Bosentán (bosentan): evidencia y práctica clínica

1La molécula: quién es, qué hace y por qué importa

Bosentán es el primer antagonista dual de los receptores de la endotelina (ARE) aprobado para uso clínico en humanos. Se sitúa en la clase de los ARE junto a ambrisentán (selectivo para el receptor ETA) y macitentán (también dual, pero con características farmacocinéticas y de unión al receptor que le confieren un perfil de eficacia diferente). Lo que distingue históricamente a bosentán es haber sido el primero: cuando se publicaron los resultados del ensayo BREATHE-1 en el New England Journal of Medicine en 2002, la HAP todavía era una enfermedad sin apenas opciones orales eficaces, y bosentán demostró que bloquear el eje endotelina cambiaba el curso natural de la enfermedad. Esa prueba de concepto abrió la puerta al desarrollo de toda la familia de los ARE.

Los beneficios clínicos de bosentán se articulan en torno a cuatro pilares. Primero, mejora la capacidad de ejercicio: en BREATHE-1 el incremento medio en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWD) fue de 44 metros respecto a placebo (p < 0,001). Segundo, actúa en fases más tempranas de la enfermedad: en el ensayo EARLY, en pacientes con clase funcional II, redujo las resistencias vasculares pulmonares (RVP) un 22,6% (p < 0,0001) y disminuyó la tasa de deterioro clínico del 37,1% al 10,7% (p = 0,0015). Tercero, es el único ARE con datos aleatorizados en síndrome de Eisenmenger (BREATHE-5), donde mejoró la tolerancia al esfuerzo en 53 metros sin comprometer la saturación de oxígeno. Y cuarto, reduce en aproximadamente un 48% la aparición de nuevas úlceras digitales en esclerosis sistémica (RAPIDS-1 y RAPIDS-2), una indicación única entre los vasodilatadores pulmonares disponibles.

Si ya prescribes bosentán, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión: cómo interpretar las elevaciones de transaminasas, cuándo subir la dosis, cómo manejar la combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 y qué esperar en subpoblaciones específicas. Si aún no lo has usado, la evidencia del bloque II, que arranca con el mecanismo biológico y recorre ensayo a ensayo el programa clínico de bosentán, probablemente cambiará esa situación.

2Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal

La ficha técnica aprobada por la AEMPS recoge dos grandes indicaciones para bosentán en adultos:

• Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar la capacidad de ejercicio y los síntomas en pacientes con clase funcional III de la OMS. Esta indicación está demostrada en: HAP primaria (idiopática y hereditaria), HAP secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa y HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos con fisiología de Eisenmenger. También se han documentado mejorías en pacientes con CF II (datos del ensayo EARLY).
• Reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica y afectación digital ulcerosa activa. Bosentán no está indicado para curar las úlceras ya existentes, sino para prevenir la aparición de nuevas.

3Dosificación, inicio del tratamiento y monitorización

Instrucciones de administración

Los comprimidos de bosentán se toman por vía oral, por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. Deben tragarse enteros con agua, sin masticar ni partir. No existe restricción dietética específica asociada al tratamiento. En pacientes con disfagia grave puede valorarse el uso de formulaciones alternativas, aunque la disponibilidad depende de la presentación comercializada en cada centro.

Manejo de dosis olvidada

Si el paciente olvida una toma, debe tomarla en cuanto lo recuerde, salvo que falte poco para la siguiente dosis. En ese caso, omite la dosis olvidada y continúa con el horario habitual. No se duplica la dosis.

Interrupción y retirada del tratamiento

La experiencia de retirada brusca en HAP es limitada, pero para minimizar el riesgo de deterioro clínico por efecto rebote se recomienda reducir progresivamente la dosis (a la mitad durante 3-7 días) mientras se introduce el tratamiento alternativo. Durante ese periodo, intensifica la vigilancia clínica y los parámetros de seguimiento.

Monitorización obligatoria

Antes de iniciar el tratamiento: determina AST/ALT, hemoglobina y realiza test de embarazo en mujeres en edad fértil. Durante el tratamiento: aminotransferasas mensualmente durante toda la duración del tratamiento (también 2 semanas después de cualquier subida de dosis); hemoglobina mensual los primeros 4 meses, luego trimestral; test de embarazo mensual en mujeres en edad fértil.

4Efectos adversos y cómo gestionarlos

El perfil de seguridad de bosentán está bien caracterizado tras más de 20 años de uso. Los efectos adversos más relevantes desde el punto de vista clínico son los siguientes:

• Elevación de aminotransferasas hepáticas (muy frecuente; ≥10%): dosis-dependiente, generalmente reversible al suspender o reducir la dosis. Aparece predominantemente en las primeras 26 semanas, aunque puede presentarse en cualquier momento. Mecanismo probablemente multifactorial: inhibición de la bomba exportadora de sales biliares, acumulación en hepatocitos y, en casos raros, mecanismo inmunológico (hepatitis autoinmune con latencia de meses a años).
• Anemia (frecuente; 1-10%): reducción dosis-dependiente de hemoglobina, que suele estabilizarse a las 4-12 semanas de iniciado el tratamiento. En el periodo poscomercialización se han notificado casos que requirieron transfusión.
• Edema periférico (frecuente): retención de líquidos, especialmente relevante en pacientes con disfunción sistólica concomitante. Vigila el peso en las primeras semanas.
• Hipotensión: el tratamiento solo debe iniciarse si la PA sistólica es mayor de 85 mmHg. Precaución en combinación con fármacos hipotensores.
• Rubefacción/flushing y palpitaciones: relacionados con el efecto vasodilatador; habitualmente leves y transitorios.
• Teratogénesis: daño fetal confirmado en estudios animales. Contraindicado en embarazo.

5Contraindicaciones y precauciones relevantes

Precauciones clínicamente relevantes

• Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A): no precisa ajuste de dosis, pero requiere monitorización hepática especialmente cuidadosa.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en ningún grado de insuficiencia renal, incluidos los pacientes en diálisis.
• Glibenclamida: no recomendado el uso concomitante. Bosentán reduce las concentraciones de glibenclamida en un 40% y la combinación se asocia a un aumento de transaminasas (ambos inhiben la bomba exportadora de sales biliares).
• Rifampicina: no recomendado; reduce las concentraciones de bosentán hasta un 58-90% por inducción del CYP2C9/3A4.
• Fluconazol y otros inhibidores del CYP2C9/3A4: pueden aumentar significativamente los niveles de bosentán; evitar la combinación.
• Inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir: aumentan hasta 48 veces las concentraciones iniciales de bosentán. Si es necesaria la combinación (pacientes VIH con HAP), monitorización muy estrecha de toxicidad hepática y hemodinámica.
• Enfermedad pulmonar veno-oclusiva: si aparece edema pulmonar durante el tratamiento, descarta esta entidad antes de continuar.
• PA sistólica basal menor de 85 mmHg: no iniciar el tratamiento.
• Tacrolimus y sirolimus: combinación no estudiada en humanos; puede aumentar concentraciones de bosentán. Si es imprescindible, monitorización estrecha.

6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad

Bosentán + inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5)

La combinación de un ARE con un iPDE5 (sildenafilo o tadalafilo) es una de las estrategias de tratamiento combinado más utilizadas en HAP. La sinergia es biológicamente coherente: ambas vías, la del óxido nítrico/cGMP y la de la endotelina, actúan de forma complementaria sobre el tono y el remodelado vascular pulmonar. Sin embargo, existe una interacción farmacocinética clínicamente importante: bosentán es un inductor potente del CYP3A4 y reduce las concentraciones plasmáticas de sildenafilo en aproximadamente un 50%. Cuando prescribes ambos fármacos en combinación, considera que el sildenafilo puede estar actuando a concentraciones subóptimas. El tadalafilo, que tiene una semivida más larga, parece verse menos afectado por esta inducción enzimática. Si el paciente ya toma sildenafilo y necesitas añadir bosentán, monitoriza la respuesta clínica y hemodinámica con mayor atención en las primeras semanas.

Bosentán + análogos de la prostaciclina

El ensayo BREATHE-2 evaluó la combinación de bosentán con epoprostenol intravenoso en pacientes con HAP grave. Aunque se observaron tendencias favorables en parámetros hemodinámicos, el ensayo no estaba potenciado para variables clínicas y no demostró superioridad estadística frente a epoprostenol en monoterapia. En la práctica clínica actual, la triple terapia (ARE + iPDE5 + prostanoide) está reservada para pacientes de alto riesgo o con respuesta insuficiente a la terapia doble.

Bosentán en el contexto del algoritmo ESC 2022

Las guías ESC/ERS 2022 mantienen a los ARE como pilar del tratamiento inicial de la HAP, pero enfatizan el inicio de combinación precoz. En pacientes de riesgo bajo-intermedio sin contraindicaciones, la recomendación es comenzar con dos fármacos: generalmente un ARE y un iPDE5. Macitentán ha ganado protagonismo por los datos de morbimortalidad del ensayo SERAPHIN, pero bosentán sigue siendo una opción válida, especialmente en síndrome de Eisenmenger, en pediatría y en el contexto de la esclerosis sistémica con úlceras digitales.

Perspectiva del cardiólogo y del neumólogo de HAP

Para el especialista en HAP, bosentán es un fármaco muy conocido y con un perfil de seguridad bien definido. La clave es la monitorización hepática mensual, que no puede relajarse en ningún punto del tratamiento. En la práctica del hospital de tercer nivel, bosentán suele ocupar un lugar en el esquema de combinación cuando la indicación específica (Eisenmenger, pediatría) lo justifica, o cuando la preferencia del paciente o el acceso favorecen su uso frente a macitentán. La forma genérica, disponible en España, ha ampliado su accesibilidad en algunos contextos hospitalarios.

Perspectiva del reumatólogo

En el contexto de la esclerosis sistémica, bosentán tiene un papel dual que lo diferencia del resto de los ARE: actúa sobre la HAP asociada a la enfermedad, pero también es el único fármaco con indicación específica aprobada para la prevención de nuevas úlceras digitales. Esta doble utilidad lo convierte en una opción especialmente atractiva en pacientes con esclerodermia que presentan ambas complicaciones de forma simultánea. La monitorización hepática mensual, habitual en reumatología por el uso frecuente de hepatotóxicos, debe integrarse en el seguimiento global del paciente sin generar duplicidades.

Financiación y acceso en España

Bosentán es un medicamento de diagnóstico hospitalario (H) financiado por el Sistema Nacional de Salud en sus indicaciones aprobadas (HAP y úlceras digitales en esclerosis sistémica), con visado de inspección previo a la dispensación. Desde la expiración de la patente del producto innovador, los genéricos de bosentán están disponibles en España, lo que ha mejorado el acceso y la sostenibilidad económica del tratamiento a largo plazo.

7Efectos más allá del mecanismo principal

El bloqueo de los receptores de la endotelina por bosentán no se limita a producir vasodilatación pulmonar. La endotelina-1 (ET-1) tiene efectos pleiotrópicos en el sistema cardiovascular y en el tejido conjuntivo, y su bloqueo sostenido genera un perfil de efectos que va más allá de la reducción aguda del tono vascular.

8Mecanismo de acción en profundidad

La endotelina-1 como diana terapéutica

La endotelina-1 (ET-1) es un péptido de 21 aminoácidos sintetizado principalmente por las células endoteliales vasculares, aunque también se produce en pulmón, riñón, cerebro y músculo liso. Su precursor, la big endotelina-1, se convierte en ET-1 activa por acción de la enzima convertidora de endotelina (ECE). Una vez liberada, ET-1 actúa predominantemente de forma autocrina y paracrina, lo que explica que sus niveles circulantes no reflejen fielmente la actividad local.

ET-1 ejerce sus efectos a través de dos subtipos de receptores transmembrana acoplados a proteínas G: el receptor ETA, expresado principalmente en las células del músculo liso vascular, y el receptor ETB, que se encuentra tanto en las células endoteliales (donde media la liberación de óxido nítrico y prostaciclina, con efecto vasodilatador y de aclaramiento de ET-1) como en las células musculares lisas (donde contribuye a la vasoconstricción). En los vasos pulmonares, la relación ETA/ETB es aproximadamente 9:1, con claro predominio del subtipo vasoconstrictor.

El eje ET-1 en la hipertensión arterial pulmonar

En la HAP, los niveles plasmáticos y tisulares de ET-1 están sistemáticamente elevados, y su magnitud correlaciona con la severidad hemodinámica: a mayor presión media en la arteria pulmonar y mayores resistencias vasculares pulmonares, mayor concentración de ET-1. Esta sobreexpresión no es un epifenómeno: ET-1 estimula la vasoconstricción sostenida, promueve la proliferación y la hipertrofia de las CMLV, inhibe la apoptosis de estas células, induce la inflamación perivascular y estimula la síntesis de colágeno, contribuyendo así a los tres componentes que definen el remodelado patológico en la HAP: la vasoconstricción, la proliferación celular y la fibrosis vascular.

Mecanismo de acción de bosentán (bosentan)

Bosentán es un antagonista competitivo no selectivo de ambos subtipos de receptores de ET-1 (ETA y ETB). Su bloqueo simultáneo de los receptores en las células musculares lisas (vasoconstricción y proliferación) y en el endotelio (aclaramiento de ET-1 por el receptor ETB endotelial) genera un efecto neto vasodilatador y antiproliferativo. La molécula se administra por vía oral y alcanza el estado estacionario en 3-5 días, con una biodisponibilidad aproximada del 50%. Se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 y se elimina por vía biliar.

Farmacocinética de relevancia clínica

Bosentán se une en más del 98% a proteínas plasmáticas (fundamentalmente albúmina). Su volumen de distribución es de 30 litros en estado estacionario y el aclaramiento es de aproximadamente 17 litros por hora. El metabolismo hepático por CYP2C9 y CYP3A4 genera tres metabolitos, uno de ellos farmacológicamente activo (el metabolito Ro 48-5033), que contribuye en torno a un 20% de la actividad del fármaco en el estado estacionario. La inducción de sus propias enzimas metabolizadoras (autoinducción) explica por qué las concentraciones plasmáticas de bosentán en el estado estacionario son aproximadamente un 50-65% de las observadas tras la primera dosis.

9Estudio piloto AC-052-351 (Channick, 2001) — La prueba de concepto inicial

Diseño y población. Este primer ensayo aleatorizado y doble ciego de bosentán en HAP incluyó 32 pacientes con hipertensión pulmonar primaria o asociada a esclerodermia. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a bosentán (62,5 mg/12 h durante 4 semanas, luego 125 mg/12 h) o a placebo durante un mínimo de 12 semanas. El estudio fue publicado en The Lancet en octubre de 2001 y constituyó el primer ECA de un ARE oral en hipertensión pulmonar.

Resultados principales. Bosentán mejoró significativamente la capacidad de ejercicio (6MWD) y los parámetros hemodinámicos respecto a placebo. La RVP se redujo en 223 dyn·s·cm⁻⁵ en el grupo bosentán, frente a un aumento de 191 dyn·s·cm⁻⁵ en el grupo placebo (diferencia entre grupos: -415; p = 0,0002). La clase funcional OMS mejoró en el grupo bosentán y los tres abandonos por empeoramiento clínico ocurrieron todos en el grupo placebo (p = 0,033). El índice de disnea de Borg también mejoró significativamente con bosentán.

Implicación clínica. Este ensayo piloto estableció la viabilidad y la señal de eficacia del bloqueo de los receptores de la endotelina en HAP. Sus dimensiones reducidas (n = 32) no permitían conclusiones definitivas, pero sentaron las bases para el diseño de BREATHE-1, con una muestra seis veces mayor.

10BREATHE-1 (Rubin, 2002) — El ensayo que cambió el estándar de tratamiento

Diseño y población. BREATHE-1 (Bosentán Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-1, AC-052-352) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó 213 pacientes adultos con HAP primaria o secundaria a enfermedad del tejido conectivo (principalmente esclerodermia) en CF III o IV de la OMS. Los participantes fueron asignados a placebo o a bosentán 62,5 mg/12 h durante 4 semanas, seguidas de 125 mg/12 h o 250 mg/12 h durante un mínimo de 12 semanas adicionales. Los pacientes podían seguir con su tratamiento de fondo (anticoagulantes, bloqueantes de los canales del calcio, diuréticos, oxígeno, digoxina), pero no con epoprostenol. La variable primaria fue la variación en la 6MWD a las 16 semanas.

Resultados principales. Bosentán mejoró la 6MWD en un promedio de 44 metros respecto al grupo placebo (p < 0,001). El tiempo hasta el deterioro clínico se prolongó de forma estadísticamente significativa en el grupo bosentán (p = 0,0015). La proporción de pacientes que presentaron deterioro clínico durante el ensayo fue mayor en el grupo placebo. Los pacientes del grupo bosentán también mostraron mejoría en la clase funcional OMS y en el índice de disnea de Borg. No hubo diferencia clínicamente relevante en la eficacia entre las dos dosis de bosentán (125 y 250 mg/12 h), pero el perfil de hepatotoxicidad sí fue peor con la dosis mayor.

Implicación clínica. BREATHE-1 estableció la dosis de mantenimiento de 125 mg/12 h como el estándar clínico y demostró que el bloqueo de los receptores de la endotelina modificaba el curso natural de la HAP en términos de capacidad de ejercicio y deterioro clínico. Fue la base primaria para la aprobación regulatoria de bosentán en Europa y Estados Unidos.

11EARLY (Galiè, 2008) — Bosentán en la enfermedad menos sintomática

Diseño y población. El ensayo EARLY (AC-052-364) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado para evaluar bosentán en pacientes con HAP en CF II de la OMS, una población menos estudiada hasta entonces. Se incluyeron 185 pacientes de 12 años o más con 6MWD de inicio menor del 80% del valor teórico o menor de 500 metros con índice de disnea de Borg mayor o igual a 2. Los pacientes fueron asignados a bosentán 62,5 mg/12 h durante 4 semanas seguido de 125 mg/12 h (n = 93) o a placebo (n = 92) durante 6 meses. Las variables coprimarias fueron el porcentaje de cambio en RVP y la variación en 6MWD al mes 6.

Resultados principales. La RVP se redujo un 22,6% (IC95%: -33,5 a -10,0; p < 0,0001) en el grupo bosentán, mientras que aumentó un 7,5% en el grupo placebo. La 6MWD mejoró numéricamente en el grupo bosentán (+11,2 m; IC95%: -4,6 a +27,0) pero la diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0,0758). Sin embargo, el criterio de valoración clínica más relevante sí fue estadísticamente significativo: la tasa de deterioro clínico fue del 10,7% en el grupo bosentán frente al 37,1% en el grupo placebo (p = 0,0015), una reducción del 71% en el riesgo de empeorar.

Implicación clínica. EARLY demostró que los pacientes con HAP en CF II, que aún conservan una capacidad de ejercicio relativamente preservada, ya tienen una enfermedad activa con RVP creciente que bosentán puede frenar. El hallazgo de que la 6MWD no mejoró estadísticamente (porque el grupo placebo tampoco deterioró mucho en 6 meses a este nivel de la enfermedad) no debe interpretarse como ausencia de efecto: la variable más relevante, la prevención del deterioro clínico, fue claramente favorable.

12BREATHE-5 (Galiè, 2006) — El primer ensayo aleatorizado en síndrome de Eisenmenger

Diseño y población. BREATHE-5 (AC-052-405) fue el primer ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo realizado específicamente en pacientes con síndrome de Eisenmenger. Se incluyeron 54 pacientes con CF III de la OMS que presentaban HAP con shunt sistémico-pulmonar asociado a cardiopatía congénita (fundamentalmente comunicaciones interventriculares o interauriculares). La duración fue de 16 semanas. El objetivo de seguridad primario fue la saturación periférica de oxígeno (SpO2) por pulsioximetría, y la variable de eficacia primaria fue el índice de RVP. La variable secundaria principal fue la 6MWD.

Resultados principales. Bosentán demostró un beneficio claro en todos los parámetros evaluados. El índice de RVP se redujo en 472 dyn·s·cm⁻⁵ en el grupo bosentán respecto a placebo (p = 0,0383). La presión media en la arteria pulmonar descendió 5,5 mmHg (p = 0,0363). La 6MWD mejoró en 53 metros respecto al grupo placebo (p = 0,0079). Y, de forma crucial para la indicación, la saturación de oxígeno no empeoró: la diferencia media entre grupos fue de +1,0% (IC95%: -0,7 a +2,8%), lo que descartó el temido deterioro de la hipoxemia que podría esperarse de una vasodilatación pulmonar en presencia de un shunt derecha-izquierda.

Implicación clínica. BREATHE-5 resolvió una duda clínica que durante años había generado reticencias para tratar a los pacientes con síndrome de Eisenmenger: si los vasodilatadores pulmonares podían empeorar la hipoxemia al aumentar el shunt. Los datos demostraron que bosentán actúa preferentemente reduciendo las resistencias vasculares pulmonares sin afectar de forma significativa las resistencias sistémicas ni, por tanto, la dirección del shunt. Esta evidencia sustentó la indicación específica de bosentán en Eisenmenger y su posición como tratamiento de elección en las guías ESC.

13RAPIDS-1 y RAPIDS-2 — Bosentán en la prevención de úlceras digitales

RAPIDS-1 (Korn, 2004) — La evidencia fundacional en úlceras digitales

Diseño y población. RAPIDS-1 fue el primer ensayo aleatorizado diseñado para evaluar bosentán en la prevención de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica. Incluyó 122 pacientes con esclerodermia y al menos una úlcera digital activa en el momento de la aleatorización. Los participantes recibieron bosentán (62,5 mg/12 h durante 4 semanas, luego 125 mg/12 h) o placebo durante 16 semanas. La variable primaria fue el número de nuevas úlceras digitales durante el periodo de tratamiento.

Resultados principales. El grupo bosentán presentó una media de 1,4 nuevas úlceras digitales durante el ensayo, frente a 2,7 en el grupo placebo, lo que representa una reducción del 48% en la aparición de nuevas lesiones (p < 0,05). Sin embargo, no se observó efecto sobre la cicatrización de las úlceras ya existentes en el momento de la inclusión.

RAPIDS-2 (Matucci-Cerinic, 2011) — Confirmación con una muestra mayor

Diseño y población. RAPIDS-2 amplió el programa a 188 pacientes con esclerosis sistémica y al menos una úlcera digital activa, aleatorizados a bosentán o placebo durante 24 semanas en 41 centros de Europa y Norteamérica.

Resultados principales. El tratamiento con bosentán redujo la aparición de nuevas úlceras digitales en aproximadamente un 30% respecto a placebo, aunque la magnitud fue menor que en RAPIDS-1. De nuevo, no se demostró efecto en la cicatrización de las úlceras existentes. Los efectos adversos más comunes fueron el edema periférico y la elevación de aminotransferasas, coherentes con el perfil conocido del fármaco.

Implicación clínica conjunta. Los datos de RAPIDS-1 y RAPIDS-2 sustentan la indicación aprobada por la AEMPS: bosentán reduce la aparición de nuevas úlceras digitales en esclerosis sistémica, pero no acelera la cicatrización de las ya existentes. En la práctica, esto implica que bosentán es una medida preventiva, no un tratamiento de las úlceras activas, y que su beneficio máximo se obtiene en los pacientes con mayor riesgo de desarrollar nuevas lesiones (esclerodermia difusa, fenómeno de Raynaud grave con historia de úlceras recurrentes).

Tabla resumen general

Preguntas frecuentes

Referencias bibliográficas principales

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