de 62,5 y 125 mg y de uso hospitalario, del titular original y genéricos, con las mismas indicaciones y contraindicaciones. El comprimido dispersable de 32 mg, el de los niños pequeños, está autorizado y no comercializado.
Dosis en adultos (4.2): 62,5 mg cada 12 horas, por la mañana y por la noche, durante 4 semanas; después, 125 mg cada 12 horas, con o sin alimentos y con agua. Es la misma pauta en las úlceras digitales, donde la experiencia controlada se limita a 6 meses y la ficha técnica pide reevaluar con regularidad la necesidad de seguir. Si se reintroduce tras una interrupción, se empieza otra vez con 62,5 mg.
Si no hay respuesta (4.2): si la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos baja al menos un 10% tras al menos 8 semanas de tratamiento (4 de ellas con la dosis de mantenimiento), se consideran tratamientos alternativos, aunque algunos pacientes responden tras 4 a 8 semanas más. En el empeoramiento tardío, tras varios meses, algunos pacientes mejoran ligeramente con 250 mg cada 12 horas, tras valorar el riesgo hepático, que depende de la dosis.
Niños con HAP desde 1 año (4.2): 2 mg/kg cada 12 horas, de inicio y de mantenimiento; por encima de 2 mg/kg o con tres tomas al día la exposición no aumenta. En neonatos con hipertensión pulmonar persistente no mostró beneficio. En las úlceras digitales no hay datos por debajo de los 18 años.
Controles (4.4 y 4.6): aminotransferasas antes de empezar, cada mes durante todo el tratamiento y 2 semanas después de cada subida de dosis; hemoglobina antes de empezar, cada mes los 4 primeros meses y después cada 3 meses; prueba de embarazo antes de empezar y cada mes en las mujeres en edad fértil. Sólo se empieza con presión arterial sistólica superior a 85 mmHg.
Si suben las aminotransferasas (4.4): de más de 3 a 5 veces el límite superior de la normalidad, se confirma y se decide si seguir, quizá con menos dosis, o suspender, con controles al menos cada 2 semanas; de más de 5 a 8 veces, se confirma y se suspende; más de 8 veces, o con síntomas de daño hepático o hepatitis autoinmune, se suspende y no se reintroduce.
Contraindicaciones (4.3): insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C); aminotransferasas basales más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad; ciclosporina A; embarazo; mujeres en edad fértil sin un método anticonceptivo fiable; hipersensibilidad.
Interacciones que cambian la pauta (4.4 y 4.5): ciclosporina A, contraindicada; glibenclamida, no se emplea; fluconazol, rifampicina, tacrólimus y sirólimus, no recomendados, ni la suma de un inhibidor potente del CYP3A4 y uno del CYP2C9; con ritonavir, vigilar la tolerancia al empezar. Bosentán induce el CYP3A4 y el CYP2C9: baja el sildenafilo (AUC −63%), el tadalafilo (−42%), la simvastatina, la warfarina (más control del INR al empezar) y los anticonceptivos hormonales, que no valen como único método.
Riñón, hígado y edad (4.2 y 5.2): sin ajuste en la insuficiencia renal, ni en diálisis, ni en los mayores de 65 años; sin ajuste en la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A).
Embarazo, lactancia y fertilidad (4.6 y 5.3): teratógeno en animales y contraindicado en el embarazo; los anticonceptivos hormonales no pueden ser el único método; no se recomienda la lactancia; en los varones no se puede descartar un efecto perjudicial sobre la espermatogénesis.
Efectos adversos (4.8): muy frecuentes, el edema o la retención de líquidos (13,2% frente a 10,9% con placebo), la cefalea (11,5% frente a 9,8%) y la alteración de las pruebas hepáticas (aminotransferasas 3 o más veces por encima del límite superior en el 11,2% frente al 2,4%); frecuentes, la anemia, la hipotensión, el síncope, el rubor facial y las palpitaciones, entre otros; raras, la cirrosis, la insuficiencia hepática y la hepatitis autoinmune.
Sobredosis (4.9): se han dado hasta 2.400 mg en dosis única a voluntarios sanos, con cefalea leve o moderada; una sobredosis masiva puede dar una hipotensión marcada que requiere soporte cardiovascular activo. Un adolescente que tomó 10.000 mg tuvo náuseas, vómitos, hipotensión, mareo, sudoración y visión borrosa y se recuperó en 24 horas con soporte de la presión arterial. No se elimina con diálisis.
Retirada y cirugía (4.2): la ficha técnica no da instrucciones para el periodo perioperatorio. No se ha observado efecto rebote al interrumpirlo, pero pide considerar una reducción a la mitad durante 3 a 7 días y, si se retira, hacerlo de forma paulatina mientras se introduce otro tratamiento.
Guías: ESC/ERS 2022 de hipertensión pulmonar, vigente; las clases, en el cuadro «Qué dicen las guías».

Bloque I · Práctica clínica

1La molécula: grupo farmacológico, mecanismo y vía de administración

Bosentán es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ARE): bloquea los receptores ETA y ETB, con una afinidad algo mayor por los ETA (ficha técnica, 5.1). Comparte clase con ambrisentán, selectivo del receptor ETA, y con macitentán, también dual y de una toma diaria. Fue el primero de los tres en autorizarse: en España, en junio de 2002 (CIMA). El estudio BREATHE-1, publicado en el New England Journal of Medicine en 2002, mostró frente a placebo una mejora de la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos y un retraso del deterioro clínico. No se han hecho estudios diseñados para demostrar un efecto sobre la supervivencia (ficha técnica, 5.1).

Los datos de bosentán se agrupan en cuatro frentes. Capacidad de ejercicio: en el estudio BREATHE-1, la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWD) aumentó 44 metros respecto a placebo (p < 0,001), y la tasa de deterioro clínico a las 28 semanas fue del 10,7% frente al 37,1% (p = 0,0015; ficha técnica, 5.1). Clase funcional II: en el estudio EARLY, las resistencias vasculares pulmonares (RVP) bajaron un 22,6% respecto a placebo (p < 0,0001), la diferencia en la 6MWD (19,1 m) no fue significativa (p = 0,0758) y el riesgo de deterioro clínico se redujo un 77% (p = 0,0114; ficha técnica). Síndrome de Eisenmenger: en el estudio BREATHE-5, la 6MWD mejoró 53 metros sin empeorar la saturación de oxígeno; con macitentán, el estudio MAESTRO no mejoró la 6MWD. Esclerosis sistémica: hubo un 48% menos de úlceras digitales nuevas en el estudio RAPIDS-1 y un 30% menos en el RAPIDS-2; entre los antagonistas de la endotelina, es el único con esta indicación en su ficha técnica (CIMA, 18 de octubre de 2026).

Lo que sigue reúne la dosis, los controles hepáticos y de hemoglobina, qué hacer si suben las aminotransferasas, los efectos adversos, las contraindicaciones y las interacciones según la ficha técnica, y en el bloque II el mecanismo de acción y los diseños y las cifras de los estudios AC-052-351, BREATHE-1, EARLY, BREATHE-5, RAPIDS-1 y RAPIDS-2.

Ficha de la molécula · Bosentán

Grupo farmacológico

Antagonista dual no selectivo de los receptores de la endotelina ETA y ETB (ARE)

Mecanismo de acción

Bloqueo competitivo de ETA y ETB (afinidad algo mayor por ETA) → baja la resistencia vascular pulmonar y sistémica y aumenta el gasto cardiaco sin aumentar la frecuencia cardiaca (ficha técnica, 5.1)

Vía de administración

Oral, dos veces al día, con o sin alimentos y con agua. Comprimidos recubiertos de 62,5 mg y 125 mg, de uso hospitalario; el comprimido dispersable de 32 mg está autorizado y no comercializado (CIMA, 18/10/2026)

Dosis (adultos)

Inicio: 62,5 mg/12 h × 4 semanas. Mantenimiento: 125 mg/12 h. Empeoramiento tardío: 250 mg/12 h tras valorar el balance beneficio/riesgo, porque la toxicidad hepática depende de la dosis. Niños con HAP desde 1 año: 2 mg/kg/12 h

Indicaciones autorizadas (ficha técnica, 4.1)

HAP (CF III OMS): idiopática/hereditaria, asociada a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa, cortocircuitos congénitos con fisiología de Eisenmenger; mejorías también en CF II. Reducción de nuevas úlceras digitales en la esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa

Estudios clave

AC-052-351 (Channick 2001), BREATHE-1 (Rubin 2002), EARLY (Galiè 2008), BREATHE-5 (Galiè 2006), RAPIDS-1 (Korn 2004), RAPIDS-2 (Matucci-Cerinic 2011). BREATHE: Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy

2Indicaciones autorizadas y perfil del paciente

La ficha técnica vigente en España, la misma en las 15 presentaciones comercializadas (CIMA, consultada el 18 de octubre de 2026), recoge dos indicaciones:

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar la capacidad de ejercicio y los síntomas en pacientes con clase funcional III de la OMS. Esta indicación está demostrada en: HAP primaria (idiopática y hereditaria), HAP secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa y HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos con fisiología de Eisenmenger. También se han observado mejorías en pacientes con HAP en clase funcional II de la OMS (estudio EARLY; ficha técnica, 4.1 y 5.1). La ficha técnica da además la dosis en niños con HAP desde 1 año (4.2).
Reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica y afectación digital ulcerosa activa. Bosentán no está indicado para curar las úlceras ya existentes, sino para prevenir la aparición de nuevas.

Tabla 1. Perfiles de paciente en los que se ha estudiado bosentán
Perfil clínico	Razón principal	Estudio de soporte
HAP idiopática CF II-III con RVP elevada confirmada	Reducción de RVP y prevención de deterioro clínico; datos desde CF II (EARLY)	BREATHE-1, EARLY
Síndrome de Eisenmenger, CF III	Recomendación de clase I, nivel de evidencia B, en la guía ESC/ERS 2022; mejora la 6MWD sin empeorar la SpO2 (BREATHE-5). Con macitentán, el estudio MAESTRO no mejoró la 6MWD	BREATHE-5
HAP asociada a esclerodermia sin EPI significativa	Indicación de la ficha técnica; los dos estudios pivotales incluyeron sobre todo HAP primaria o asociada a esclerodermia, y en el seguimiento la supervivencia estimada fue inferior en la asociada a esclerosis sistémica (ficha técnica, 5.1)	BREATHE-1, AC-052-351
Esclerosis sistémica con úlceras digitales activas recurrentes	48% menos úlceras nuevas en RAPIDS-1 y 30% menos en RAPIDS-2, con más efecto en los pacientes con úlceras múltiples (ficha técnica, 5.1). Entre los antagonistas de la endotelina, el único con esta indicación (CIMA)	RAPIDS-1, RAPIDS-2
HAP pediátrica (desde 1 año)	2 mg/kg/12 h, dosis basada en datos farmacocinéticos (BREATHE-3, FUTURE 1 y FUTURE 3: por encima de 2 mg/kg o con tres tomas no aumenta la exposición). En neonatos con hipertensión pulmonar persistente (FUTURE 4) no mostró beneficio. El comprimido dispersable de 32 mg no está comercializado (CIMA)	BREATHE-3, FUTURE

⚕️ Perla clínica — Dos indicaciones en el mismo paciente

En la esclerosis sistémica con HAP asociada, sin enfermedad pulmonar intersticial significativa, y con afectación digital ulcerosa activa, bosentán tiene autorizadas las dos indicaciones (ficha técnica, 4.1), con la misma pauta: 62,5 mg cada 12 horas durante 4 semanas y después 125 mg cada 12 horas (4.2). La ficha técnica pide además que no se empiece con aminotransferasas basales más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad ni con presión arterial sistólica de 85 mmHg o menos.

📖 Qué dicen las guías en 2026

Hipertensión arterial pulmonar (guía ESC/ERS 2022, vigente). En la HAP de riesgo bajo o intermedio al diagnóstico y sin comorbilidades cardiopulmonares, el tratamiento inicial recomendado es la combinación de un antagonista de la endotelina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5: con clase I y nivel de evidencia B para ambrisentán con tadalafilo y para macitentán con tadalafilo, y con clase IIa y nivel de evidencia B para las demás combinaciones, entre ellas bosentán con sildenafilo. Con comorbilidades cardiopulmonares, sugiere empezar con un solo fármaco, un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 o un antagonista de la endotelina (clase IIa, nivel de evidencia C). En el riesgo alto sin comorbilidades, contempla la triple terapia inicial con un análogo de la prostaciclina por vía parenteral (clase IIa, nivel de evidencia C). En la HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo, el algoritmo es el mismo que en la idiopática (clase I, nivel de evidencia C). El recorrido completo está en la guía interactiva de hipertensión pulmonar de CardioTeca.

Síndrome de Eisenmenger (guía ESC/ERS 2022). La guía recomienda bosentán en los pacientes sintomáticos para mejorar la capacidad de ejercicio (clase I, nivel de evidencia B), por el estudio BREATHE-5; según el motor de la guía interactiva de CardioTeca, es el único fármaco con una recomendación de clase I específica en el síndrome de Eisenmenger. Contempla además el oxígeno suplementario si mejora la saturación y los síntomas y el hierro si hay déficit (clase IIa, nivel de evidencia C, cada uno), y no recomienda la flebotomía sistemática (clase III, nivel de evidencia C) ni el embarazo (clase III, nivel de evidencia C).

Otros grupos de hipertensión pulmonar (guía ESC/ERS 2022). En la asociada a cardiopatía izquierda, la guía no recomienda los fármacos aprobados para la HAP (clase III, nivel de evidencia A), y recuerda los problemas de seguridad de los antagonistas de la endotelina en la insuficiencia cardiaca; en el estudio ENABLE, bosentán produjo retención de líquidos precoz sin mejorar la evolución. En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable y sintomática, contempla el uso fuera de indicación de fármacos de la HAP (clase IIb, nivel de evidencia B); bosentán no tiene esa indicación, y en el estudio BENEFiT redujo la resistencia vascular pulmonar un 24,1% sin mejorar la distancia en 6 minutos. En la hipertensión pulmonar por EPOC grave, la ficha técnica describe un aumento de la ventilación minuto y un descenso de la saturación de oxígeno en un estudio exploratorio de 11 pacientes (4.4).

Embarazo y lactancia (guía ESC 2025). La guía de enfermedades cardiovasculares y embarazo contraindica el bosentán en el embarazo (clase III, nivel de evidencia C) y en la lactancia lo distingue de ambrisentán y macitentán, con datos limitados, según el motor de la guía interactiva de fármacos cardiovasculares en el embarazo y la lactancia de CardioTeca. La ficha técnica no recomienda la lactancia.

Insuficiencia cardiaca (guía ESC 2026). Bosentán no figura en ninguna de las 28 tablas de recomendaciones de la guía ni en su suplemento. Más en la guía interactiva de insuficiencia cardiaca de CardioTeca.

Lo que aportan los estudios. En el estudio BREATHE-1 (213 pacientes con HAP en clase funcional III-IV, 16 semanas), la distancia en la prueba de 6 minutos aumentó 44 m más que con placebo (IC 95% 21-67), y la tasa de deterioro clínico a las 28 semanas fue del 10,7% frente al 37,1% (ficha técnica). En el estudio EARLY (185 pacientes en clase funcional II, 6 meses), la resistencia vascular pulmonar bajó un 22,6% respecto a placebo y el riesgo de deterioro clínico un 77%, sin diferencia significativa en la distancia en 6 minutos. En el estudio BREATHE-5 (54 pacientes con síndrome de Eisenmenger, 16 semanas), la saturación de oxígeno no empeoró (+1,0%; IC 95% −0,7 a 2,8) y la distancia en 6 minutos aumentó 53 m. En los estudios RAPIDS-1 (122 pacientes, 16 semanas) y RAPIDS-2 (188 pacientes, 24 semanas), hubo un 48% y un 30% menos de úlceras digitales nuevas, sin efecto en la curación de las existentes. En el estudio COMPASS-2 (334 pacientes con sildenafilo), añadir bosentán no retrasó el primer evento de morbimortalidad (HR 0,83; p = 0,2508).

3Dosificación, inicio del tratamiento y monitorización

Tabla 2. Dosis de bosentán según la ficha técnica (apartado 4.2)
Fase	Dosis	Duración mínima
Inicio	62,5 mg dos veces al día (mañana y noche)	4 semanas
Mantenimiento	125 mg dos veces al día	Tratamiento indefinido (evaluación periódica)
Opción en deterioro tardío	250 mg dos veces al día	Solo tras evaluación individual beneficio/riesgo; hepatotoxicidad dosis-dependiente
Pediátrica (≥1 año)	2 mg/kg dos veces al día (dosis inicial = mantenimiento)	Tratamiento indefinido con revisión periódica

Instrucciones de administración

Los comprimidos de bosentán se toman por vía oral, por la mañana y por la noche, con o sin alimentos, con agua (ficha técnica, 4.2); los alimentos no modifican su biodisponibilidad (5.2). En España sólo están comercializados los comprimidos recubiertos de 62,5 y 125 mg; el comprimido dispersable de 32 mg, pensado para los niños pequeños, está autorizado y no comercializado (CIMA, 18 de octubre de 2026). En la esclerosis sistémica con úlceras digitales, la experiencia en estudios controlados se limita a 6 meses, y la ficha técnica pide reevaluar con regularidad la respuesta y la necesidad de seguir. Según las fichas técnicas de los genéricos, el envase incluye una tarjeta de alerta para el paciente con la información de seguridad.

Manejo de dosis olvidada

Si el paciente olvida una toma, la toma en cuanto se acuerde y después sigue con su horario habitual, sin tomar una dosis doble para compensarla (prospecto).

Interrupción y retirada del tratamiento

La experiencia con la interrupción brusca de bosentán en la HAP es limitada y no se ha observado efecto rebote. Aun así, para evitar un posible deterioro clínico por un potencial efecto rebote, la ficha técnica pide considerar la reducción paulatina de la dosis (a la mitad durante 3 a 7 días) e intensificar la vigilancia durante ese periodo; si se decide retirarlo, se hace de manera paulatina mientras se introduce un tratamiento alternativo (4.2). La ficha técnica no da instrucciones para el periodo perioperatorio.

Monitorización obligatoria

Antes de iniciar el tratamiento: determina AST/ALT, hemoglobina y realiza test de embarazo en mujeres en edad fértil; no se empieza con aminotransferasas más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad ni con presión arterial sistólica de 85 mmHg o menos. Durante el tratamiento: aminotransferasas mensualmente durante toda la duración del tratamiento (también 2 semanas después de cualquier subida de dosis); hemoglobina mensual los primeros 4 meses, luego trimestral; test de embarazo mensual en mujeres en edad fértil (ficha técnica, 4.3, 4.4 y 4.6).

⚕️ Perla clínica — Cuándo se considera la dosis de 250 mg

La ficha técnica (4.2) contempla subir a 250 mg cada 12 horas en el empeoramiento clínico tardío, tras varios meses de tratamiento, porque algunos pacientes que no responden bien a 125 mg mejoran ligeramente su capacidad de ejercicio, y pide una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo, porque la toxicidad hepática depende de la dosis. En BREATHE-1, las diferencias entre 125 y 250 mg cada 12 horas no fueron estadísticamente significativas, con una tendencia a más mejoría de la capacidad de ejercicio con 250 mg (5.1). En el deterioro precoz (al menos un 10% menos de 6MWD tras al menos 8 semanas, 4 de ellas con la dosis de mantenimiento), la ficha técnica pide considerar tratamientos alternativos. La guía ESC/ERS 2022 orienta la escalada según el riesgo en el seguimiento (cuadro «Qué dicen las guías»).

⚕️ Perla clínica — Anticoncepción en mujeres en edad fértil

En animales, bosentán es teratógeno (malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos en ratas, dependientes de la dosis, con un patrón que la ficha técnica atribuye a un efecto de clase; 5.3) y está contraindicado en el embarazo. Como induce el CYP3A4, puede hacer ineficaces los anticonceptivos hormonales: con uno oral de noretisterona y etinilestradiol, el AUC bajó un 14% y un 31%, y hasta un 56% y un 66% en algunas personas (4.5). Por eso los anticonceptivos hormonales, por cualquier vía (oral, inyectable, transdérmica o implantable), no pueden ser el único método: se usa otro método adicional o un método alternativo fiable, se descarta el embarazo antes de empezar y se hace una prueba de embarazo cada mes (4.4 y 4.6). Si hay dudas sobre el consejo anticonceptivo, la ficha técnica recomienda consultar con ginecología.

4Efectos adversos y cómo gestionarlos

En 20 estudios controlados con placebo (2.486 pacientes con bosentán y 1.838 con placebo, 45 semanas de media), las reacciones adversas más frecuentes fueron el edema o la retención de líquidos (13,2% frente a 10,9%), la cefalea (11,5% frente a 9,8%), los trastornos de la función hepática (10,9%) y la anemia o el descenso de la hemoglobina (9,9%) (ficha técnica, 4.8). Las más relevantes en la práctica:

Elevación de aminotransferasas hepáticas (alteración de las pruebas de función hepática, muy frecuente): dependiente de la dosis, casi siempre en las primeras 26 semanas, aunque puede aparecer más tarde, por lo general paulatina y asintomática. En los 20 estudios controlados, 3 o más veces el límite superior de la normalidad en el 11,2% con bosentán frente al 2,4% con placebo, y 8 o más veces en el 3,6% frente al 0,4%. Puede revertir aunque se mantenga la dosis o tras reducirla. Mecanismo no aclarado: inhibición de la bomba exportadora de sales biliares, acumulación en los hepatocitos o mecanismo inmunitario; se han notificado casos raros de hepatitis autoinmune, con una latencia de meses a años, y de cirrosis e insuficiencia hepática tras tratamientos prolongados (ficha técnica, 4.4 y 4.8).
Anemia (frecuente): reducción dosis-dependiente de hemoglobina, que se estabiliza tras las primeras 4-12 semanas; bajó de 10 g/dL en el 8,0% con bosentán frente al 3,9% con placebo. En el periodo poscomercialización se han notificado casos que requirieron transfusión (ficha técnica, 4.4 y 4.8).
Edema y retención de líquidos (muy frecuentes; 13,2% frente a 10,9% con placebo): en el estudio ENABLE, en insuficiencia cardiaca grave, aparecieron en las primeras semanas, con aumento de peso y más ingresos por insuficiencia cardiaca. La ficha técnica pide vigilar el peso, sobre todo con disfunción sistólica grave, y empezar o subir los diuréticos si aparecen, o antes de empezar si ya hay retención (4.4).
Hipotensión (frecuente): el tratamiento solo debe iniciarse si la PA sistólica es mayor de 85 mmHg (4.4). Puede dar mareo, visión borrosa o síncope y afectar a la capacidad para conducir (4.7).
Rubor facial y palpitaciones (frecuentes). Otras frecuentes: síncope, congestión nasal, reflujo gastroesofágico, diarrea, eritema y reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, prurito, erupción). Poco frecuentes: trombocitopenia, neutropenia y leucopenia. Raras: anafilaxia o angioedema. Frecuencia no conocida: visión borrosa (ficha técnica, 4.8).
Teratogénesis: teratogenia y embriotoxicidad en estudios animales. Contraindicado en embarazo. En los varones no se puede descartar un efecto perjudicial sobre la espermatogénesis (ficha técnica, 4.6).

⚠️ Alerta — Protocolo de manejo de hepatotoxicidad

La elevación de transaminasas requiere actuación escalonada según el grado:

ALT/AST entre 3 y 5 veces el límite superior (ULN): confirma con nueva analítica. Si se confirma, decide caso a caso si continuar, quizá con dosis reducida, o suspender. Repite transaminasas al menos cada 2 semanas. Si vuelven a los valores previos, considera continuar o reintroducir valorando beneficio/riesgo.
ALT/AST entre 5 y 8 × ULN: confirma y suspende el tratamiento. Controla al menos cada 2 semanas. Si vuelven a los valores previos, puede considerarse la reintroducción.
ALT/AST mayor de 8 × ULN: suspensión definitiva. No reintroducir.
Síntomas clínicos de lesión hepática o hepatitis autoinmune (náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o letargo inusuales, síndrome gripal con artralgias, mialgias y fiebre): suspensión inmediata sin posibilidad de reintroducción.

La reintroducción sólo se considera si el beneficio supera al riesgo y las aminotransferasas están en sus valores previos, con el consejo de un hepatólogo. Se hace con la dosis inicial (62,5 mg/12 h) y con determinación de transaminasas en los 3 primeros días, a las 2 semanas y después según la pauta anterior (ficha técnica, 4.2 y 4.4).

⚕️ Perla clínica — Cómo se retira bosentán

Con la interrupción brusca en la HAP no se ha observado efecto rebote, aunque la experiencia es limitada; la ficha técnica pide considerar una reducción a la mitad durante 3 a 7 días, con más vigilancia, y, si se retira, hacerlo de forma paulatina mientras se introduce el tratamiento alternativo (4.2). El prospecto avisa al paciente de que sus síntomas pueden empeorar si lo deja de golpe y de que no lo suspenda sin indicación médica.

5Contraindicaciones y precauciones relevantes

🚫 Contraindicaciones absolutas

Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).
Transaminasas (AST y/o ALT) basales mayores de 3 veces el ULN.
Uso concomitante de ciclosporina A (las concentraciones mínimas iniciales de bosentán fueron unas 30 veces mayores, y de 3 a 4 veces en el estado estacionario; la ciclosporina bajó un 50%).
Embarazo.
Mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables (los anticonceptivos hormonales solos no son suficientes).
Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier excipiente.

Precauciones clínicamente relevantes

Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A): no precisa ajuste de dosis (AUC del bosentán +9% y del metabolito activo +33%). En la moderada, contraindicada, el AUC del bosentán fue 4,7 veces mayor y el del metabolito activo 12,4 veces (ficha técnica, 5.2).
Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en ningún grado de insuficiencia renal, incluidos los pacientes en diálisis (4.2). Con un aclaramiento de 15-30 mL/min, el bosentán bajó un 10% y sus metabolitos se duplicaron; no hay experiencia clínica específica en diálisis, donde no se espera que se elimine (5.2).
Glibenclamida: no debe emplearse esta combinación. Bosentán reduce las concentraciones de glibenclamida en un 40%, con posible pérdida del efecto hipoglucemiante; la glibenclamida reduce las de bosentán un 29%, y la combinación se asocia a un aumento de transaminasas (ambos inhiben la bomba exportadora de sales biliares). No hay datos con otras sulfonilureas.
Rifampicina: no recomendada; redujo las concentraciones de bosentán un 58%, y casi un 90% en algún caso, por inducción del CYP2C9 y el CYP3A4. Con otros inductores del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipérico) no hay datos, pero se prevé una exposición menor.
Fluconazol y otros inhibidores del CYP2C9/3A4: el fluconazol no se recomienda, porque podría aumentar mucho el bosentán; tampoco la combinación de un inhibidor potente del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir) con un inhibidor del CYP2C9 (voriconazol). El ketoconazol solo duplicó el bosentán, sin necesidad de ajustar la dosis, con más riesgo en los metabolizadores lentos del CYP2C9.
Inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir: aumentan unas 48 veces las concentraciones iniciales de bosentán, y unas 5 veces al noveno día. Al empezar bosentán en un paciente que los toma, se vigilan la tolerancia, la presión arterial y la función hepática; bosentán baja el lopinavir y el ritonavir (un 14% y un 17%) y hay que vigilar la infección por VIH. La nevirapina no se recomienda, por su hepatotoxicidad (4.4 y 4.5).
Enfermedad pulmonar veno-oclusiva: si aparece edema pulmonar durante el tratamiento, se valora la posibilidad de una enfermedad venooclusiva pulmonar asociada (ficha técnica, 4.4).
PA sistólica basal de 85 mmHg o menos: no iniciar el tratamiento (4.4).
Tacrólimus y sirólimus: no se recomiendan: la combinación no se ha estudiado en humanos, puede aumentar el bosentán, como la ciclosporina, y reducir el tacrólimus y el sirólimus. Si es necesaria, se vigilan las reacciones adversas y los niveles en sangre.
Warfarina: bosentán (500 mg cada 12 horas) bajó la S-warfarina un 29% y la R-warfarina un 38%; en los estudios en HAP no cambió de forma relevante el INR ni la dosis. No hace falta ajustar la dosis, pero se intensifica el control del INR al empezar bosentán y al subir la dosis.
Simvastatina: bajó un 34%, y su metabolito activo un 46%: se valora controlar el colesterol y ajustar la dosis.
Sildenafilo y tadalafilo: AUC del sildenafilo −63% y del bosentán +50%, con precaución; tadalafilo −42%, sin cambio del bosentán (apartado 6). La digoxina bajó un 12%, sin relevancia clínica probable.
HAP grave e insuficiencia cardiaca: la eficacia no se ha establecido en la HAP grave, y si el paciente empeora se considera un tratamiento de la fase grave, como el epoprostenol; en la clase funcional I no se ha establecido el balance beneficio/riesgo. Con disfunción ventricular izquierda, se vigila la retención de líquidos (estudio ENABLE) (ficha técnica, 4.4).
Hipertensión pulmonar por EPOC: en un estudio exploratorio de 11 pacientes con EPOC grave aumentó la ventilación minuto y bajó la saturación de oxígeno (4.4).
Edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis en mayores de 65 años (4.2).

6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad

Bosentán + inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5)

Un ARE y un iPDE5 (sildenafilo o tadalafilo) actúan sobre dos vías distintas, la de la endotelina y la del óxido nítrico y el GMP cíclico. Con bosentán hay una interacción farmacocinética: induce el CYP3A4 (la ficha técnica del sildenafilo lo describe como inductor moderado) y redujo el AUC del sildenafilo un 63%, mientras que el sildenafilo aumentó el del bosentán un 50%; con tadalafilo, la exposición al tadalafilo bajó un 42% y la del bosentán no cambió (ficha técnica, 4.5). La ficha técnica del sildenafilo dice que su eficacia en pacientes que ya toman bosentán no se ha demostrado de forma concluyente: en 103 pacientes con bosentán, añadir 20 mg tres veces al día no cambió la 6MWD frente a placebo a las 12 semanas (13,62 frente a 14,08 m). En el estudio COMPASS-2 (334 pacientes con sildenafilo estable), añadir bosentán no retrasó el primer evento de morbimortalidad (42,8% frente a 51,4%; HR 0,83; IC 97,31% 0,58-1,19; p = 0,2508), aunque la 6MWD mejoró 21,8 m a las 16 semanas (p = 0,0106).

Bosentán + análogos de la prostaciclina

En el estudio BREATHE-2 (33 pacientes con HAP que empezaban epoprostenol, aleatorizados 2:1 a bosentán o placebo durante 16 semanas), la hemodinámica, la capacidad de ejercicio y la clase funcional mejoraron en los dos grupos, con una tendencia no significativa a más mejoría hemodinámica con la combinación; en el grupo de la combinación hubo cuatro retiradas, dos de ellas por muerte por insuficiencia cardiopulmonar, y una en el de placebo. La ficha técnica (5.1) dice que no se ha demostrado el beneficio clínico de la combinación con epoprostenol. La guía ESC/ERS 2022 contempla una prostaciclina parenteral en la triple terapia inicial del riesgo alto y cuando hay deterioro rápido o clase funcional IV pese a la doble terapia oral (clase IIa, nivel de evidencia C).

Bosentán en el contexto del algoritmo ESC 2022

La guía ESC/ERS 2022 recomienda empezar con la combinación de un ARE y un iPDE5 en la HAP de riesgo bajo o intermedio sin comorbilidades cardiopulmonares: con clase I y nivel de evidencia B para ambrisentán con tadalafilo y para macitentán con tadalafilo, y con clase IIa y nivel de evidencia B para las demás combinaciones, entre ellas bosentán con sildenafilo. Con comorbilidades cardiopulmonares, sugiere empezar con un solo fármaco, un iPDE5 o un ARE (clase IIa, nivel de evidencia C). En el síndrome de Eisenmenger sintomático, recomienda bosentán para mejorar la capacidad de ejercicio (clase I, nivel de evidencia B). Macitentán es el ARE con un estudio de morbimortalidad, el estudio SERAPHIN (742 pacientes; con 10 mg, HR 0,55; IC 97,5% 0,39-0,76); más en su ficha.

Perspectiva del cardiólogo y del neumólogo de HAP

La ficha técnica pide que el tratamiento lo inicie y controle un médico con experiencia en la HAP (4.2), y en España es de uso hospitalario (CIMA). El control mensual de las aminotransferasas se mantiene durante todo el tratamiento, porque se han notificado casos raros de cirrosis e insuficiencia hepática tras tratamientos prolongados (4.4 y 4.8). Es el ARE con la recomendación de clase I en el síndrome de Eisenmenger y el que tiene la dosis pediátrica desde 1 año en su ficha técnica.

Perspectiva del reumatólogo

En la esclerosis sistémica, bosentán tiene dos indicaciones autorizadas: la HAP asociada, sin enfermedad pulmonar intersticial significativa, y la reducción de úlceras digitales nuevas con afectación digital ulcerosa activa. Entre los ARE es el único con la segunda: ni ambrisentán ni macitentán la tienen, y el iloprost intravenoso está autorizado en el fenómeno de Raynaud grave e invalidante que no responde a otras medidas (CIMA, 18 de octubre de 2026). No cura las úlceras existentes (ficha técnica, 4.4), y en esta indicación la experiencia controlada se limita a 6 meses (4.2).

Prescripción y presentaciones en España

En CIMA (18 de octubre de 2026) hay 30 presentaciones de bosentán autorizadas y 15 comercializadas, todas de uso hospitalario: comprimidos recubiertos con película de 62,5 y 125 mg, del titular original y genéricos, con las mismas indicaciones y contraindicaciones. El comprimido dispersable de 32 mg está autorizado y no comercializado.

A partir de aquí: la farmacología y los estudios. Las secciones siguientes desarrollan el mecanismo de acción de bosentán y revisan, estudio a estudio, los programas clínicos en los que se apoyan las recomendaciones prácticas del Bloque I. La tabla resumen está al final del artículo.

Bloque II · Farmacología y evidencia

7Efectos más allá del mecanismo principal

El bloqueo de los receptores de la endotelina por bosentán no se limita a producir vasodilatación pulmonar. La endotelina-1 (ET-1) tiene efectos pleiotrópicos en el sistema cardiovascular y en el tejido conjuntivo, y su bloqueo sostenido genera un perfil de efectos que va más allá de la reducción aguda del tono vascular.

Tabla 3. Efectos del bloqueo de la endotelina más allá de la vasodilatación
Factor / compartimento	Efecto del bloqueo de ET-1	Fuente y magnitud
Remodelado vascular pulmonar	En modelos animales de hipertensión pulmonar, el tratamiento oral crónico prolongó la supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar y la del ventrículo derecho	Ficha técnica, 5.1 (modelos animales); en pacientes en clase funcional II, RVP −22,6% frente a placebo (EARLY)
Hemodinámica	Más gasto cardiaco sin más frecuencia cardiaca, con menos resistencia vascular pulmonar y sistémica; en el estudio AC-052-351, índice cardiaco 1,0 L/min/m² mayor que con placebo y menos presión arterial pulmonar y presión de la aurícula derecha	Ficha técnica, 5.1; resumen de AC-052-351
NT-proBNP	En el estudio COMPASS-2, con bosentán añadido a sildenafilo, el NT-proBNP fue, con la 6MWD, la única variable con diferencia frente a placebo	Resumen de COMPASS-2
Inflamación vascular	La ET-1 es proinflamatoria e induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca y remodelado; sus concentraciones están elevadas en la HAP y en la esclerodermia, y en la HAP se correlacionan con la gravedad y el pronóstico	Ficha técnica, 5.1
Fibrosis tisular (esclerosis sistémica)	En modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentán redujo el depósito de colágeno en los pulmones	Ficha técnica, 5.1 (modelos animales); la ficha técnica no recoge datos en pacientes
Microcirculación digital	Menos úlceras digitales nuevas, sin efecto en la curación de las existentes	RAPIDS-1 (−48% de úlceras nuevas) y RAPIDS-2 (−30%)

📊 Datos — El estudio EARLY en clase funcional II

A los 6 meses, la RVP media fue el 83,2% del valor basal con bosentán y el 107,5% con placebo (efecto del tratamiento −22,6%; IC 95% −33,5 a −10,0; p < 0,0001). La 6MWD aumentó 11,2 m con bosentán y bajó 7,9 m con placebo (efecto 19,1 m; p = 0,0758). El riesgo de deterioro clínico (progresión sintomática, hospitalización por HAP o muerte) se redujo un 77% (IC 95% 20-94%; p = 0,0114), sobre todo por la progresión sintomática; hubo 1 hospitalización por HAP con bosentán y 3 con placebo, y 1 muerte en cada grupo (ficha técnica, 5.1). En la extensión abierta (173 pacientes, 3,6 años de exposición media, sin grupo control), la supervivencia estimada fue del 90% a los 3 años y del 85% a los 4.

8Mecanismo de acción en profundidad

La endotelina-1 como diana terapéutica

La endotelina-1 (ET-1) es un péptido de 21 aminoácidos sintetizado principalmente por las células endoteliales vasculares, aunque también se produce en pulmón, riñón, cerebro y músculo liso. Su precursor, la big endotelina-1, se convierte en ET-1 activa por acción de la enzima convertidora de endotelina (ECE). Una vez liberada, ET-1 actúa predominantemente de forma autocrina y paracrina, lo que explica que sus niveles circulantes no reflejen fielmente la actividad local.

ET-1 ejerce sus efectos a través de dos subtipos de receptores transmembrana acoplados a proteínas G: el receptor ETA, expresado principalmente en las células del músculo liso vascular, y el receptor ETB, que se encuentra tanto en las células endoteliales (donde media la liberación de óxido nítrico y prostaciclina, con efecto vasodilatador y de aclaramiento de ET-1) como en las células musculares lisas (donde contribuye a la vasoconstricción).

El eje ET-1 en la hipertensión arterial pulmonar

En la HAP, los niveles plasmáticos y tisulares de ET-1 están sistemáticamente elevados, y su magnitud correlaciona con la severidad hemodinámica: a mayor presión media en la arteria pulmonar y mayores resistencias vasculares pulmonares, mayor concentración de ET-1. La ET-1 estimula la vasoconstricción sostenida, promueve la proliferación y la hipertrofia de las CMLV, inhibe la apoptosis de estas células, induce la inflamación perivascular y estimula la síntesis de colágeno, contribuyendo así a los tres componentes que definen el remodelado patológico en la HAP: la vasoconstricción, la proliferación celular y la fibrosis vascular.

Mecanismo de acción de bosentán (bosentan)

Bosentán es un antagonista competitivo de ambos subtipos de receptores de ET-1 (ETA y ETB), con una afinidad algo mayor por los ETA (constante de inhibición de 4,1-43 nmol/L frente a 38-730 nmol/L) y sin unión a otros receptores (ficha técnica, 5.1). Su bloqueo simultáneo de los receptores en las células musculares lisas (vasoconstricción y proliferación) y en el endotelio (aclaramiento de ET-1 por el receptor ETB endotelial) genera un efecto neto vasodilatador y antiproliferativo. La molécula se administra por vía oral y alcanza el estado estacionario en 3-5 días, con una biodisponibilidad aproximada del 50%. Se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 y se elimina por vía biliar.

💡 Concepto — El dilema del bloqueo dual frente al selectivo ETA

Un debate clásico en el campo de los ARE es si el bloqueo selectivo del receptor ETA (como hace ambrisentán) es superior al bloqueo dual ETA/ETB (como hacen bosentán y macitentán). El argumento a favor de la selectividad ETA es que el receptor ETB endotelial media la liberación de vasodilatadores (NO, prostaciclina) y el aclaramiento de ET-1 de la circulación; bloquearlo podría reducir esos efectos beneficiosos. Sin embargo, los datos clínicos comparativos no han demostrado diferencias significativas en eficacia entre ambos enfoques.

Farmacocinética de relevancia clínica

Bosentán se une en más del 98% a proteínas plasmáticas (fundamentalmente albúmina). Tras una dosis intravenosa de 250 mg, su volumen de distribución es de unos 18 litros, el aclaramiento de 8,2 litros por hora y la semivida de eliminación terminal de 5,4 horas; la concentración máxima se alcanza en 3 a 5 horas y la exposición en los pacientes con HAP es unas 2 veces la de los voluntarios sanos. El metabolismo hepático por CYP2C9 y CYP3A4 genera tres metabolitos, uno de ellos farmacológicamente activo (el metabolito Ro 48-5033), y la eliminación es biliar, con menos del 3% de la dosis en la orina. La inducción de sus propias enzimas metabolizadoras (autoinducción) explica por qué las concentraciones plasmáticas de bosentán en el estado estacionario, que se alcanza en 3 a 5 días, son aproximadamente un 50-65% de las observadas tras la primera dosis (ficha técnica, 5.2).

9El estudio AC-052-351 (2001): bosentán frente a placebo en 32 pacientes con hipertensión pulmonar

Diseño y población. Este primer ensayo aleatorizado y doble ciego de bosentán en HAP incluyó 32 pacientes con hipertensión pulmonar primaria o asociada a esclerodermia. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a bosentán (62,5 mg/12 h durante 4 semanas, luego 125 mg/12 h) o a placebo durante un mínimo de 12 semanas. El estudio fue publicado en The Lancet en octubre de 2001 y constituyó el primer ECA de un ARE oral en hipertensión pulmonar.

Resultados principales. A las 12 semanas, la 6MWD aumentó 70 m con bosentán y bajó 6 m con placebo (diferencia 76 m; IC 95% 12-139; p = 0,021), y el índice cardiaco fue 1,0 L/min/m² mayor (IC 95% 0,6-1,4; p < 0,0001). La RVP se redujo en 223 dyn·s·cm⁻⁵ en el grupo bosentán, frente a un aumento de 191 dyn·s·cm⁻⁵ en el grupo placebo (diferencia entre grupos: -415; p = 0,0002). La clase funcional OMS mejoró en el grupo bosentán y los tres abandonos por empeoramiento clínico ocurrieron todos en el grupo placebo (p = 0,033). El índice de disnea de Borg también mejoró con bosentán, y el número y el tipo de efectos adversos no difirieron entre grupos.

Implicación clínica. Este estudio piloto mostró la señal de eficacia del bloqueo de los receptores de la endotelina en la HAP. Con 32 pacientes no permitía conclusiones definitivas; el estudio BREATHE-1 incluyó después a 213.

📊 Datos — La magnitud del cambio en RVP

La RVP bajó 223 dyn·s·cm⁻⁵ con bosentán y subió 191 con placebo: una diferencia de −415 dyn·s·cm⁻⁵ (IC 95% −608 a −221; p = 0,0002), con aumento del índice cardiaco y descenso de la presión arterial pulmonar y de la presión de la aurícula derecha. Fue el único de los dos estudios pivotales con hemodinámica invasiva (ficha técnica, 5.1).

10El estudio BREATHE-1 (2002): bosentán 125 o 250 mg frente a placebo en 213 pacientes con HAP en clase funcional III-IV

Diseño y población. BREATHE-1 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-1, AC-052-352) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó 213 pacientes adultos con HAP primaria o secundaria a enfermedad del tejido conectivo (principalmente esclerodermia) en clase funcional III (92%) o IV (8%) de la OMS. Los participantes fueron asignados a placebo o a bosentán 62,5 mg/12 h durante 4 semanas, seguidas de 125 mg/12 h o 250 mg/12 h durante un mínimo de 12 semanas adicionales. Los pacientes podían seguir con su tratamiento de fondo (anticoagulantes, bloqueantes de los canales del calcio, diuréticos, oxígeno, digoxina), pero no con epoprostenol. La variable primaria fue la variación en la 6MWD a las 16 semanas.

Resultados principales. Bosentán mejoró la 6MWD en un promedio de 44 metros respecto al grupo placebo (IC 95% 21-67; p < 0,001) y retrasó el tiempo hasta el deterioro clínico; la tasa de deterioro clínico a las 28 semanas fue del 10,7% frente al 37,1% (p = 0,0015; ficha técnica, 5.1). La clase funcional de la OMS mejoró en el 42,4% de los pacientes con bosentán y en el 30,4% con placebo, y también mejoró el índice de disnea de Borg. Las diferencias entre las dos dosis (125 y 250 mg/12 h) no fueron estadísticamente significativas, con una tendencia a más mejoría de la capacidad de ejercicio con 250 mg; la toxicidad hepática depende de la dosis (ficha técnica, 4.4 y 5.1).

Implicación clínica. BREATHE-1 es, con el AC-052-351, uno de los dos estudios pivotales de la ficha técnica y respalda su dosis de mantenimiento de 125 mg/12 h. No se han realizado estudios diseñados para demostrar un efecto sobre la supervivencia; en el seguimiento sin grupo control de los 235 pacientes de los dos estudios pivotales y sus extensiones, la supervivencia estimada fue del 93% al año y del 84% a los 2 años, menor en la HAP asociada a esclerosis sistémica (ficha técnica, 5.1).

📊 Datos — Por qué 125 mg y no 250 mg

Las dos dosis mejoraron la 6MWD frente a placebo, sin diferencia significativa entre ellas y con una tendencia a favor de 250 mg (ficha técnica, 5.1). La elevación de aminotransferasas depende de la dosis (4.4), y el resumen de BREATHE-1 concluye que bosentán se tolera bien con 125 mg cada 12 horas. Por eso la dosis de mantenimiento es de 125 mg, y la de 250 mg queda para el empeoramiento tardío, tras valorar el beneficio y el riesgo (4.2).

11El estudio EARLY (2008): bosentán frente a placebo en 185 pacientes con HAP en clase funcional II

Diseño y población. El estudio EARLY (AC-052-364) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado para evaluar bosentán en pacientes con HAP en CF II de la OMS, una población menos estudiada hasta entonces. Se incluyeron 185 pacientes de 12 años o más con 6MWD de inicio menor del 80% del valor teórico o menor de 500 metros con índice de disnea de Borg mayor o igual a 2. Los pacientes fueron asignados a bosentán 62,5 mg/12 h durante 4 semanas seguido de 125 mg/12 h (n = 93) o a placebo (n = 92) durante 6 meses. Las variables coprimarias fueron el porcentaje de cambio en RVP y la variación en 6MWD al mes 6. La 6MWD basal media era de 435 m; 156 pacientes no tenían tratamiento previo para la HAP y 29 tomaban una dosis estable de sildenafilo (ficha técnica, 5.1).

Resultados principales. A los 6 meses, la RVP fue el 83,2% del valor basal con bosentán y el 107,5% con placebo: un efecto del tratamiento del −22,6% (IC 95% −33,5 a −10,0; p < 0,0001). La 6MWD aumentó 11,2 m con bosentán (IC 95% −4,6 a 27,0) y bajó 7,9 m con placebo, con un efecto del tratamiento de 19,1 m que no alcanzó significación estadística (p = 0,0758). Bosentán retrasó el deterioro clínico, definido como progresión sintomática, hospitalización por HAP o muerte, con una reducción del riesgo del 77% (IC 95% 20-94%; p = 0,0114), sobre todo por la progresión sintomática (ficha técnica, 5.1). Tuvieron efectos adversos graves el 13% con bosentán y el 9% con placebo; el más frecuente con bosentán fue el síncope.

Implicación clínica. En la clase funcional II, el estudio EARLY mostró una reducción de la RVP y del riesgo de deterioro clínico frente a placebo, sin diferencia significativa en la 6MWD. Con estos datos, la ficha técnica recoge que también se han observado mejorías en la clase funcional II, aunque la indicación autorizada es la clase III (4.1).

💡 Concepto — El reto de medir eficacia en estadios tempranos

En la clase funcional II la capacidad de ejercicio de partida es mayor (435 m de media en EARLY) y el margen de mejora de la 6MWD es menor. Los estudios posteriores de antagonistas de la endotelina usaron como variable principal un compuesto de morbimortalidad: el estudio SERAPHIN, con macitentán, y el estudio COMPASS-2, con bosentán añadido a sildenafilo.

12El estudio BREATHE-5 (2006): bosentán frente a placebo en 54 pacientes con síndrome de Eisenmenger

Diseño y población. BREATHE-5 (AC-052-405) fue el primer ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo realizado específicamente en pacientes con síndrome de Eisenmenger. Se incluyeron 54 pacientes con CF III de la OMS que presentaban HAP con shunt sistémico-pulmonar asociado a cardiopatía congénita (37 con bosentán y 17 con placebo, aleatorizados 2:1; según la ficha técnica, 31 de los 37 tratados con bosentán tenían un cortocircuito bidireccional, predominantemente de derecha a izquierda). La duración fue de 16 semanas. El objetivo de seguridad primario fue la saturación periférica de oxígeno (SpO2) por pulsioximetría, y la variable de eficacia primaria fue el índice de RVP. La variable secundaria principal fue la 6MWD.

Resultados principales. El índice de RVP se redujo en 472 dyn·s·cm⁻⁵ en el grupo bosentán respecto a placebo (p = 0,0383). La presión media en la arteria pulmonar descendió 5,5 mmHg (p = 0,0363). La 6MWD mejoró en 53 metros respecto al grupo placebo (p = 0,0079). La saturación de oxígeno, objetivo principal de seguridad, no empeoró: la diferencia media entre grupos fue de +1,0% (IC 95% −0,7 a +2,8%). Abandonaron el tratamiento por efectos adversos 2 pacientes con bosentán (5%) y 2 con placebo (12%).

Implicación clínica. BREATHE-5 respondió a la duda de si un vasodilatador pulmonar empeoraría la hipoxemia al aumentar el cortocircuito: la saturación no empeoró. La ficha técnica recoge la eficacia en la HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos con fisiología de Eisenmenger (4.1), y la guía ESC/ERS 2022 recomienda bosentán en el síndrome de Eisenmenger sintomático para mejorar la capacidad de ejercicio (clase I, nivel de evidencia B). Con macitentán, el estudio MAESTRO (226 pacientes en clase funcional II-III, 16 semanas) no mejoró la 6MWD frente a placebo (diferencia −4,7 m; p = 0,612).

📊 Datos — El seguimiento a largo plazo en BREATHE-5 OLE

Tras las 16 semanas del estudio principal, 37 pacientes entraron en una extensión abierta (OLE) de 24 semanas más, todos con bosentán (la ficha técnica cuenta 26 que siguieron con bosentán). En el grupo que lo había recibido desde el inicio, la mejora acumulada en 6MWD desde el inicio del estudio principal fue de 61,3 metros (IC 95% 44,7-78,0) a la semana 40; en el que venía de placebo, la 6MWD aumentó 33,2 m durante la extensión. La clase funcional mejoró en los dos grupos y la saturación de oxígeno no bajó. La extensión no tenía grupo control.

13Los estudios RAPIDS-1 (2004) y RAPIDS-2 (2011): úlceras digitales en la esclerosis sistémica

El estudio RAPIDS-1 (Korn, 2004): 122 pacientes, 16 semanas

Diseño y población. RAPIDS-1 fue el primer ensayo aleatorizado diseñado para evaluar bosentán en la prevención de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica. Incluyó 122 pacientes con esclerosis sistémica en 17 centros de Europa y Norteamérica, con úlceras digitales activas o antecedentes de úlceras en el último año (ficha técnica, 5.1). Los participantes recibieron bosentán (62,5 mg/12 h durante 4 semanas, luego 125 mg/12 h) o placebo durante 16 semanas. La variable primaria fue el número de nuevas úlceras digitales durante el periodo de tratamiento.

Resultados principales. El grupo bosentán presentó una media de 1,4 nuevas úlceras digitales durante el estudio, frente a 2,7 en el grupo placebo: un 48% menos (p = 0,0083 en el resumen; la ficha técnica da p = 0,0042). En los pacientes que tenían úlceras al entrar, que eran los de más riesgo, la media bajó de 3,6 a 1,8 (p = 0,0075), y la función de la mano mejoró. No se observó efecto sobre la cicatrización de las úlceras ya existentes en el momento de la inclusión.

El estudio RAPIDS-2 (Matucci-Cerinic, 2011): 188 pacientes, 24 semanas

Diseño y población. RAPIDS-2 amplió el programa a 188 pacientes con esclerosis sistémica y al menos una úlcera digital activa, aleatorizados a bosentán (98) o placebo (90) durante 24 semanas en 41 centros de Europa y Norteamérica.

Resultados principales. Con bosentán hubo un 30% menos de úlceras digitales nuevas que con placebo (1,9 frente a 2,7; p = 0,04 en el resumen y p = 0,0351 en la ficha técnica), con más efecto en los pacientes que entraron con más úlceras. No hubo diferencia en la curación de la úlcera de referencia, el dolor ni la discapacidad. El edema periférico y la elevación de aminotransferasas se asociaron al tratamiento con bosentán.

Implicación clínica conjunta. Los datos de RAPIDS-1 y RAPIDS-2 sustentan la indicación aprobada por la AEMPS: bosentán reduce la aparición de nuevas úlceras digitales en esclerosis sistémica, pero no acelera la cicatrización de las ya existentes. En los dos estudios, el efecto fue mayor en los pacientes con más úlceras (resumen de RAPIDS-2; ficha técnica, 5.1).

⚕️ Perla clínica — La diferencia entre "prevenir" y "curar" úlceras

Cuando presentes bosentán a un paciente con esclerodermia y úlceras activas, el mensaje clave es: este fármaco no va a curar las úlceras que tienes ahora, sino a reducir la frecuencia con la que aparecen nuevas.

Tabla resumen general

Aspecto	Dato clave	Fuente
Mecanismo	Antagonista competitivo dual de los receptores ETA y ETB de la ET-1; reduce la resistencia vascular pulmonar y sistémica y aumenta el gasto cardiaco	Ficha técnica AEMPS; Channick 2001
Indicaciones aprobadas	HAP en CF III (idiopática o hereditaria, asociada a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa y con fisiología de Eisenmenger; mejorías también en CF II; niños desde 1 año); reducción de úlceras digitales nuevas en la esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa	Ficha técnica AEMPS
Dosis de inicio	62,5 mg/12 h durante 4 semanas	Ficha técnica AEMPS
Dosis de mantenimiento	125 mg/12 h; 250 mg/12 h en el empeoramiento tardío, tras valorar el riesgo hepático; niños, 2 mg/kg/12 h	BREATHE-1; ficha técnica AEMPS
Eficacia en 6MWD	+44 m vs placebo en HAP CF III-IV (BREATHE-1); +53 m en Eisenmenger (BREATHE-5)	Rubin 2002 (PMID 11907289); Galiè 2006 (PMID 16801459)
Eficacia en RVP (CF II)	Reducción del 22,6% vs placebo (p < 0,0001) a los 6 meses	Galiè 2008 — EARLY (PMID 18572079)
Eficacia en úlceras digitales	Reducción ~48% (RAPIDS-1) y ~30% (RAPIDS-2) en nuevas úlceras vs placebo	Korn 2004; Matucci-Cerinic 2011
Efecto sobre SpO2 en Eisenmenger	Sin deterioro: diferencia vs placebo +1,0% (IC95%: -0,7 a +2,8%)	BREATHE-5; Galiè 2006
Efecto adverso principal	Elevación de aminotransferasas dependiente de la dosis (3 o más veces el límite superior: 11,2% frente a 2,4%), con control mensual; edema o retención de líquidos (13,2%) y anemia	Ficha técnica AEMPS; BREATHE-1
Contraindicaciones absolutas clave	IH moderada-grave (Child-Pugh B/C), ALT/AST basal >3 veces el límite superior, ciclosporina A, embarazo, edad fértil sin anticoncepción fiable	Ficha técnica AEMPS
Interacción de mayor relevancia	Ciclosporina A contraindicada (bosentán ×30 al inicio); glibenclamida, no se emplea; fluconazol y rifampicina, no recomendados; sildenafilo AUC −63% (y bosentán +50%); anticonceptivos hormonales, no fiables como único método	Ficha técnica AEMPS, 4.5
HAP en la guía ESC/ERS 2022	Combinación inicial de un ARE con un iPDE5 en riesgo bajo o intermedio sin comorbilidades: clase I, nivel B, con ambrisentán o macitentán más tadalafilo; clase IIa, nivel B, con las demás, como bosentán más sildenafilo	Humbert 2022 (PMID 36017548)
Guías (vigentes)	ESC/ERS 2022: síndrome de Eisenmenger sintomático, bosentán (clase I, nivel B); HAP con comorbilidades cardiopulmonares, un solo fármaco al inicio (clase IIa, nivel C); HP por cardiopatía izquierda, fármacos de la HAP no recomendados (clase III, nivel A); HPTEC inoperable sintomática, fármacos de la HAP fuera de indicación (clase IIb, nivel B). ESC 2025 de embarazo: contraindicado en el embarazo (clase III, nivel C).	Humbert 2022; De Backer 2025

Preguntas frecuentes sobre bosentán

¿Para qué sirve el bosentán?

Tiene dos indicaciones autorizadas (ficha técnica, apartado 4.1). La primera, la hipertensión arterial pulmonar en clase funcional III de la OMS, para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio, con eficacia demostrada en la HAP idiopática y hereditaria, en la secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa y en la asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos con fisiología de Eisenmenger; también se han observado mejorías en la clase funcional II, y la ficha técnica da la dosis en niños con HAP desde 1 año. La segunda, reducir el número de úlceras digitales nuevas en la esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa; no acelera la curación de las que ya existen. Es un antagonista dual de los receptores ETA y ETB de la endotelina, como el macitentán; el ambrisentán es selectivo del receptor ETA. En España es de uso hospitalario, y lo inicia y controla un médico con experiencia en la HAP o en la esclerosis sistémica.

¿Cuál es la dosis de bosentán y cómo se sube?

En adultos, 62,5 mg cada 12 horas durante 4 semanas y después 125 mg cada 12 horas, por la mañana y por la noche, con o sin alimentos (ficha técnica, 4.2); es la misma pauta en las úlceras digitales. En niños con HAP desde 1 año, 2 mg/kg cada 12 horas desde el principio: dosis más altas o tres tomas al día no aumentan la exposición ni el beneficio. Si tras al menos 8 semanas (4 de ellas con 125 mg) la distancia en la prueba de 6 minutos ha bajado un 10% o más, se consideran tratamientos alternativos, aunque algunos pacientes responden tras 4 a 8 semanas más. En el empeoramiento tardío, tras varios meses, algunos pacientes mejoran ligeramente con 250 mg cada 12 horas, después de una evaluación cuidadosa del beneficio y del riesgo, porque la toxicidad hepática depende de la dosis. Si se olvida una toma, se toma en cuanto se recuerde y se sigue con el horario habitual, sin duplicarla (prospecto). Para retirarlo, la ficha técnica pide considerar una reducción a la mitad durante 3 a 7 días, con más vigilancia, mientras se introduce el tratamiento alternativo.

¿Qué controles necesita el bosentán y qué se hace si suben las transaminasas?

Antes de empezar: aminotransferasas (AST y ALT), hemoglobina y, en las mujeres en edad fértil, prueba de embarazo; no se empieza si las aminotransferasas superan 3 veces el límite superior de la normalidad ni con una presión arterial sistólica de 85 mmHg o menos. Durante el tratamiento: aminotransferasas cada mes mientras dure y 2 semanas después de cada aumento de dosis; hemoglobina cada mes los 4 primeros meses y después cada 3 meses; prueba de embarazo mensual (ficha técnica, 4.4 y 4.6). Si las aminotransferasas superan 3 y hasta 5 veces el límite superior, se confirman con otra analítica y se decide si seguir, quizá con una dosis menor, o suspender, con controles al menos cada 2 semanas; si superan 5 y hasta 8 veces, se confirma y se suspende, con los mismos controles; si superan 8 veces, se suspende y no se reintroduce. Con síntomas de daño hepático (náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, cansancio o letargo inusuales, síndrome gripal con artralgias y mialgias) o con hepatitis autoinmune, se suspende y no se reintroduce. La reintroducción sólo se considera con las aminotransferasas en sus valores previos y si el beneficio supera al riesgo, con el consejo de un hepatólogo, empezando por 62,5 mg cada 12 horas y con controles en los 3 primeros días, a las 2 semanas y después según la pauta habitual.

¿Cuáles son las contraindicaciones del bosentán?

Según la ficha técnica (4.3), las mismas en las 15 presentaciones comercializadas: hipersensibilidad al principio activo o a un excipiente; insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C); aminotransferasas AST o ALT basales más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad; tratamiento con ciclosporina A; embarazo; y mujeres en edad fértil que no usan un método anticonceptivo fiable. Además, sólo se empieza con una presión arterial sistólica superior a 85 mmHg (4.4). La glibenclamida no debe emplearse con bosentán, y no se recomiendan el fluconazol, la rifampicina, el tacrólimus, el sirólimus ni la combinación de un inhibidor potente del CYP3A4 con uno del CYP2C9 (4.4 y 4.5).

¿Qué interacciones tiene el bosentán?

Se metaboliza por el CYP2C9 y el CYP3A4, e induce el CYP2C9, el CYP3A4 y posiblemente el CYP2C19 (ficha técnica, 4.5). Suben el bosentán: la ciclosporina A (concentraciones mínimas iniciales unas 30 veces mayores; contraindicada, y además baja la ciclosporina un 50%), el lopinavir con ritonavir (unas 48 veces al principio y unas 5 veces al noveno día), el ketoconazol (unas 2 veces, sin ajuste de dosis), el fluconazol (no recomendado) y, por analogía con la ciclosporina, el tacrólimus y el sirólimus (no recomendados). Lo bajan la rifampicina (un 58%, y casi un 90% en algún caso; no recomendada) y, previsiblemente, otros inductores como la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína o el hipérico. El bosentán baja: los anticonceptivos hormonales (no valen como único método), la glibenclamida (un 40%, con más elevación de aminotransferasas; no debe emplearse), el sildenafilo (AUC −63%), el tadalafilo (−42%), la simvastatina (−34%, y su metabolito activo −46%: vigilar el colesterol), la warfarina (S-warfarina −29% y R-warfarina −38%, sin cambios relevantes del INR en los estudios; sin ajuste, pero con más control del INR al empezar y al subir la dosis), el riociguat (−27%, según la ficha técnica del riociguat) y, de forma poco relevante, la digoxina (AUC −12%). En la infección por VIH no se recomienda con nevirapina, por su hepatotoxicidad, y hay que vigilar la eficacia del tratamiento antirretroviral (4.4 y 4.5).

¿Se puede combinar bosentán con sildenafilo o tadalafilo?

Sí, con precaución (ficha técnica, 4.5): el bosentán reduce el AUC del sildenafilo un 63%, y el sildenafilo aumenta el del bosentán un 50%; con tadalafilo, la exposición al tadalafilo baja un 42% y la del bosentán no cambia. La ficha técnica del sildenafilo dice que su eficacia en pacientes que ya toman bosentán no se ha demostrado de forma concluyente: en 103 pacientes con bosentán, añadir 20 mg tres veces al día no cambió la distancia en 6 minutos frente a placebo a las 12 semanas (13,62 frente a 14,08 m). En el estudio COMPASS-2 (334 pacientes con sildenafilo estable), añadir bosentán no retrasó el primer evento de morbimortalidad (42,8% frente a 51,4%; HR 0,83; IC 97,31% 0,58-1,19; p = 0,2508), aunque la distancia en 6 minutos mejoró 21,8 m a las 16 semanas (p = 0,0106) y el NT-proBNP también difirió. La guía ESC/ERS 2022 da a las combinaciones iniciales distintas de ambrisentán o macitentán con tadalafilo, como bosentán con sildenafilo, clase IIa y nivel de evidencia B. Más en las fichas de sildenafilo y de tadalafilo.

¿Se puede tomar bosentán en el embarazo, la lactancia o en edad fértil?

En el embarazo, no: es teratógeno en ratas (malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos, dependientes de la dosis, con un patrón que la ficha técnica atribuye a un efecto de clase) y está contraindicado (ficha técnica, 4.3, 4.6 y 5.3); la guía ESC 2025 de embarazo también lo contraindica (clase III, nivel de evidencia C). En las mujeres en edad fértil se descarta el embarazo antes de empezar, se aconseja un método anticonceptivo fiable y se hace una prueba de embarazo cada mes. Como el bosentán puede hacer ineficaces los anticonceptivos hormonales por cualquier vía (oral, inyectable, transdérmica o implantable), no pueden ser el único método: se usa otro método adicional o un método alternativo fiable, y si hay dudas, la ficha técnica recomienda consultar con ginecología. En la lactancia, la ficha técnica no la recomienda (en un caso se describió paso a la leche en baja concentración); la guía ESC 2025 lo distingue de ambrisentán y macitentán, con datos limitados. En los varones, no se puede descartar un efecto perjudicial sobre la espermatogénesis: en un estudio en 24 varones con HAP, entre 6 y 8 tuvieron un descenso importante de la concentración de espermatozoides a los 3-6 meses (las fichas técnicas dan dos cifras: 6 con un descenso de al menos el 50%, u 8 con al menos el 42%).

¿Se puede usar bosentán en la insuficiencia renal o hepática y en el anciano?

Riñón: no hace falta ajustar la dosis en ningún grado de insuficiencia renal ni en diálisis (ficha técnica, 4.2). Con un aclaramiento de creatinina de 15-30 mL/min, las concentraciones de bosentán bajaron un 10% y las de sus metabolitos se duplicaron; no hay experiencia clínica específica en diálisis, aunque por su unión a proteínas no se espera que se elimine por esa vía (5.2). Hígado: está contraindicado en la insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C); en la moderada, el AUC del bosentán fue 4,7 veces mayor y el de su metabolito activo, 12,4 veces; en la leve (Child-Pugh A) no hace falta ajustar la dosis. Tampoco se empieza con aminotransferasas basales más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (4.3). En los mayores de 65 años no se ajusta la dosis.

¿Qué efectos adversos tiene el bosentán?

En 20 estudios controlados con placebo (2.486 pacientes con bosentán y 1.838 con placebo), los más frecuentes fueron el edema o la retención de líquidos (13,2% frente a 10,9%), la cefalea (11,5% frente a 9,8%), los trastornos de la función hepática (10,9%) y la anemia o el descenso de la hemoglobina (9,9%) (ficha técnica, 4.8). Las aminotransferasas subieron 3 o más veces por encima del límite superior en el 11,2% frente al 2,4%, y 8 o más veces en el 3,6% frente al 0,4%, casi siempre en las primeras 26 semanas. La hemoglobina bajó de 10 g/dL en el 8,0% frente al 3,9%, con estabilización tras 4 a 12 semanas, y tras la comercialización hubo anemias que necesitaron transfusión. Otras reacciones frecuentes: hipotensión, síncope, palpitaciones, rubor facial, congestión nasal, reflujo gastroesofágico, diarrea, eritema y reacciones de hipersensibilidad. Poco frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia y elevación de aminotransferasas con hepatitis o ictericia. Raras: anafilaxia o angioedema, cirrosis, insuficiencia hepática y hepatitis autoinmune. La hipotensión puede dar mareo, visión borrosa o síncope y afectar a la conducción (4.7). Si aparece edema pulmonar, se piensa en una enfermedad venooclusiva pulmonar asociada (4.4).

¿Se puede usar bosentán en el síndrome de Eisenmenger?

Sí. La ficha técnica recoge su eficacia en la HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos con fisiología de Eisenmenger (4.1), y la guía ESC/ERS 2022 lo recomienda en el síndrome de Eisenmenger sintomático para mejorar la capacidad de ejercicio (clase I, nivel de evidencia B). En el estudio BREATHE-5 (54 pacientes en clase funcional III, 16 semanas, 37 con bosentán y 17 con placebo), la saturación de oxígeno, objetivo principal de seguridad, no empeoró (+1,0%; IC 95% −0,7 a 2,8); el índice de resistencia vascular pulmonar bajó 472 dyn·s·cm⁻⁵ (p = 0,0383) y la presión arterial pulmonar media 5,5 mmHg (p = 0,0363), y la distancia en 6 minutos aumentó 53,1 m (p = 0,0079). En la extensión abierta, la mejora acumulada a las 40 semanas fue de 61,3 m (IC 95% 44,7-78,0) en el grupo tratado desde el principio. Con macitentán, el estudio MAESTRO (226 pacientes en clase funcional II-III) no mejoró la distancia en 6 minutos frente a placebo (diferencia −4,7 m; p = 0,612). En el síndrome de Eisenmenger, la guía desaconseja el embarazo (clase III, nivel de evidencia C).

¿Para qué sirve el bosentán en la esclerosis sistémica con úlceras digitales?

Para reducir el número de úlceras digitales nuevas en la esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa; no acelera la curación de las existentes (ficha técnica, 4.1 y 4.4). En el estudio RAPIDS-1 (122 pacientes, 16 semanas), la media de úlceras nuevas fue de 1,4 con bosentán y de 2,7 con placebo, un 48% menos (p = 0,0083); en quienes tenían úlceras al entrar bajó de 3,6 a 1,8, y mejoró la función de la mano. En el estudio RAPIDS-2 (188 pacientes con al menos una úlcera activa, 24 semanas), 1,9 frente a 2,7, un 30% menos (p = 0,04), sin efecto en la curación, el dolor ni la discapacidad. En los dos, el efecto fue mayor en los pacientes con más úlceras. La dosis es la de la HAP; la experiencia controlada se limita a 6 meses, y la ficha técnica pide reevaluar con regularidad la respuesta y la necesidad de seguir. Entre los antagonistas de la endotelina es el único con esta indicación; el iloprost intravenoso está autorizado en el fenómeno de Raynaud grave e invalidante que no responde a otras medidas (CIMA, 18 de octubre de 2026).

¿Se usa bosentán en la insuficiencia cardiaca o en otros tipos de hipertensión pulmonar?

No está indicado en la insuficiencia cardiaca (falla cardiaca) ni en la hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda, en la que la guía ESC/ERS 2022 no recomienda los fármacos aprobados para la HAP (clase III, nivel de evidencia A). En el estudio ENABLE (1.613 pacientes con insuficiencia cardiaca en clase IIIb-IV de la NYHA y FEVI <35%, mediana de 1,5 años), bosentán no mejoró el estado clínico a los 9 meses ni redujo la muerte o el ingreso por insuficiencia cardiaca (HR 1,01; IC 95% 0,86-1,18) y produjo retención de líquidos en las primeras semanas, con edema, aumento de peso, descenso de la hemoglobina y más ingresos por insuficiencia cardiaca; la ficha técnica pide vigilar esa retención, sobre todo con disfunción sistólica grave, y tratarla con diuréticos (4.4). La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca no lo incluye en sus recomendaciones. En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, bosentán no tiene indicación: en el estudio BENEFiT (157 pacientes inoperables o con hipertensión persistente tras la endarterectomía, 16 semanas) redujo la resistencia vascular pulmonar un 24,1% (p < 0,0001) sin mejorar la distancia en 6 minutos (+2,2 m; p = 0,5449); la guía contempla en la forma inoperable y sintomática el uso fuera de indicación de fármacos de la HAP (clase IIb, nivel de evidencia B), y el riociguat tiene esa indicación (ver su ficha). En la hipertensión pulmonar por EPOC grave, en 11 pacientes aumentó la ventilación minuto y bajó la saturación de oxígeno (ficha técnica, 4.4).

Referencias bibliográficas principales

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El bosentán, el primer antagonista de los receptores de la endotelina autorizado en la Unión Europea, se usa por vía oral en la hipertensión arterial pulmonar en clase funcional III, incluido el síndrome de Eisenmenger, y para reducir las úlceras digitales nuevas en la esclerosis sistémica. Esta ficha práctica de 2026 resume para qué sirve, la dosis de 62,5 y 125 mg cada 12 horas y la de los niños, los controles mensuales de las transaminasas y qué hacer si suben, las contraindicaciones, las interacciones con ciclosporina, glibenclamida, sildenafilo, tadalafilo, warfarina y anticonceptivos, el embarazo y la lactancia, los efectos adversos, lo que mostraron el estudio BREATHE-1, el estudio EARLY, el estudio BREATHE-5 y los estudios RAPIDS-1 y RAPIDS-2, y lo que dice la guía ESC/ERS 2022 de hipertensión pulmonar.