Macitentán: para qué sirve, dosis, contraindicaciones y combinación con tadalafilo en hipertensión pulmonar (2026)

Q: ¿Para qué sirve el macitentán?

Para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (grupo 1) en clase funcional II-III de la OMS, en monoterapia o en combinación, en adultos y en niños y adolescentes de menos de 18 años que pesan 40 kg o más (ficha técnica, apartado 4.1). Su eficacia se demostró en la HAP idiopática o heredable, en la asociada a trastornos del tejido conjuntivo y en la asociada a cardiopatía congénita corregida simple, y no se ha establecido su balance beneficio-riesgo en la clase funcional I (4.4). La ficha técnica europea incluye también comprimidos dispersables de 2,5 mg para niños desde los 2 años, que no figuran en CIMA. No tiene indicación en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica ni en los otros grupos de hipertensión pulmonar, y en el síndrome de Eisenmenger el estudio MAESTRO no mostró mejoría de la distancia en la prueba de 6 minutos frente a placebo (diferencia −4,7 m; IC 95 % −22,8 a 13,5). Lo inicia y supervisa un médico con experiencia en la HAP, y en España es de uso hospitalario (CIMA).

Q: ¿Cuál es la dosis de macitentán y cómo se toma?

10 mg una vez al día por vía oral, cada día a la misma hora, con o sin alimentos, sin escalada de dosis; el comprimido recubierto no se rompe: se traga entero, con agua (ficha técnica, 4.2). En niños y adolescentes de menos de 18 años con 40 kg o más, la dosis es la misma. Para los niños de 2 a menos de 18 años, la ficha técnica europea incluye comprimidos dispersables de 2,5 mg con dosis por peso: 5 mg al día de 10 a menos de 20 kg, 7,5 mg de 20 a menos de 40 kg y 10 mg con 40 kg o más; cuatro dispersables de 2,5 mg equivalen a un comprimido de 10 mg. Se dispersan en agua (o en zumo de naranja o de manzana, o en leche desnatada) y se toman como suspensión, con una cuchara o en un vaso pequeño. Por debajo de los 2 años no se ha establecido la posología. Si se olvida una dosis, se toma lo antes posible y la siguiente a la hora habitual, sin tomar nunca una dosis doble. No necesita ajuste por la función renal ni por la hepática, pero no se recomienda en diálisis, no se inicia en la insuficiencia hepática grave ni con ALT o AST por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, y no se recomienda en la insuficiencia hepática moderada (4.2 y 4.4). Está contraindicado en el embarazo, en la lactancia y en las mujeres en edad fértil que no usan un método anticonceptivo fiable (4.3).

Q: ¿Cuál es el mecanismo de acción del macitentán?

Es un antagonista de los dos receptores de la endotelina, ETA y ETB, activo por vía oral y unas 100 veces más selectivo para ETA que para ETB in vitro (ficha técnica, 5.1). La endotelina-1 y sus receptores median la vasoconstricción, la fibrosis, la proliferación, la hipertrofia y la inflamación, y en la HAP el sistema local de la endotelina está aumentado. El macitentán tiene gran afinidad y ocupación prolongada de los receptores en las células del músculo liso de la arteria pulmonar humana, lo que previene la activación mediada por la endotelina que lleva a la vasoconstricción y a la proliferación de esas células. En experimentos de laboratorio con esas células, su semivida de ocupación del receptor fue de 17 minutos, frente a 70 segundos con el bosentán y 40 segundos con el ambrisentán, y se comportó como un antagonista insuperable (Gatfield 2012). Se transforma, sobre todo por el CYP3A4, en un metabolito activo, el aprocitentán, unas 5 veces menos potente; las semividas de eliminación son de unas 16 y 48 horas, respectivamente, y la concentración máxima se alcanza a las 8-9 horas (5.2). Su grupo es el de los antihipertensivos para la hipertensión arterial pulmonar (ATC C02KX04).

Q: ¿En qué se diferencia el macitentán del bosentán y del ambrisentán?

Los tres son antagonistas orales de los receptores de la endotelina autorizados en la HAP. Las diferencias, según sus fichas técnicas, están en la posología: el macitentán se da a 10 mg una vez al día sin escalada; el ambrisentán, a 5 mg una vez al día, que se puede subir a 10 mg (10 mg cuando se combina con tadalafilo); y el bosentán , a 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas y después 125 mg dos veces al día. En la selectividad: el macitentán y el bosentán bloquean los dos receptores, el macitentán con unas 100 veces más selectividad por ETA, y el ambrisentán es un antagonista selectivo de ETA, unas 4.000 veces. En las interacciones: el ketoconazol duplica aproximadamente la exposición al macitentán y al bosentán y no la aumenta de forma relevante con el ambrisentán (AUC +35 %); el bosentán reduce la exposición a los anticonceptivos hormonales, que con él no pueden ser el único método, y el macitentán no altera la de un anticonceptivo oral de noretisterona y etinilestradiol. Y en el hígado: con el bosentán, la elevación de las aminotransferasas depende de la dosis (ALT o AST de 3 o más veces el límite superior de la normalidad en el 11,2 % frente al 2,4 % con placebo en 20 estudios controlados), y con el macitentán 10 mg fue del 3,4 % frente al 4,5 % con placebo en el estudio SERAPHIN; las fichas técnicas del macitentán y del ambrisentán recomiendan controlar la ALT y la AST cada mes. Los tres son teratógenos en animales, están contraindicados en el embarazo y piden pruebas de embarazo mensuales. La guía ESC/ERS 2022 no da preferencia a ninguno en la monoterapia inicial; en la combinación inicial con tadalafilo, las dos con clase I, nivel de evidencia B propia son las de ambrisentán y macitentán.

Q: ¿Qué controles analíticos necesita el tratamiento con macitentán?

Tres, según su ficha técnica (4.4 y 4.6). Enzimas hepáticas antes de empezar y ALT y AST cada mes, con vigilancia de los signos de lesión hepática: se suspende si hay elevaciones clínicamente relevantes, inexplicables y prolongadas, si se acompañan de bilirrubina por encima de 2 veces el límite superior de la normalidad o si aparecen síntomas de daño hepático, como la ictericia; cuando las enzimas vuelven a la normalidad en un paciente sin síntomas se puede considerar reanudarlo, con el consejo de un hepatólogo. Hemoglobina antes de empezar y después según la clínica: el descenso, de 1 g/dL de media frente a placebo, se estabiliza en las primeras 4-12 semanas, se han notificado anemias que precisaron transfusión y no se recomienda empezar con anemia grave. Y pruebas de embarazo mensuales en las mujeres en edad fértil. En la insuficiencia renal se considera además controlar la presión arterial y la hemoglobina. La tarjeta de información para el paciente de CIMA le explica los análisis hepáticos y los signos de alarma: náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, orina oscura, picor, cansancio inusual o un cuadro pseudogripal.

Q: ¿Qué contraindicaciones tiene el macitentán?

Según su ficha técnica (4.3): la hipersensibilidad al principio activo, a la soja —los comprimidos llevan lecitina de soja— o a los excipientes; el embarazo; las mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo fiable; la lactancia; la insuficiencia hepática grave, con o sin cirrosis; y unos valores iniciales de ALT o AST por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad. Además, no se recomienda en la insuficiencia hepática moderada ni en diálisis, ni empezarlo con anemia grave (4.2 y 4.4). El riociguat no está contraindicado con el macitentán solo: su ficha técnica lo autoriza en la HAP con un antagonista de la endotelina. El comprimido único de macitentán y tadalafilo sí suma las contraindicaciones del tadalafilo: infarto agudo de miocardio en los últimos 90 días, hipotensión grave (<90/50 mmHg), nitratos, estimuladores de la guanilato ciclasa como el riociguat y antecedente de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (su ficha técnica, 4.3).

Q: ¿Qué interacciones tiene el macitentán?

El CYP3A4 es la principal enzima de su metabolismo, con contribuciones menores del CYP2C8, el CYP2C9 y el CYP2C19 (ficha técnica, 4.5). Se evitan los inductores potentes del CYP3A4, porque pueden reducir su eficacia: la rifampicina 600 mg al día bajó su exposición un 79 %, sin cambiar la del metabolito activo; también la hierba de San Juan, la carbamazepina y la fenitoína. Se usa con precaución con los inhibidores potentes del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir): el ketoconazol 400 mg al día duplicó aproximadamente su exposición. También con precaución con los inhibidores moderados duales del CYP3A4 y el CYP2C9, como el fluconazol —que podría aumentarla unas 3,8 veces, según un modelo farmacocinético— y la amiodarona, y cuando se juntan un inhibidor moderado del CYP3A4 (ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamilo) y uno del CYP2C9 (miconazol, piperina) (4.4 y 4.5). No tiene efectos relevantes sobre la warfarina ni sobre el INR, aumenta un 15 % la exposición al sildenafilo sin relevancia clínica, la ciclosporina no altera la suya y no modifica un anticonceptivo oral de noretisterona y etinilestradiol ni el riociguat ni la rosuvastatina. Con el comprimido único con tadalafilo, además, se evitan los inductores potentes del CYP3A4 tomados de forma crónica (la rifampicina bajó un 88 % la exposición al tadalafilo), no se recomiendan los inhibidores potentes del CYP3A4 ni la doxazosina, no se toman otros inhibidores de la fosfodiesterasa 5 ni otros tratamientos de la disfunción eréctil, se usa con precaución con la prostaciclina o sus análogos, como el epoprostenol o el iloprost, por falta de estudios controlados, y los nitratos y el riociguat están contraindicados (su ficha técnica, 4.4 y 4.5).

Q: ¿Qué efectos adversos tiene el macitentán?

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio SERAPHIN fueron la nasofaringitis (14 %), la cefalea (13,6 %) y la anemia (13,2 %) (ficha técnica, 4.8). Son también muy frecuentes, en al menos uno de cada diez pacientes, la bronquitis y el edema o la retención de líquidos (21,9 % frente a 20,5 % con placebo). Frecuentes: faringitis, gripe, infección urinaria, leucopenia, trombocitopenia, hipotensión (7,0 % frente a 4,4 %), rubefacción, congestión nasal, aminotransferasas elevadas (ALT o AST por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad en el 3,4 % frente al 4,5 % con placebo) y aumento del sangrado uterino. Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, como angioedema, prurito o erupción. La hemoglobina bajó por debajo de 10 g/dL en el 8,7 % frente al 3,4 % con placebo. En el estudio en niños, TOMORROW, el perfil fue el del adulto, con infección de las vías respiratorias altas (31,9 %), gastroenteritis (11,1 %) y rinitis (8,3 %) como reacciones añadidas. La cefalea o la hipotensión pueden influir, aunque poco, en la capacidad para conducir (4.7).

Q: ¿Se puede usar macitentán en la insuficiencia renal o hepática y en el anciano?

En el riñón no se ajusta la dosis: en la insuficiencia renal grave, la exposición al macitentán y a su metabolito activo aumentó 1,3 y 1,6 veces, un aumento que la ficha técnica no considera clínicamente relevante. Los pacientes con insuficiencia renal tienen más riesgo de hipotensión y anemia, y se considera controlar la presión arterial y la hemoglobina; en la grave no hay experiencia clínica en pacientes con HAP y se recomienda precaución, y en diálisis no se recomienda (ficha técnica, 4.2, 4.4 y 5.2). En el hígado tampoco se ajusta la dosis, porque la exposición baja (un 21 %, 34 % y 6 % en la insuficiencia leve, moderada y grave), pero no hay experiencia clínica en la moderada ni en la grave: está contraindicado en la insuficiencia hepática grave y con ALT o AST iniciales por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, y no se recomienda en la moderada. En los mayores de 65 años no se ajusta la dosis; por encima de 75 años la experiencia es limitada y se usa con precaución. El comprimido único con tadalafilo no se recomienda con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min ni en diálisis, y está contraindicado en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (su ficha técnica, 4.2).

CardioTeca.com · Cardiología Práctica · Ficha de fármaco · Actualización octubre 2026

El macitentán es un antagonista de los receptores de la endotelina ETA y ETB, activo por vía oral y unas 100 veces más selectivo para ETA que para ETB in vitro, con gran afinidad y ocupación prolongada de los receptores en las células del músculo liso de la arteria pulmonar humana. Su ficha técnica lo autoriza, en monoterapia o en combinación, para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar en clase funcional II-III de la OMS, en adultos y en niños y adolescentes de menos de 18 años que pesan 40 kg o más; la ficha técnica europea incluye además comprimidos dispersables de 2,5 mg desde los 2 años, que no figuran en CIMA. La dosis es de 10 mg una vez al día, sin escalada. No necesita ajuste renal, pero no se recomienda en diálisis; no se inicia en la insuficiencia hepática grave ni con ALT o AST por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, y la ficha técnica recomienda controlar la ALT y la AST cada mes y la hemoglobina antes de empezar y según la clínica. Está contraindicado en el embarazo, en la lactancia y en las mujeres en edad fértil que no usan un método anticonceptivo fiable. Esta ficha reúne la posología en adultos y en niños, el comprimido único con tadalafilo, los controles, las contraindicaciones, las interacciones, la sobredosis, lo que dicen las guías en 2026 y lo que mostraron el estudio SERAPHIN, el estudio A DUE, el estudio MERIT-1, el estudio REPAIR y el estudio TOMORROW.

Macitentán: para qué sirve, dosis, contraindicaciones y combinación con tadalafilo en hipertensión pulmonar (2026)

📌 Macitentán de un vistazo

Para qué sirve (ficha técnica, 4.1): tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar en clase funcional II-III de la OMS, en monoterapia o en combinación, en adultos y en niños y adolescentes de menos de 18 años con 40 kg o más. Su eficacia se demostró en la HAP idiopática o heredable, asociada a trastornos del tejido conjuntivo y asociada a cardiopatía congénita corregida simple; no se ha establecido su balance beneficio-riesgo en la clase funcional I (4.4). Lo inicia y supervisa un médico con experiencia en la HAP (4.2).
Presentaciones en España (CIMA, 18 de octubre de 2026): comprimidos recubiertos de 10 mg, comercializados y de uso hospitalario; 16 genéricos de 10 mg autorizados, ninguno comercializado; y la combinación con tadalafilo en un comprimido, de 10 mg/20 mg y 10 mg/40 mg, comercializada y de uso hospitalario. Los comprimidos dispersables de 2,5 mg de la ficha técnica europea no figuran en CIMA.
Dosis (4.2): 10 mg una vez al día, cada día a la misma hora, con o sin alimentos, sin escalada; el comprimido no se rompe y se traga entero, con agua. Menores de 18 años con 40 kg o más: 10 mg. Con los dispersables de 2,5 mg, de 2 a menos de 18 años: 5 mg al día de 10 a menos de 20 kg, 7,5 mg de 20 a menos de 40 kg y 10 mg con 40 kg o más. Por debajo de 2 años, la posología no está establecida.
Dosis olvidada (4.2 y prospecto): se toma lo antes posible y la siguiente, a la hora habitual; nunca una dosis doble.
Comprimido único con tadalafilo (su ficha técnica, 4.1-4.3): tratamiento sustitutivo en adultos en clase funcional II-III que ya toman macitentán y tadalafilo por separado: 10 mg/40 mg si tomaban 10 y 40 mg; 10 mg/20 mg si tomaban 10 y 20 mg, con posibilidad de subir a 10 mg/40 mg según la tolerancia. Añade las contraindicaciones del tadalafilo (infarto agudo de miocardio en los últimos 90 días, hipotensión grave <90/50 mmHg, nitratos, estimuladores de la guanilato ciclasa como el riociguat, antecedente de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica) y no se recomienda con aclaramiento de creatinina <30 mL/min, en diálisis ni con inhibidores potentes del CYP3A4.
Riñón, hígado y edad (4.2, 4.4 y 5.2): sin ajuste renal; en la insuficiencia renal hay más riesgo de hipotensión y anemia y se considera controlar la presión arterial y la hemoglobina; sin experiencia en la grave (precaución); no se recomienda en diálisis. Sin ajuste hepático por farmacocinética, pero contraindicado en la insuficiencia hepática grave y con ALT o AST iniciales >3 veces el límite superior de la normalidad, y no recomendado en la moderada, sin experiencia clínica. Mayores de 75 años: experiencia limitada, precaución.
Controles (4.4 y 4.6): enzimas hepáticas antes de empezar y ALT y AST cada mes; se suspende si hay elevaciones clínicamente relevantes, inexplicables y prolongadas, si se acompañan de bilirrubina >2 veces el límite superior de la normalidad o si aparecen síntomas de daño hepático. Hemoglobina antes de empezar y según la clínica; no se recomienda empezar con anemia grave. Pruebas de embarazo mensuales en las mujeres en edad fértil.
Contraindicaciones (4.3): hipersensibilidad al principio activo, a la soja (lleva lecitina de soja) o a los excipientes; embarazo; mujeres en edad fértil que no usan un método anticonceptivo fiable; lactancia; insuficiencia hepática grave, con o sin cirrosis; ALT o AST iniciales >3 veces el límite superior de la normalidad.
Interacciones que cambian la pauta (4.4 y 4.5): evitar los inductores potentes del CYP3A4 (la rifampicina bajó su exposición un 79 %; hierba de San Juan, carbamazepina, fenitoína). Precaución con los inhibidores potentes del CYP3A4 (el ketoconazol duplicó su exposición), con los moderados duales del CYP3A4 y el CYP2C9 (fluconazol, amiodarona) y con la suma de un inhibidor moderado del CYP3A4 y uno del CYP2C9. No modifica la warfarina ni un anticonceptivo oral de noretisterona y etinilestradiol.
Embarazo, lactancia y fertilidad (4.6 y 5.3): teratógeno en conejos y ratas con todas las dosis estudiadas, con anomalías cardiovasculares y de fusión del arco mandibular; las mujeres no deben quedarse embarazadas hasta un mes después de suspenderlo. Contraindicado en la lactancia. En los varones puede afectar a la espermatogénesis. En CIMA hay una tarjeta de información para el paciente.
Efectos adversos (4.8): muy frecuentes, nasofaringitis (14 %), cefalea (13,6 %), anemia (13,2 %), bronquitis y edema o retención de líquidos; frecuentes, hipotensión, rubefacción, congestión nasal, aminotransferasas elevadas, leucopenia, trombocitopenia y aumento del sangrado uterino. Influencia pequeña en la conducción por la cefalea o la hipotensión (4.7).
Sobredosis (4.9): dosis únicas de hasta 600 mg en voluntarios sanos dieron cefalea, náuseas y vómitos. Medidas de soporte; es improbable que la diálisis sea eficaz, por su unión a proteínas de más del 99 %.
Cirugía: la ficha técnica no da instrucciones para el periodo perioperatorio; el prospecto pide no dejar el tratamiento sin acordarlo con el médico.
Guías: ESC/ERS 2022 de hipertensión pulmonar, vigente; las clases, en el cuadro «Qué dicen las guías».

Bloque I · Práctica clínica

1 La molécula: grupo farmacológico, mecanismo y vía de administración

Macitentán ocupa un lugar singular dentro de la familia de los antagonistas del receptor de endotelina (ARE). Comparte con bosentán y ambrisentán el mecanismo de clase. Se seleccionó por su potencia inhibidora sobre los dos receptores de la endotelina y por unas propiedades fisicoquímicas que le dan afinidad por el medio lipófilo, con el objetivo de alcanzar los tejidos (Iglarz 2008). En células del músculo liso de la arteria pulmonar humana se disocia del receptor más despacio que el bosentán y el ambrisentán —semivida de ocupación del receptor de 17 minutos, frente a 70 y 40 segundos— y se comporta como antagonista «insuperable» en esos ensayos de laboratorio (Gatfield 2012).

Los beneficios clínicos de macitentán están sustentados por el estudio SERAPHIN, controlado con placebo y basado en eventos, con 742 pacientes y una variable principal de morbimortalidad. La dosis de 10 mg redujo el riesgo del evento combinado morbimortalidad en un 45% frente a placebo (HR 0,55; IC97,5%: 0,39-0,76; p<0,001), incluyendo a pacientes que ya recibían tratamiento de fondo, fundamentalmente inhibidores de la fosfodiesterasa 5. En ese estudio, las elevaciones de ALT o AST por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad afectaron al 3,4 % con macitentán 10 mg y al 4,5 % con placebo; aun así, la ficha técnica pide determinar las enzimas hepáticas antes de empezar y recomienda controlar la ALT y la AST cada mes (4.4 y 4.8).

Lo que sigue reúne las indicaciones, la posología en adultos y en niños, los controles, los efectos adversos, las contraindicaciones y las interacciones según la ficha técnica, el comprimido único con tadalafilo y, en el bloque II, los diseños y las cifras de los estudios SERAPHIN, A DUE y MERIT-1.

Ficha de la molécula · Macitentán

Grupo farmacológico

Antagonista dual del receptor de endotelina (ARE). ETA y ETB. Selectividad ETA/ETB ~100:1 in vitro. Código ATC: C02KX04

Mecanismo de acción

Bloqueo competitivo de ETA y ETB en células del músculo liso arterial pulmonar. Cinética de disociación lenta → ocupación prolongada del receptor → inhibición de vasoconstricción, fibrosis y proliferación inducida por endotelina-1

Vía y posología

Oral, 10 mg una vez al día, con o sin alimentos. Sin escalada de dosis. Comprimidos enteros, no partir

Dosis adultos / pediátrico

Adultos y menores de 18 años con ≥40 kg: 10 mg/día. De 2 a <18 años, comprimidos dispersables de 2,5 mg con dosis por peso, en la ficha técnica europea (no figuran en CIMA)

Indicaciones aprobadas

HAP CF II–III, en monoterapia o en combinación, en adultos y en niños y adolescentes de <18 años con ≥40 kg. Uso hospitalario (CIMA)

Estudios clave

SERAPHIN (fase 3, morbimortalidad, 742 pts, 2013 NEJM); A DUE (fase 3, combinación fija con tadalafilo, JACC 2024); MERIT-1 (fase 2, HPTEC inoperable, Lancet Respir Med 2017, retractado y republicado en 2024)

2 Indicaciones autorizadas y perfiles de paciente

La indicación autorizada es el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) de clase funcional (CF) II a III de la OMS, en monoterapia o en combinación, en adultos y, en la ficha técnica vigente, también en pacientes pediátricos de menos de 18 años con un peso de 40 kg o más (ficha técnica, 4.1). La eficacia se demostró en la población del estudio SERAPHIN: HAP idiopática o heredable (57 %), asociada a trastornos del tejido conjuntivo (31 %) y asociada a cardiopatía congénita corregida simple (8 %) (5.1). En el síndrome de Eisenmenger, el estudio MAESTRO (226 pacientes) no mostró mejoría de la distancia en la prueba de 6 minutos frente a placebo (diferencia −4,7 m; IC 95 % −22,8 a 13,5). No tiene indicación en los demás grupos de hipertensión pulmonar, y la guía ESC/ERS 2022 no recomienda los fármacos de la HAP en la asociada a cardiopatía izquierda (clase III, nivel de evidencia A).

Perfiles de paciente, con lo que dicen la ficha técnica, la guía y los estudios
Perfil clínico	Lo que consta	Fuente
HAP CF II-III sin tratamiento previo, de riesgo bajo o intermedio y sin comorbilidades cardiopulmonares	La guía ESC/ERS 2022 recomienda empezar con un ARE y un iPDE5 (clase I, nivel de evidencia B); macitentán con tadalafilo es una de las dos combinaciones con esa clase propia	Guía ESC/ERS 2022; TRITON; A DUE
HAP en tratamiento con iPDE5 que requiere escalada	En SERAPHIN, el 64 % recibía tratamiento de fondo para la HAP (iPDE5 el 61 %), y el efecto sobre la variable principal fue consistente en monoterapia y en combinación (ficha técnica, 5.1)	SERAPHIN
HAP con alteración hepática previa	No se inicia con insuficiencia hepática grave ni con ALT o AST iniciales >3 × LSN (contraindicaciones), y no se recomienda en la moderada. ALT y AST antes de empezar y cada mes. En SERAPHIN, ALT o AST >3 × LSN: 3,4 % frente a 4,5 % con placebo	Ficha técnica (4.3, 4.4 y 4.8)
HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (esclerosis sistémica)	El 31 % de SERAPHIN tenía HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo; el efecto sobre la variable principal fue consistente por etiología (ficha técnica, 5.1)	SERAPHIN
HAP en niños ≥40 kg CF II-III	Indicación de la ficha técnica vigente, con la dosis del adulto (10 mg); de 2 a <18 años y con menos de 40 kg, comprimidos dispersables por peso (ficha técnica europea; no figuran en CIMA)	Ficha técnica (4.1 y 4.2); TOMORROW (148 niños de 2 a 17 años)
HPTEC inoperable (fuera de indicación, en centros de hipertensión pulmonar)	MERIT-1: RVP al 71,5 % del basal frente al 87,6 % con placebo a las 16 semanas. No es indicación autorizada; la guía ESC/ERS 2022 permite considerar los fármacos de la HAP fuera de indicación en la HPTEC inoperable sintomática (clase IIb, nivel de evidencia B)	MERIT-1 (Lancet Respir Med 2017, republicado en 2024)

⚕️ Perla clínica · El paciente arquetípico en tu consulta

Mujer de 48 años con HAP idiopática, CF II-III, sin comorbilidades cardiopulmonares significativas, derivada para inicio de tratamiento. NT-proBNP elevado, test de 6 minutos 320 m. La guía ESC/ERS 2022 recomienda en este perfil empezar con la combinación de un ARE y un iPDE5 (clase I, nivel de evidencia B), y macitentán con tadalafilo es una de las dos combinaciones con esa clase propia; se empieza con los dos por separado, porque el comprimido único está autorizado solo como sustitución en quien ya los toma así. Antes de empezar se descarta el embarazo, se asegura un método anticonceptivo fiable y se programan las pruebas de embarazo y el control de ALT y AST mensuales (ficha técnica, 4.4).

📖 Qué dicen las guías en 2026

Hipertensión arterial pulmonar (guía ESC/ERS 2022). En la HAP de riesgo bajo o intermedio y sin comorbilidades cardiopulmonares, la guía recomienda empezar con la combinación de un antagonista de los receptores de la endotelina y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (clase I, nivel de evidencia B), y las dos combinaciones con clase I, nivel de evidencia B propia son ambrisentán con tadalafilo y macitentán con tadalafilo. La triple terapia oral desde el inicio, con macitentán, tadalafilo y selexipag, no se recomienda (clase III, nivel de evidencia B). En el riesgo alto, debe considerarse la triple terapia con un análogo de la prostaciclina parenteral (clase IIa, nivel de evidencia C). Con comorbilidades cardiopulmonares, debe considerarse empezar con un solo fármaco, un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 o un antagonista de la endotelina, sin preferencia por ninguno (clase IIa, nivel de evidencia C). El entrenamiento físico supervisado está recomendado en los pacientes estables (clase I, nivel de evidencia A). El recorrido completo está en la guía interactiva de hipertensión pulmonar de CardioTeca.

Otros grupos de hipertensión pulmonar. En la asociada a cardiopatía izquierda, la guía no recomienda los fármacos de la HAP (clase III, nivel de evidencia A). En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, el macitentán no tiene la indicación: la guía recomienda el riociguat y la angioplastia pulmonar con balón en la inoperable o persistente tras la endarterectomía (clase I, nivel de evidencia B, cada uno), y permite considerar el treprostinil subcutáneo en clase funcional III-IV (clase IIb, nivel B), el uso fuera de indicación de los fármacos de la HAP en la inoperable sintomática (clase IIb, nivel B) y la combinación de un estimulador de la guanilato ciclasa soluble o un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 con un antagonista de la endotelina o un análogo de la prostaciclina (clase IIb, nivel C). En el síndrome de Eisenmenger, el fármaco con recomendación es el bosentán (clase I, nivel de evidencia B).

Lo que aportan los estudios. En el estudio SERAPHIN (742 pacientes con HAP), el macitentán 10 mg redujo un 45 % el riesgo de la variable de morbimortalidad frente a placebo (HR 0,55; IC 97,5 % 0,39-0,76) y un 50 % el de muerte u hospitalización relacionada con la HAP (50 frente a 84 eventos; HR 0,50; IC 97,5 % 0,34-0,75), sin diferencia significativa en la mortalidad por cualquier causa (35 frente a 44 muertes; HR 0,77; IC 97,5 % 0,46-1,28). En el estudio A DUE (187 pacientes), la combinación de macitentán y tadalafilo en un comprimido redujo la resistencia vascular pulmonar un 29 % más que el macitentán solo y un 28 % más que el tadalafilo solo a las 16 semanas. En el estudio TRITON (247 pacientes sin tratamiento previo), la triple terapia oral inicial con selexipag no redujo más la resistencia vascular pulmonar que la doble con macitentán y tadalafilo (54 % y 52 %). En el estudio MERIT-1 (80 pacientes con HPTEC inoperable), la resistencia vascular pulmonar bajó al 71,5 % del basal con macitentán y al 87,6 % con placebo. En el estudio TOMORROW (148 niños de 2 a 17 años), la progresión de la enfermedad fue del 29 % con macitentán y del 32 % con el tratamiento habitual (HR 0,828; IC 95 % 0,460-1,492), sin diferencia significativa. En el estudio MAESTRO (226 pacientes con síndrome de Eisenmenger), no mejoró la distancia en la prueba de 6 minutos frente a placebo.

3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración

La pauta es de 10 mg una vez al día, sin escalada, sin ajuste renal y con o sin alimentos. Los comprimidos recubiertos se tragan enteros, con agua; la ficha técnica europea incluye además comprimidos dispersables de 2,5 mg para niños desde los 2 años, con dosis por peso, que se toman como suspensión y que no figuran en CIMA. El inicio del tratamiento debe ser realizado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la HAP, habitualmente en el contexto de una unidad de hipertensión pulmonar.

Posología según población
Población	Dosis	Consideraciones
Adultos	10 mg/día (comprimido recubierto)	Sin escalada. Cada día a la misma hora
Niños ≥40 kg, <18 años	10 mg/día (comprimido recubierto, o 4 dispersables de 2,5 mg, bioequivalentes)	Misma dosis que en adultos
Niños de 2 a <18 años con <40 kg	Dispersables de 2,5 mg: 5 mg/día de 10 a <20 kg; 7,5 mg/día de 20 a <40 kg	Ficha técnica europea; los dispersables no figuran en CIMA. Por debajo de 2 años, posología no establecida
Insuficiencia renal	10 mg/día sin ajuste	Más riesgo de hipotensión y anemia: control de presión arterial y hemoglobina. Sin experiencia en la grave: precaución. No recomendado en diálisis
Hepatopatía	Sin ajuste de dosis por farmacocinética	Contraindicado en la insuficiencia hepática grave y con ALT o AST iniciales >3 × LSN; no recomendado en la moderada, sin experiencia clínica. ALT y AST antes de empezar y cada mes

Instrucciones prácticas de administración

El comprimido se toma una vez al día, cada día a la misma hora, con o sin alimentos: los alimentos no modifican la exposición al macitentán ni a su metabolito activo. Los comprimidos recubiertos no se deben romper: se tragan enteros, con agua (ficha técnica, 4.2 y 5.2).

Si se olvida una dosis, se toma lo antes posible y la siguiente a la hora habitual, sin tomar nunca una dosis doble (ficha técnica, 4.2, y prospecto). El prospecto indica que es un tratamiento que se mantiene para controlar la HAP y que no se deja sin acordarlo con el médico; si hay necesidad de suspenderlo, el proceso debe ser vigilado por el especialista.

⚕️ Perla clínica · Control mensual de ALT y AST

La ficha técnica pide determinar las enzimas hepáticas antes de empezar, vigilar los signos de lesión hepática y controlar la ALT y la AST cada mes. Se suspende si hay elevaciones clínicamente relevantes, inexplicables y prolongadas, si se acompañan de bilirrubina por encima de 2 veces el límite superior de la normalidad o si aparecen síntomas de daño hepático, como la ictericia; cuando las enzimas vuelven a la normalidad en un paciente que no tuvo síntomas, se puede considerar reanudarlo, con el consejo de un hepatólogo (4.4). La tarjeta de información para el paciente de CIMA le explica los análisis y los signos de alarma: náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, orina oscura, picor, cansancio inusual o un cuadro pseudogripal. En el estudio SERAPHIN, las elevaciones por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad afectaron al 3,4 % con macitentán 10 mg y al 4,5 % con placebo (4.8).

⚕️ Perla clínica · Combinación con tadalafilo en comprimido único

El comprimido único de macitentán y tadalafilo está autorizado como tratamiento sustitutivo en adultos con HAP en clase funcional II-III que ya toman los dos por separado: 10 mg/40 mg si tomaban 10 mg y 40 mg, y 10 mg/20 mg si tomaban 10 mg y 20 mg, con posibilidad de subir a 10 mg/40 mg según la tolerancia, una vez al día; no está indicado para empezar el tratamiento (ficha técnica de la combinación, 4.1 y 4.2). Añade las contraindicaciones del tadalafilo —infarto agudo de miocardio en los últimos 90 días, hipotensión grave (<90/50 mmHg), nitratos, estimuladores de la guanilato ciclasa como el riociguat y antecedente de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica—, y no se recomienda con un aclaramiento de creatinina <30 mL/min, en diálisis ni con inhibidores potentes del CYP3A4 (4.2 a 4.5). Las dos dosis están comercializadas en España y son de uso hospitalario (CIMA, 18 de octubre de 2026).

Contexto nutricional y estilo de vida durante el tratamiento

La ficha técnica no recoge restricciones dietéticas: la exposición al macitentán y a su metabolito activo no cambia con los alimentos (5.2). Lo relevante es no empezar ni retirar inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 sin revisar la pauta (4.4 y 4.5). La guía ESC/ERS 2022 recomienda el entrenamiento físico supervisado en los pacientes estables (clase I, nivel de evidencia A).

4 Efectos adversos y cómo gestionarlos

Según la ficha técnica, las reacciones adversas más frecuentes en el estudio SERAPHIN fueron la nasofaringitis (14 %), la cefalea (13,6 %) y la anemia (13,2 %). La reducción de la hemoglobina, el edema y la retención de líquidos, la hipotensión y la elevación de las aminotransferasas se asocian a los antagonistas de los receptores de la endotelina, incluido el macitentán (4.4 y 4.8).

Reacciones adversas de la ficha técnica (4.8): estudio SERAPHIN, 742 pacientes, y notificaciones posteriores a la comercialización. Muy frecuente: ≥1/10; frecuente: ≥1/100 a <1/10; poco frecuente: ≥1/1.000 a <1/100.
Efecto adverso	Frecuencia (ficha técnica)	Dato y consideración práctica
Nasofaringitis y bronquitis	Muy frecuentes (≥1/10)	Nasofaringitis en el 14 %. Faringitis, gripe e infección urinaria: frecuentes
Anemia, hemoglobina disminuida	Muy frecuente (≥1/10)	13,2 %. Descenso medio de 1 g/dL frente a placebo; por debajo de 10 g/dL en el 8,7 % frente al 3,4 %. Se estabiliza en 4-12 semanas; casos que precisaron transfusión. Hemoglobina antes de empezar y según la clínica; no empezar con anemia grave (4.4)
Cefalea	Muy frecuente (≥1/10)	13,6 %
Edema, retención de líquidos	Muy frecuente (≥1/10)	21,9 % frente a 20,5 % con placebo. Si aparece edema pulmonar, considerar una enfermedad venooclusiva pulmonar (4.4)
Hipotensión y rubefacción	Frecuentes (≥1/100 a <1/10)	Hipotensión en el 7,0 % frente al 4,4 % con placebo; más riesgo en la insuficiencia renal (4.4)
Congestión nasal	Frecuente (≥1/100 a <1/10)	—
Aminotransferasas elevadas	Frecuente (≥1/100 a <1/10)	ALT o AST >3 × LSN en el 3,4 % frente al 4,5 % con placebo; >5 × LSN, 2,5 % frente a 2 %. ALT y AST cada mes (4.4)
Leucopenia y trombocitopenia	Frecuentes (≥1/100 a <1/10)	Leucocitos −0,7 × 10⁹/L; plaquetas −17 × 10⁹/L frente a −11 × 10⁹/L con placebo
Aumento del sangrado uterino	Frecuente (≥1/100 a <1/10)	Menstruación abundante, sangrado uterino anormal o intermenstrual, entre otros; frecuencia calculada en las mujeres expuestas
Reacciones de hipersensibilidad	Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)	Angioedema, prurito, erupción. Contraindicado en la hipersensibilidad, también a la soja (4.3)

⚠️ Gestión práctica de los efectos adversos más frecuentes

Anemia: hemoglobina antes de empezar y después según la clínica; el descenso se estabiliza en las primeras 4-12 semanas, se han notificado anemias que precisaron transfusión y no se recomienda empezar con anemia grave (ficha técnica, 4.4). Edema: antes de atribuirlo a macitentán, descarta empeoramiento de la función ventricular derecha (el edema puede ser el primer signo); si aparece edema pulmonar, considera una enfermedad venooclusiva pulmonar (4.4). Cefalea: muy frecuente (13,6 %). Hipotensión: 7,0 % frente a 4,4 % con placebo en SERAPHIN, y 7,5 % con la combinación con tadalafilo en el estudio A DUE, sin casos con las monoterapias; en A DUE, los pacientes que no tomaban una dosis terapéutica de iPDE5 empezaron con tadalafilo 20 mg durante una semana (ficha técnica de la combinación, 4.8 y 5.1). En la insuficiencia renal hay más riesgo de hipotensión y de anemia (4.4).

⚕️ Perla clínica · No suspenderlo sin el equipo de hipertensión pulmonar

El prospecto indica que es un tratamiento que se mantiene para controlar la HAP y que no se deja sin acordarlo con el médico; la ficha técnica no da instrucciones para suspenderlo ni para el periodo perioperatorio. Si por cualquier motivo (cirugía, intolerancia, embarazo) se decide suspender, comunícalo al equipo de referencia de hipertensión pulmonar antes de actuar y asegura continuidad con otra línea terapéutica.

5 Contraindicaciones y precauciones relevantes

🚫 Contraindicaciones absolutas

Embarazo: macitentán fue teratógeno en conejos y ratas con todas las dosis estudiadas, con anomalías cardiovasculares y de fusión del arco mandibular (ficha técnica, 5.3). Mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo fiable. Lactancia: en ratas, el macitentán y sus metabolitos pasan a la leche, y no se puede excluir el riesgo para el lactante (4.6). Insuficiencia hepática grave, con o sin cirrosis. Aminotransferasas iniciales >3× LSN (AST o ALT). Hipersensibilidad al principio activo, a la soja —los comprimidos llevan lecitina de soja— o a los excipientes (4.3). El comprimido único con tadalafilo añade el infarto agudo de miocardio en los últimos 90 días, la hipotensión grave (<90/50 mmHg), los nitratos, los estimuladores de la guanilato ciclasa como el riociguat y el antecedente de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (su ficha técnica, 4.3).

Precauciones clínicamente relevantes

Mujeres en edad fértil: solo se empieza cuando se ha descartado el embarazo, tras aconsejar sobre la anticoncepción y con un método anticonceptivo fiable; no deben quedarse embarazadas hasta un mes después de suspenderlo, y se recomiendan pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento (ficha técnica, 4.4 y 4.6). El macitentán no altera un anticonceptivo oral de noretisterona y etinilestradiol (4.5). En CIMA hay una tarjeta de información para el paciente que recuerda el riesgo para el feto, la anticoncepción fiable, las pruebas de embarazo mensuales y los análisis hepáticos. Si la paciente quiere concebir, la transición debe planificarse cuidadosamente con alternativas terapéuticas, en coordinación con la unidad de HAP.

Interacciones por el CYP3A4: el CYP3A4 es la principal enzima de su metabolismo, con contribuciones menores del CYP2C8, el CYP2C9 y el CYP2C19. Los inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenitoína) pueden reducir su eficacia —la rifampicina bajó su exposición un 79 %— y se evitan. Con los inhibidores potentes del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir) se usa con precaución: el ketoconazol 400 mg al día duplicó aproximadamente su exposición. También con precaución con los inhibidores moderados duales del CYP3A4 y el CYP2C9 (fluconazol, amiodarona; el fluconazol podría aumentarla unas 3,8 veces, según un modelo farmacocinético) y cuando se juntan un inhibidor moderado del CYP3A4 (ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamilo) y uno del CYP2C9 (miconazol, piperina) (ficha técnica, 4.4 y 4.5). Revisa siempre el perfil farmacológico antes de añadir o retirar cualquier fármaco de estas familias.

Riociguat: el macitentán solo no está contraindicado con el riociguat: la ficha técnica del riociguat lo autoriza en la HAP en combinación con un antagonista de los receptores de la endotelina, y el macitentán no modificó la farmacocinética del riociguat (ficha técnica del macitentán, 4.5). Lo que está contraindicado es el riociguat con el comprimido único de macitentán y tadalafilo, por el tadalafilo (ficha técnica de la combinación, 4.3 y 4.5).

Función hepática: unas ALT o AST iniciales >3× LSN contraindican el tratamiento; no se inicia en la insuficiencia hepática grave y no se recomienda en la moderada. ALT y AST antes de empezar y cada mes, con los criterios de suspensión de la ficha técnica (4.3 y 4.4).

Varones: en ratas se observó atrofia tubular testicular tras 2 años con una exposición 4 veces la humana (ficha técnica, 5.3), y en pacientes tratados con antagonistas de la endotelina se han observado disminuciones del recuento de espermatozoides: el macitentán, como los demás, puede tener un efecto adverso sobre la espermatogénesis (4.6).

Otras precauciones (4.4): no se ha establecido el balance beneficio-riesgo en la clase funcional I; no se recomienda empezar con anemia grave; si aparece edema pulmonar, se considera una enfermedad venooclusiva pulmonar; en la insuficiencia renal hay más riesgo de hipotensión y anemia; por encima de 75 años la experiencia es limitada; y contiene lactosa.

6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad

Macitentán + inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5)

La guía ESC/ERS 2022 recomienda empezar con un antagonista de la endotelina y un iPDE5 en la HAP de riesgo bajo o intermedio sin comorbilidades cardiopulmonares (clase I, nivel de evidencia B), y macitentán con tadalafilo es, con ambrisentán y tadalafilo, una de las dos combinaciones con esa clase propia. La triple terapia oral desde el inicio con selexipag no se recomienda (clase III, nivel B): en el estudio TRITON (247 pacientes), la resistencia vascular pulmonar bajó un 54 % con la triple y un 52 % con la doble de macitentán y tadalafilo, sin diferencia significativa. En el estudio SERAPHIN, el efecto del macitentán 10 mg sobre la variable principal fue consistente en monoterapia y en combinación, y el 61 % tomaba ya un iPDE5 (ficha técnica, 5.1). El estudio A DUE mostró que la combinación de macitentán y tadalafilo en un comprimido reduce la RVP un 29 % más que el macitentán solo y un 28 % más que el tadalafilo solo. Con el sildenafilo, el macitentán aumentó un 15 % su exposición, un cambio que la ficha técnica no considera clínicamente relevante (4.5). Precaución con la hipotensión: en A DUE afectó al 7,5 % con la combinación y a ninguno con las monoterapias, y los pacientes que no tomaban una dosis terapéutica de iPDE5 empezaron con tadalafilo 20 mg durante una semana (ficha técnica de la combinación, 4.8 y 5.1).

Macitentán + selexipag o prostanoides

La guía ESC/ERS 2022 contempla la triple terapia (ARE + iPDE5 + un fármaco de la vía de la prostaciclina) en el riesgo alto, con un análogo de la prostaciclina parenteral desde el inicio (clase IIa, nivel de evidencia C), y como escalada cuando con la doble terapia no se alcanza el riesgo bajo. Macitentán puede combinarse con selexipag (agonista oral del receptor de prostaciclina), iloprost inhalado o treprostinil subcutáneo o intravenoso, según el escenario; en España, el treprostinil solo está autorizado en solución para perfusión (CIMA). La combinación triple es gestionada habitualmente en unidades de referencia de hipertensión pulmonar. La ficha técnica del macitentán no recoge interacciones con el selexipag; se vigila la presión arterial.

Perspectiva del cardiólogo de HAP

Para el cardiólogo especializado en HAP, macitentán es uno de los antagonistas de la endotelina de la combinación inicial: una toma diaria, un estudio de morbimortalidad a largo plazo (SERAPHIN) y control mensual de ALT y AST, como pide su ficha técnica. La guía ESC/ERS 2022 no da preferencia a ningún antagonista de la endotelina en la monoterapia inicial; en la combinación inicial, ambrisentán y macitentán con tadalafilo son las dos con clase I, nivel B propia. El comprimido único de macitentán y tadalafilo, autorizado en 2024, permite tomar los dos en una sola toma a quien ya los recibe por separado.

Perspectiva del neumólogo y del especialista en enfermedades pulmonares

La hipertensión pulmonar puede asociarse a enfermedad pulmonar intersticial (grupo 3) o deberse a una HPTEC (grupo 4), y ninguna de las dos es una indicación del macitentán. En la HPTEC inoperable, el estudio MERIT-1 mostró una reducción de la RVP (al 71,5 % del basal frente al 87,6 % con placebo); la guía ESC/ERS 2022 permite considerar los fármacos de la HAP fuera de indicación en la HPTEC inoperable sintomática (clase IIb, nivel de evidencia B), mientras que el riociguat (clase I, nivel B) y, en clase funcional III-IV, el treprostinil subcutáneo (clase IIb, nivel B) tienen la indicación autorizada. En la hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar intersticial, el uso de vasodilatadores específicos de HAP debe restringirse a pacientes con hipertensión pulmonar precapilar demostrada por cateterismo, evitando el uso empírico en hipoxia por ventilación/perfusión alterada.

Perspectiva del reumatólogo

En SERAPHIN, el 31 % de los pacientes tenía HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo, y el efecto del macitentán sobre la variable principal fue consistente por etiología (ficha técnica, 5.1). La coordinación entre reumatólogo y cardiólogo/neumólogo es esencial para el cribado anual de HAP en SSc y para el inicio precoz del tratamiento en estadios CF II cuando el diagnóstico es confirmado por cateterismo.

Condiciones de prescripción en España

Según CIMA, el macitentán 10 mg y las dos dosis del comprimido único con tadalafilo son medicamentos de uso hospitalario, y su ficha técnica pide que el tratamiento lo inicie y supervise un médico con experiencia en la HAP (4.2). A 18 de octubre de 2026 hay 16 genéricos de macitentán 10 mg autorizados y ninguno comercializado.

A partir de aquí: la ciencia que sustenta todo lo anterior. Las secciones siguientes desarrollan el mecanismo de acción en profundidad y revisan los ensayos clínicos que respaldan cada una de las recomendaciones prácticas del Bloque I. Si ya conoces la molécula y los ensayos, puedes ir directamente a la tabla resumen al final del artículo.

Bloque II · Farmacología y evidencia

7 Efectos más allá del mecanismo principal

El sistema de la endotelina regula no solo el tono vascular, sino también la proliferación celular, la fibrosis, la inflamación y el remodelado estructural. Macitentán, al bloquear ETA y ETB en el músculo liso arterial pulmonar, actúa sobre múltiples vías que contribuyen a la vasculopatía de la HAP.

Efectos hemodinámicos y biológicos documentados con macitentán
Factor	Efecto observado	Fuente y magnitud estimada
Resistencia vascular pulmonar (RVP)	Reducción mediana del 36,5 % frente a placebo a los 6 meses (IC 97,5 % 21,7-49,2 %)	Ficha técnica (5.1), 124 pacientes con cateterismo; subestudio hemodinámico de SERAPHIN (187 pacientes, EHJ 2017)
Presión arterial pulmonar media (PAPm)	Reducción frente a placebo a 6 meses	Subestudio hemodinámico SERAPHIN (EHJ 2017)
Índice cardíaco (IC)	Aumento de 0,58 L/min/m² frente a placebo a los 6 meses (IC 97,5 % 0,28-0,93)	Ficha técnica (5.1). En el subestudio, IC >2,5 L/min/m² a los 6 meses: HR de morbimortalidad 0,49 (IC 95 % 0,28-0,86)
Presión auricular derecha (PAD)	Reducción frente a placebo	Subestudio de SERAPHIN; PAD <8 mmHg a los 6 meses: HR 0,72 (IC 95 % 0,42-1,22), sin significación estadística
NT-proBNP	Reducción frente a placebo a los 6 meses	Subestudio de SERAPHIN; NT-proBNP <750 fmol/mL a los 6 meses: HR de morbimortalidad 0,22 (IC 95 % 0,15-0,33)
Proliferación de células del músculo liso	Previene la activación mediada por la endotelina que lleva a la proliferación de las células del músculo liso	Ficha técnica (5.1); estudios de laboratorio (Iglarz 2008; Gatfield 2012, PLoS One)
Fibrosis vascular pulmonar	La endotelina-1 y sus receptores median la fibrosis, la proliferación, la hipertrofia y la inflamación	Ficha técnica (5.1), mecanismo; sin medida clínica
Remodelado ventricular derecho	Estudio REPAIR (resonancia magnética), abierto y de un solo grupo, con o sin iPDE5: a las 26 semanas, volumen sistólico del VD +12 mL y RVP −38 % en 71 pacientes; mantenido a las 52 semanas	Vonk Noordegraaf 2022 (JACC Cardiovasc Imaging)

📊 El NT-proBNP como diana de seguimiento clave

En el subestudio hemodinámico de SERAPHIN, los pacientes con NT-proBNP <750 fmol/mL a los 6 meses tuvieron un riesgo de morbimortalidad un 78 % menor que los que no llegaron a ese valor (HR 0,22; IC 95 % 0,15-0,33), en un análisis exploratorio. El NT-proBNP es uno de los biomarcadores de la estratificación del riesgo de la guía ESC/ERS 2022.

8 Mecanismo de acción en profundidad (macitentan)

La endotelina-1 (ET-1) es uno de los vasoconstrictores endógenos más potentes conocidos. Se sintetiza principalmente en el endotelio vascular y ejerce sus efectos a través de dos receptores acoplados a proteína G: ETA y ETB. En el músculo liso arterial pulmonar, la activación de ETA desencadena la liberación intracelular de calcio y la activación de proteínas cinasas, provocando vasoconstricción sostenida, proliferación celular, hipertrofia, fibrosis e inflamación. ETB, localizado también en las células endoteliales, media efectos vasodilatadores a través de la producción de óxido nítrico y prostaciclina, aunque en el músculo liso contribuye también a la vasoconstricción y a la proliferación celular.

En la HAP, el sistema local de ET está sobreactivado: los niveles plasmáticos de ET-1 están elevados y su expresión tisular en el lecho vascular pulmonar aumentada. Este exceso de señal ET-1 alimenta el ciclo de vasoconstricción, remodelado y progresión de la enfermedad. Macitentán compite con ET-1 por la unión a ETA y ETB, interrumpiendo este ciclo.

Lo que distingue a macitentán del bosentán y del ambrisentán en el laboratorio es la cinética lenta de disociación del receptor. En células del músculo liso de la arteria pulmonar humana, los tres fueron antagonistas potentes (Kb de 0,14 nM con macitentán, 0,12 nM con ambrisentán y 1,1 nM con bosentán), pero la semivida de ocupación del receptor fue de 17 minutos con macitentán, frente a 70 segundos con bosentán y 40 segundos con ambrisentán. Por esa disociación lenta, macitentán se comportó como antagonista «insuperable» y bloqueó el receptor en un amplio intervalo de concentraciones de endotelina-1, mientras que bosentán y ambrisentán fueron «superables» y no inhibieron con concentraciones altas; si la estimulación duraba más que la semivida de ocupación, macitentán pasaba a ser superable, lo que muestra un modo de unión competitivo. Sus autores plantean que esto podría contribuir a su actividad farmacológica en las enfermedades dependientes de la endotelina-1 (Gatfield 2012); no hay una medida clínica directa de ese efecto.

💡 Diseñado para alcanzar los tejidos

El macitentán se seleccionó por su potencia sobre los dos receptores de la endotelina y por unas propiedades fisicoquímicas que le dan afinidad por el medio lipófilo, con el objetivo de alcanzar los tejidos («tissue targeting»). En ratas con hipertensión pulmonar, previno el aumento de la presión pulmonar y la hipertrofia del ventrículo derecho y mejoró la supervivencia (Iglarz 2008). Son datos preclínicos.

Farmacocinética relevante para la práctica clínica

Las concentraciones máximas de macitentán se alcanzan unas 8-9 horas después de la dosis, y los alimentos no modifican la exposición. La despropilación oxidativa, que depende sobre todo del CYP3A4 (en torno al 99 %), con contribuciones mínimas del CYP2C8, el CYP2C9 y el CYP2C19, da un metabolito activo, el aprocitentán (ACT-132577), unas 5 veces menos potente; las otras vías dan productos sin actividad, con predominio del CYP2C9. Las semividas de eliminación aparentes son de unas 16 horas para el macitentán y 48 horas para el aprocitentán; los dos se unen a las proteínas plasmáticas en más del 99 % y tienen volúmenes de distribución de unos 50 y 40 L. Se excreta solo tras un metabolismo extenso, sobre todo por la orina (en torno al 50 % de la dosis). En los pacientes con HAP la exposición es unas 1,2 veces la de los sujetos sanos (ficha técnica, 5.2).

9 El estudio SERAPHIN (2013): macitentán 3 y 10 mg frente a placebo en 742 pacientes con HAP

Diseño y población

SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y basado en eventos, que incluyó a 742 pacientes con HAP sintomática, de 12 a 85 años (20 menores de 18). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a placebo (n=250), macitentán 3 mg/día (n=250) o macitentán 10 mg/día (n=242). Se incluyeron pacientes en CF II (52 %), III (46 %) y IV (2 %) con diagnóstico confirmado por cateterismo cardíaco derecho: HAP idiopática o heredable (57 %), asociada a trastornos del tejido conjuntivo (31 %), a cardiopatía congénita corregida simple (8 %), a fármacos y tóxicos (3 %) o al VIH (1 %) (ficha técnica, 5.1). Se permitía el tratamiento oral o inhalado estable para la HAP, salvo otros antagonistas de la endotelina.

El 64 % de los pacientes recibía tratamiento de fondo para la HAP en el momento de la aleatorización: inhibidores de la fosfodiesterasa 5 el 61 % y prostanoides orales o inhalados el 6 % (ficha técnica, 5.1).

La variable primaria fue el tiempo hasta el primer evento de la variable combinada morbimortalidad: muerte, septostomía auricular, trasplante pulmonar, inicio de prostaciclinas intravenosas o subcutáneas, o empeoramiento de la HAP, que exigía los tres componentes: una reducción mantenida de al menos el 15 % de la distancia en la prueba de 6 minutos, un empeoramiento de los síntomas (de la CF o insuficiencia cardiaca derecha) y la necesidad de un tratamiento nuevo para la HAP (ficha técnica, 5.1). La duración media del tratamiento fue de 85 semanas en el grupo placebo y 104 semanas en el grupo de macitentán 10 mg.

Resultados principales

La variable primaria ocurrió en el 46,4% de los pacientes del grupo placebo, en el 38,0% del grupo macitentán 3 mg y en el 31,4% del grupo macitentán 10 mg. El evento primario más frecuente fue el empeoramiento de la HAP, que representó la mayoría de los eventos en todos los grupos.

Resultados de eficacia en SERAPHIN. HAP: hipertensión arterial pulmonar; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza. Variable primaria: tiempo hasta primer evento de morbimortalidad.
Variable	Placebo (n=250)	Macitentán 3 mg (n=250)	Macitentán 10 mg (n=242)
Variable primaria (morbimortalidad)	46,4%	38,0% / HR 0,70 (IC97,5%: 0,52-0,96; p=0,01)	31,4% / HR 0,55 (IC97,5%: 0,39-0,76; p<0,001)
Muerte u hospitalización relacionada con la HAP	84 eventos	–	50 eventos / HR 0,50 (IC97,5%: 0,34-0,75; p<0,0001)
Muerte por cualquier causa	19 (7,6%) hasta el final del tratamiento; 44 hasta el final del estudio	–	14 (5,8%), HR 0,64 (IC97,5%: 0,29-1,42); 35, HR 0,77 (IC97,5%: 0,46-1,28). Sin diferencia significativa
Mortalidad ajustada por el cambio de tratamiento	–	–	IPCW: HR 0,42 (IC95%: 0,22-0,81); RPSFT: HR 0,33 (IC95%: 0,04-2,83). Análisis posterior (Di Scala 2022)
EA hepáticos (elevación transaminasas)	4,5%	–	3,4% (ALT o AST >3 × LSN)

📊 El diseño del estudio SERAPHIN

Según sus autores, los tratamientos de la HAP se habían adoptado hasta entonces por estudios cortos con la capacidad de ejercicio como variable principal; SERAPHIN usó una variable de morbimortalidad en un estudio a largo plazo, con una mediana de tratamiento doble ciego de 115 semanas (ficha técnica, 5.1). El efecto sobre la variable principal se observó tanto si el paciente recibía tratamiento de fondo para la HAP como si no.

Implicación clínica práctica

La reducción del 45% en el riesgo relativo de morbimortalidad con macitentán 10 mg es consistente a través de subgrupos (incluyendo pacientes con y sin terapia de fondo, por etiología de HAP y por CF). A los 6 meses, la distancia en la prueba de 6 minutos aumentó 22 m más que con placebo (IC 97,5 % 3-41), 37 m en la CF III/IV, y la clase funcional mejoró con una probabilidad un 74 % mayor (ficha técnica, 5.1). En el análisis de hospitalizaciones, macitentán 10 mg redujo un 32,3 % el riesgo de hospitalización por cualquier causa (p=0,0051) y un 51,6 % el de hospitalización por HAP (p<0,0001), sin diferencias en las no relacionadas con la HAP (Channick 2015). En la extensión abierta, la supervivencia de los 242 pacientes tratados con 10 mg desde el inicio fue del 95 % al año, del 73 % a los 5 años y del 53 % a los 9 años (ficha técnica, 5.1).

💡 La mortalidad en el estudio SERAPHIN y el cambio de tratamiento

La mortalidad por cualquier causa no fue distinta de forma significativa: hasta el final del estudio murieron 35 pacientes con macitentán 10 mg y 44 con placebo (HR 0,77; IC 97,5 % 0,46-1,28; ficha técnica, 5.1). Al cierre, el 73,2 % del grupo placebo (183 de 250) había pasado a macitentán 10 mg en abierto. Un análisis posterior que ajusta ese cambio de tratamiento estimó un HR de 0,42 (IC 95 % 0,22-0,81) con el método IPCW y de 0,33 (IC 95 % 0,04-2,83) con el método RPSFT, frente a 0,80 (IC 95 % 0,51-1,24) sin ajustar; sus autores concluyen que el análisis por intención de tratar infraestimó el efecto sobre la supervivencia (Di Scala 2022). Es un análisis posterior, y el intervalo del método RPSFT incluye el 1.

10 El estudio A DUE (2024): macitentán y tadalafilo en un comprimido frente a cada uno solo en 187 pacientes con HAP

Diseño y población

A DUE (NCT03904693) fue un estudio de fase 3 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado por principio activo y adaptativo de grupos paralelos, diseñado para comparar la eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg (CDF M/T) frente a las monoterapias de macitentán y tadalafilo en pacientes con HAP de CF II o III. Aleatorizó a 187 pacientes adultos con RVP de al menos 240 dyn·s/cm⁵: 108 a la combinación, 35 a macitentán 10 mg y 44 a tadalafilo 40 mg; el 52,7 % no tenía tratamiento previo, el 17,2 % tomaba un ARE y el 30,1 % un iPDE5. Los que no tomaban una dosis terapéutica de iPDE5 empezaron con macitentán 10 mg y tadalafilo 20 mg durante una semana (ficha técnica de la combinación, 5.1). La variable principal fue el cambio en la resistencia vascular pulmonar (RVP) en la semana 16, expresado como razón de medias geométricas respecto al basal.

Resultados principales

La CDF M/T alcanzó los dos criterios de valoración coprimarios. La reducción de la RVP con CDF M/T fue significativamente mayor que con macitentán solo (reducción adicional del 29%; razón de medias geométricas 0,71; IC 0,61-0,82; p<0,0001) y que con tadalafilo solo (reducción adicional del 28%; razón de medias geométricas 0,72; IC 0,64-0,80; p<0,0001). En términos absolutos, la RVP se redujo alrededor del 45% respecto al basal en los pacientes naive o con ARE previo asignados a CDF M/T, y alrededor del 44% en los naive o con iPDE5 previo. En la prueba de 6 minutos, la variable secundaria principal, la diferencia fue de 16 m frente a macitentán (IC 95 % −17 a 49; p=0,38) y de 25 m frente a tadalafilo (IC 95 % −0,9 a 52; p=0,06), sin significación estadística (ficha técnica de la combinación, 5.1).

Resultados del estudio A DUE: cambio en RVP a semana 16 (razón de medias geométricas). CDF: combinación de dosis fija. ARE: antagonista del receptor de endotelina. iPDE5: inhibidor de la fosfodiesterasa 5.
Comparación	Efecto (reducción adicional RVP)	GMR (IC)	p-valor
CDF M/T vs macitentán	29% mayor reducción	0,71 (0,61-0,82)	<0,0001
CDF M/T vs tadalafilo	28% mayor reducción	0,72 (0,64-0,80)	<0,0001
RVP absoluta CDF (naive o ARE previo)	~45% reducción vs basal	–	–
RVP absoluta CDF (naive o iPDE5 previo)	~44% reducción vs basal	–	–

📊 Estudio A DUE: variable hemodinámica y seguridad

La variable principal fue hemodinámica, la RVP a las 16 semanas, sin variable de morbimortalidad. Con la combinación fueron más frecuentes los abandonos por efectos adversos, los efectos adversos graves y los de interés especial —anemia, hipotensión y edema—: en el periodo doble ciego, la anemia afectó al 18,7 % con la combinación, al 2,9 % con macitentán y al 2,3 % con tadalafilo; la hipotensión, al 7,5 %, sin casos con las monoterapias; y el edema, al 20,6 %, 14,3 % y 15,9 % (ficha técnica de la combinación, 4.8). Hubo 4 casos de insuficiencia cardiaca en el mes siguiente al inicio en mayores de 65 años sin tratamiento previo para la HAP (4.4).

Implicación clínica práctica y limitaciones

El estudio A DUE mostró una reducción de la RVP mayor con la combinación de macitentán y tadalafilo que con cada uno por separado, tanto en pacientes sin tratamiento previo como en los que venían de una monoterapia. Sus limitaciones principales son el reducido tamaño muestral (n=187), el endpoint hemodinámico en lugar de morbimortalidad, y la corta duración del período doble ciego (16 semanas). La ausencia de un comparador placebo y la heterogeneidad del diseño adaptativo (diferentes brazos según el tratamiento previo) añaden complejidad a la interpretación. Tres muertes ocurrieron en el brazo de CDF, aunque los investigadores las consideraron no relacionadas con el tratamiento. En la extensión abierta, 185 pacientes recibieron la combinación una mediana de 105 semanas; el 91 % de los aleatorizados a ella seguía vivo al final del estudio y el 10,3 % la dejó por efectos adversos (Ford 2026). En la Unión Europea, la combinación está autorizada solo como sustitución en quien ya toma los dos por separado (ficha técnica, 4.1), aunque los autores del estudio lo presentan también como apoyo para el inicio y la escalada.

11 El subestudio hemodinámico del estudio SERAPHIN (2017): 187 pacientes con cateterismo al inicio y a los 6 meses

De los 742 pacientes aleatorizados en SERAPHIN, 187 contaban con cateterismo cardíaco derecho tanto al inicio como al mes 6 y conformaron el subestudio hemodinámico, publicado en el European Heart Journal en 2017. En él, macitentán mejoró frente a placebo, a los 6 meses, el índice cardiaco, la presión de la aurícula derecha, la PAPm, la RVP y el NT-proBNP. En la ficha técnica, con 124 de esos pacientes (los de placebo y los de 10 mg), la RVP bajó una mediana del 36,5 % (IC 97,5 % 21,7-49,2 %) y el índice cardiaco subió 0,58 L/min/m² (IC 97,5 % 0,28-0,93) frente a placebo (5.1).

En todos los grupos, los valores absolutos al inicio y a los 6 meses del índice cardiaco, la presión de la aurícula derecha y el NT-proBNP, y no sus cambios, se asociaron a los eventos de morbimortalidad. A los 6 meses, un índice cardiaco >2,5 L/min/m² (HR 0,49; IC 95 % 0,28-0,86) y un NT-proBNP <750 fmol/mL (HR 0,22; IC 95 % 0,15-0,33) se asociaron a menos riesgo; una PAD <8 mmHg, con HR 0,72 (IC 95 % 0,42-1,22), sin significación estadística. Es un análisis exploratorio.

📊 El NT-proBNP a los 6 meses en el subestudio

Con NT-proBNP <750 fmol/mL a los 6 meses, el riesgo de morbimortalidad fue un 78 % menor que en los que no llegaron a ese valor (HR 0,22; IC 95 % 0,15-0,33), en un análisis exploratorio. El NT-proBNP, el índice cardiaco y la presión de la aurícula derecha forman parte de la estratificación del riesgo de la guía ESC/ERS 2022.

12 El estudio MERIT-1 (2017, republicado en 2024): macitentán frente a placebo en 80 pacientes con HPTEC inoperable

Diseño y población

MERIT-1 (NCT02021292) fue un estudio de fase 2 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo que evaluó macitentán 10 mg/día frente a placebo en 80 pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (CF II-IV, RVP ≥400 dyn·s/cm⁵, distancia en prueba de 6 minutos de 150-450 m). La variable principal fue la RVP en reposo a la semana 16 expresada como porcentaje de la RVP basal.

Resultados y nota sobre integridad de datos

En la versión republicada en 2024, a las 16 semanas la RVP bajó al 71,5 % del valor basal con macitentán y al 87,6 % con placebo (razón de medias geométricas 0,81; IC 95 % 0,70-0,95; p=0,0098). Los efectos adversos más frecuentes con macitentán fueron el edema periférico (23 %) y el descenso de la hemoglobina (15 %). Se permitía el tratamiento con iPDE5 y prostanoides orales o inhalados en clase funcional III-IV.

⚠️ Retractación y republicación de MERIT-1 (2024)

El artículo original de MERIT-1, publicado en The Lancet Respiratory Medicine en 2017, fue retractado y republicado en la misma revista en abril de 2024, con una nota de los editores y un comentario en ese mismo número. Los datos numéricos publicados inicialmente en 2017 no deben citarse; la referencia es la versión republicada de 2024 (PMID: 38548406).

Implicación clínica práctica

Según los autores de MERIT-1, la microvasculopatía de la HPTEC y la de la HAP son similares. La HPTEC no es una indicación autorizada del macitentán. En la HPTEC inoperable o persistente tras la endarterectomía tienen la indicación el riociguat y, en clase funcional III-IV, el treprostinil subcutáneo (CIMA). La guía ESC/ERS 2022 recomienda el riociguat y la angioplastia pulmonar con balón (clase I, nivel de evidencia B, cada uno) y permite considerar el uso fuera de indicación de los fármacos de la HAP en la HPTEC inoperable sintomática (clase IIb, nivel B) y la combinación de un estimulador de la guanilato ciclasa soluble o un iPDE5 con un ARE o un análogo de la prostaciclina (clase IIb, nivel C), siempre en el contexto de una unidad de referencia de hipertensión pulmonar.

Tabla resumen

Aspecto	Dato clave	Fuente
Mecanismo	Antagonista dual ETA/ETB, unas 100 veces más selectivo para ETA in vitro. Disociación lenta del receptor: antagonismo insuperable en células del músculo liso pulmonar	Ficha técnica (5.1); Gatfield 2012
Indicación principal	HAP CF II-III, en monoterapia o en combinación, en adultos y en menores de 18 años con ≥40 kg. Dispersables de 2,5 mg desde los 2 años en la ficha técnica europea (no figuran en CIMA)	Ficha técnica (4.1)
Dosis	10 mg/día oral, a la misma hora, sin escalada, con o sin alimentos. Dosis olvidada: lo antes posible, sin duplicar	Ficha técnica (4.2)
Eficacia (SERAPHIN, 10 mg)	Reducción del 45% en morbimortalidad vs placebo: HR 0,55 (IC97,5%: 0,39-0,76; p<0,001)	Pulido et al., NEJM 2013
Muerte u hospitalización por HAP	50 vs 84 eventos (10 mg vs placebo): HR 0,50 (IC97,5%: 0,34-0,75). Riesgo de hospitalización por HAP: −51,6%	Ficha técnica (5.1); Channick 2015
Hemodinámica (subestudio SERAPHIN)	Mejora de RVP, PAPm, IC, PAD y NT-proBNP a 6 meses vs placebo (RVP −36,5%; IC +0,58 L/min/m²)	Galiè et al., EHJ 2017; ficha técnica (5.1)
Combinación (A DUE)	CDF macitentán/tadalafilo: 29% y 28% mayor reducción de RVP vs macitentán y vs tadalafilo solos	Grünig et al., JACC 2024
HPTEC inoperable	MERIT-1: RVP al 71,5% frente al 87,6% del basal con placebo a las 16 semanas. Fuera de indicación; guía ESC/ERS 2022, clase IIb, nivel B para el uso fuera de indicación	Ghofrani et al., Lancet Respir Med 2024 (republicado)
EA principales	Muy frecuentes: nasofaringitis, bronquitis, cefalea, anemia y edema. Frecuentes: hipotensión y aminotransferasas elevadas. ALT y AST cada mes; hemoglobina antes de empezar y según la clínica	SERAPHIN; ficha técnica
Contraindicaciones	Embarazo; edad fértil sin anticoncepción fiable; lactancia; insuficiencia hepática grave; ALT o AST iniciales >3× LSN; hipersensibilidad, también a la soja. Con tadalafilo en un comprimido, además: infarto en los últimos 90 días, PA <90/50 mmHg, nitratos, riociguat y antecedente de NOIANA	Fichas técnicas (4.3)
Interacción crítica	Inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina: −79%; carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): evitar. Inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol: ×2) y moderados duales CYP3A4/CYP2C9 (fluconazol, amiodarona): precaución; con el comprimido único con tadalafilo, inhibidores potentes no recomendados	Fichas técnicas (4.4 y 4.5)
Novedades 2024-2026	Indicación pediátrica (≥40 kg) y dispersables de 2,5 mg en la ficha técnica europea; macitentán/tadalafilo en un comprimido (10/20 y 10/40 mg), autorizado en 2024 y comercializado; estudio TOMORROW en niños, publicado en 2026; 16 genéricos de 10 mg autorizados, ninguno comercializado	Fichas técnicas; CIMA (18/10/2026); TOMORROW
En investigación	Estudio UNISUS (fase 3): macitentán 75 mg vs 10 mg en HAP, 935 pacientes. Fase principal terminada el 7/10/2025; sin resultados en el registro a 18/10/2026	ClinicalTrials.gov NCT04273945
Guías 2022 (vigentes)	ESC/ERS 2022: en la HAP de riesgo bajo o intermedio sin comorbilidades cardiopulmonares, combinación inicial de un ARE y un iPDE5 (clase I, nivel B), con macitentán y tadalafilo entre las dos combinaciones con esa clase propia; triple terapia oral inicial con selexipag, no recomendada (clase III, nivel B); con comorbilidades cardiopulmonares, monoterapia inicial (clase IIa, nivel C); fármacos de la HAP en la HP por cardiopatía izquierda, no recomendados (clase III, nivel A); en la HPTEC inoperable, uso fuera de indicación (clase IIb, nivel B).	Humbert 2022

Preguntas frecuentes sobre macitentán

¿Para qué sirve el macitentán?

Para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (grupo 1) en clase funcional II-III de la OMS, en monoterapia o en combinación, en adultos y en niños y adolescentes de menos de 18 años que pesan 40 kg o más (ficha técnica, apartado 4.1). Su eficacia se demostró en la HAP idiopática o heredable, en la asociada a trastornos del tejido conjuntivo y en la asociada a cardiopatía congénita corregida simple, y no se ha establecido su balance beneficio-riesgo en la clase funcional I (4.4). La ficha técnica europea incluye también comprimidos dispersables de 2,5 mg para niños desde los 2 años, que no figuran en CIMA. No tiene indicación en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica ni en los otros grupos de hipertensión pulmonar, y en el síndrome de Eisenmenger el estudio MAESTRO no mostró mejoría de la distancia en la prueba de 6 minutos frente a placebo (diferencia −4,7 m; IC 95 % −22,8 a 13,5). Lo inicia y supervisa un médico con experiencia en la HAP, y en España es de uso hospitalario (CIMA).

¿Cuál es la dosis de macitentán y cómo se toma?

10 mg una vez al día por vía oral, cada día a la misma hora, con o sin alimentos, sin escalada de dosis; el comprimido recubierto no se rompe: se traga entero, con agua (ficha técnica, 4.2). En niños y adolescentes de menos de 18 años con 40 kg o más, la dosis es la misma. Para los niños de 2 a menos de 18 años, la ficha técnica europea incluye comprimidos dispersables de 2,5 mg con dosis por peso: 5 mg al día de 10 a menos de 20 kg, 7,5 mg de 20 a menos de 40 kg y 10 mg con 40 kg o más; cuatro dispersables de 2,5 mg equivalen a un comprimido de 10 mg. Se dispersan en agua (o en zumo de naranja o de manzana, o en leche desnatada) y se toman como suspensión, con una cuchara o en un vaso pequeño. Por debajo de los 2 años no se ha establecido la posología. Si se olvida una dosis, se toma lo antes posible y la siguiente a la hora habitual, sin tomar nunca una dosis doble. No necesita ajuste por la función renal ni por la hepática, pero no se recomienda en diálisis, no se inicia en la insuficiencia hepática grave ni con ALT o AST por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, y no se recomienda en la insuficiencia hepática moderada (4.2 y 4.4). Está contraindicado en el embarazo, en la lactancia y en las mujeres en edad fértil que no usan un método anticonceptivo fiable (4.3).

¿Cuál es el mecanismo de acción del macitentán?

Es un antagonista de los dos receptores de la endotelina, ETA y ETB, activo por vía oral y unas 100 veces más selectivo para ETA que para ETB in vitro (ficha técnica, 5.1). La endotelina-1 y sus receptores median la vasoconstricción, la fibrosis, la proliferación, la hipertrofia y la inflamación, y en la HAP el sistema local de la endotelina está aumentado. El macitentán tiene gran afinidad y ocupación prolongada de los receptores en las células del músculo liso de la arteria pulmonar humana, lo que previene la activación mediada por la endotelina que lleva a la vasoconstricción y a la proliferación de esas células. En experimentos de laboratorio con esas células, su semivida de ocupación del receptor fue de 17 minutos, frente a 70 segundos con el bosentán y 40 segundos con el ambrisentán, y se comportó como un antagonista insuperable (Gatfield 2012). Se transforma, sobre todo por el CYP3A4, en un metabolito activo, el aprocitentán, unas 5 veces menos potente; las semividas de eliminación son de unas 16 y 48 horas, respectivamente, y la concentración máxima se alcanza a las 8-9 horas (5.2). Su grupo es el de los antihipertensivos para la hipertensión arterial pulmonar (ATC C02KX04).

¿En qué se diferencia el macitentán del bosentán y del ambrisentán?

Los tres son antagonistas orales de los receptores de la endotelina autorizados en la HAP. Las diferencias, según sus fichas técnicas, están en la posología: el macitentán se da a 10 mg una vez al día sin escalada; el ambrisentán, a 5 mg una vez al día, que se puede subir a 10 mg (10 mg cuando se combina con tadalafilo); y el bosentán, a 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas y después 125 mg dos veces al día. En la selectividad: el macitentán y el bosentán bloquean los dos receptores, el macitentán con unas 100 veces más selectividad por ETA, y el ambrisentán es un antagonista selectivo de ETA, unas 4.000 veces. En las interacciones: el ketoconazol duplica aproximadamente la exposición al macitentán y al bosentán y no la aumenta de forma relevante con el ambrisentán (AUC +35 %); el bosentán reduce la exposición a los anticonceptivos hormonales, que con él no pueden ser el único método, y el macitentán no altera la de un anticonceptivo oral de noretisterona y etinilestradiol. Y en el hígado: con el bosentán, la elevación de las aminotransferasas depende de la dosis (ALT o AST de 3 o más veces el límite superior de la normalidad en el 11,2 % frente al 2,4 % con placebo en 20 estudios controlados), y con el macitentán 10 mg fue del 3,4 % frente al 4,5 % con placebo en el estudio SERAPHIN; las fichas técnicas del macitentán y del ambrisentán recomiendan controlar la ALT y la AST cada mes. Los tres son teratógenos en animales, están contraindicados en el embarazo y piden pruebas de embarazo mensuales. La guía ESC/ERS 2022 no da preferencia a ninguno en la monoterapia inicial; en la combinación inicial con tadalafilo, las dos con clase I, nivel de evidencia B propia son las de ambrisentán y macitentán.

¿Cuándo se combina el macitentán con tadalafilo y qué es el comprimido único de los dos?

La guía ESC/ERS 2022 recomienda empezar con un antagonista de la endotelina y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 en la HAP de riesgo bajo o intermedio sin comorbilidades cardiopulmonares (clase I, nivel de evidencia B), y macitentán con tadalafilo es una de las dos combinaciones con esa clase propia. El comprimido único de macitentán y tadalafilo, de 10 mg/20 mg y 10 mg/40 mg, está autorizado en adultos en clase funcional II-III como tratamiento sustitutivo de quien ya toma los dos por separado: 10 mg/40 mg si tomaba 10 y 40 mg, y 10 mg/20 mg si tomaba 10 y 20 mg, que se puede subir a 10 mg/40 mg según la tolerancia (su ficha técnica, 4.1 y 4.2). Añade las contraindicaciones del tadalafilo: infarto agudo de miocardio en los últimos 90 días, hipotensión grave (<90/50 mmHg), nitratos, estimuladores de la guanilato ciclasa como el riociguat y antecedente de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica; no se recomienda con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min, en diálisis, con inhibidores potentes del CYP3A4 ni con doxazosina (4.2 a 4.5). En el estudio A DUE (187 pacientes), la combinación redujo la resistencia vascular pulmonar un 29 % más que el macitentán solo y un 28 % más que el tadalafilo solo a las 16 semanas, con más anemia (18,7 % frente a 2,9 % y 2,3 %), hipotensión (7,5 %, sin casos con las monoterapias) y edema (20,6 % frente a 14,3 % y 15,9 %); hubo 4 casos de insuficiencia cardiaca en el mes siguiente al inicio en mayores de 65 años sin tratamiento previo para la HAP (4.4 y 4.8).

¿Qué controles analíticos necesita el tratamiento con macitentán?

Tres, según su ficha técnica (4.4 y 4.6). Enzimas hepáticas antes de empezar y ALT y AST cada mes, con vigilancia de los signos de lesión hepática: se suspende si hay elevaciones clínicamente relevantes, inexplicables y prolongadas, si se acompañan de bilirrubina por encima de 2 veces el límite superior de la normalidad o si aparecen síntomas de daño hepático, como la ictericia; cuando las enzimas vuelven a la normalidad en un paciente sin síntomas se puede considerar reanudarlo, con el consejo de un hepatólogo. Hemoglobina antes de empezar y después según la clínica: el descenso, de 1 g/dL de media frente a placebo, se estabiliza en las primeras 4-12 semanas, se han notificado anemias que precisaron transfusión y no se recomienda empezar con anemia grave. Y pruebas de embarazo mensuales en las mujeres en edad fértil. En la insuficiencia renal se considera además controlar la presión arterial y la hemoglobina. La tarjeta de información para el paciente de CIMA le explica los análisis hepáticos y los signos de alarma: náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, orina oscura, picor, cansancio inusual o un cuadro pseudogripal.

¿Qué contraindicaciones tiene el macitentán?

Según su ficha técnica (4.3): la hipersensibilidad al principio activo, a la soja —los comprimidos llevan lecitina de soja— o a los excipientes; el embarazo; las mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo fiable; la lactancia; la insuficiencia hepática grave, con o sin cirrosis; y unos valores iniciales de ALT o AST por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad. Además, no se recomienda en la insuficiencia hepática moderada ni en diálisis, ni empezarlo con anemia grave (4.2 y 4.4). El riociguat no está contraindicado con el macitentán solo: su ficha técnica lo autoriza en la HAP con un antagonista de la endotelina. El comprimido único de macitentán y tadalafilo sí suma las contraindicaciones del tadalafilo: infarto agudo de miocardio en los últimos 90 días, hipotensión grave (<90/50 mmHg), nitratos, estimuladores de la guanilato ciclasa como el riociguat y antecedente de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (su ficha técnica, 4.3).

¿Qué interacciones tiene el macitentán?

El CYP3A4 es la principal enzima de su metabolismo, con contribuciones menores del CYP2C8, el CYP2C9 y el CYP2C19 (ficha técnica, 4.5). Se evitan los inductores potentes del CYP3A4, porque pueden reducir su eficacia: la rifampicina 600 mg al día bajó su exposición un 79 %, sin cambiar la del metabolito activo; también la hierba de San Juan, la carbamazepina y la fenitoína. Se usa con precaución con los inhibidores potentes del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir): el ketoconazol 400 mg al día duplicó aproximadamente su exposición. También con precaución con los inhibidores moderados duales del CYP3A4 y el CYP2C9, como el fluconazol —que podría aumentarla unas 3,8 veces, según un modelo farmacocinético— y la amiodarona, y cuando se juntan un inhibidor moderado del CYP3A4 (ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamilo) y uno del CYP2C9 (miconazol, piperina) (4.4 y 4.5). No tiene efectos relevantes sobre la warfarina ni sobre el INR, aumenta un 15 % la exposición al sildenafilo sin relevancia clínica, la ciclosporina no altera la suya y no modifica un anticonceptivo oral de noretisterona y etinilestradiol ni el riociguat ni la rosuvastatina. Con el comprimido único con tadalafilo, además, se evitan los inductores potentes del CYP3A4 tomados de forma crónica (la rifampicina bajó un 88 % la exposición al tadalafilo), no se recomiendan los inhibidores potentes del CYP3A4 ni la doxazosina, no se toman otros inhibidores de la fosfodiesterasa 5 ni otros tratamientos de la disfunción eréctil, se usa con precaución con la prostaciclina o sus análogos, como el epoprostenol o el iloprost, por falta de estudios controlados, y los nitratos y el riociguat están contraindicados (su ficha técnica, 4.4 y 4.5).

¿Qué efectos adversos tiene el macitentán?

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio SERAPHIN fueron la nasofaringitis (14 %), la cefalea (13,6 %) y la anemia (13,2 %) (ficha técnica, 4.8). Son también muy frecuentes, en al menos uno de cada diez pacientes, la bronquitis y el edema o la retención de líquidos (21,9 % frente a 20,5 % con placebo). Frecuentes: faringitis, gripe, infección urinaria, leucopenia, trombocitopenia, hipotensión (7,0 % frente a 4,4 %), rubefacción, congestión nasal, aminotransferasas elevadas (ALT o AST por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad en el 3,4 % frente al 4,5 % con placebo) y aumento del sangrado uterino. Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, como angioedema, prurito o erupción. La hemoglobina bajó por debajo de 10 g/dL en el 8,7 % frente al 3,4 % con placebo. En el estudio en niños, TOMORROW, el perfil fue el del adulto, con infección de las vías respiratorias altas (31,9 %), gastroenteritis (11,1 %) y rinitis (8,3 %) como reacciones añadidas. La cefalea o la hipotensión pueden influir, aunque poco, en la capacidad para conducir (4.7).

¿Se puede usar macitentán en la insuficiencia renal o hepática y en el anciano?

En el riñón no se ajusta la dosis: en la insuficiencia renal grave, la exposición al macitentán y a su metabolito activo aumentó 1,3 y 1,6 veces, un aumento que la ficha técnica no considera clínicamente relevante. Los pacientes con insuficiencia renal tienen más riesgo de hipotensión y anemia, y se considera controlar la presión arterial y la hemoglobina; en la grave no hay experiencia clínica en pacientes con HAP y se recomienda precaución, y en diálisis no se recomienda (ficha técnica, 4.2, 4.4 y 5.2). En el hígado tampoco se ajusta la dosis, porque la exposición baja (un 21 %, 34 % y 6 % en la insuficiencia leve, moderada y grave), pero no hay experiencia clínica en la moderada ni en la grave: está contraindicado en la insuficiencia hepática grave y con ALT o AST iniciales por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, y no se recomienda en la moderada. En los mayores de 65 años no se ajusta la dosis; por encima de 75 años la experiencia es limitada y se usa con precaución. El comprimido único con tadalafilo no se recomienda con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min ni en diálisis, y está contraindicado en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (su ficha técnica, 4.2).

¿Se puede tomar macitentán en el embarazo o la lactancia?

No. Está contraindicado en el embarazo: no hay datos en embarazadas, y en conejos y ratas fue teratógeno con todas las dosis estudiadas, con anomalías cardiovasculares y de fusión del arco mandibular (ficha técnica, 4.6 y 5.3). En las mujeres en edad fértil solo se empieza cuando se ha descartado el embarazo, tras aconsejar sobre la anticoncepción y con un método anticonceptivo fiable; no deben quedarse embarazadas hasta un mes después de suspenderlo, y se recomiendan pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento (4.4 y 4.6). El macitentán no altera un anticonceptivo oral de noretisterona y etinilestradiol (4.5); con el comprimido único con tadalafilo, el tadalafilo aumenta la exposición al etinilestradiol, de relevancia incierta, y la anticoncepción fiable es obligatoria (su ficha técnica, 4.5). En CIMA hay una tarjeta de información para el paciente que recuerda el riesgo para el feto, la anticoncepción y las pruebas de embarazo. También está contraindicado en la lactancia: en ratas pasa a la leche y no se puede excluir el riesgo para el lactante. En los varones puede afectar a la espermatogénesis (4.6).

¿Qué hay que saber si un paciente que toma macitentán llega a urgencias?

Que no conviene suspenderlo sin el equipo de hipertensión pulmonar: el prospecto pide no dejarlo sin acordarlo con el médico. Si toma el comprimido único con tadalafilo, los nitratos están contraindicados en cualquier forma: con el tadalafilo, la potenciación de su efecto hipotensor duró más de 24 horas y dejó de detectarse a las 48 horas de la última dosis (su ficha técnica, 4.3 y 4.5); con el macitentán solo, la ficha técnica no recoge esa interacción. Antes de añadir un fármaco se revisan los que cambian su exposición: la rifampicina, la carbamazepina o la fenitoína la reducen, y la claritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el voriconazol, el ritonavir, el fluconazol o la amiodarona la aumentan (4.4 y 4.5). La anemia y la hipotensión son efectos adversos conocidos. En una sobredosis, las medidas de soporte habituales; dosis únicas de hasta 600 mg en voluntarios sanos dieron cefalea, náuseas y vómitos, y es improbable que la diálisis sea eficaz, por su alta unión a proteínas (4.9). Con el comprimido único, el tadalafilo se ha dado en dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios sanos, con los efectos adversos de las dosis bajas (su ficha técnica, 4.9). Si aparece edema pulmonar, se considera una enfermedad venooclusiva pulmonar (4.4).

Referencias bibliográficas principales

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El macitentán, antagonista de los receptores de la endotelina ETA y ETB, se usa por vía oral en la hipertensión arterial pulmonar en clase funcional II-III, en adultos y en niños de 40 kg o más. Esta ficha práctica de 2026 resume para qué sirve, la dosis de 10 mg una vez al día y la de los niños, el comprimido único de macitentán y tadalafilo y cuándo se usa, el control mensual de ALT y AST y de la hemoglobina, las contraindicaciones, el embarazo y la anticoncepción, las interacciones por el CYP3A4, las diferencias con el bosentán y el ambrisentán, los efectos adversos, lo que mostraron el estudio SERAPHIN, el estudio A DUE, el estudio MERIT-1 y el estudio REPAIR, y lo que dice la guía ESC/ERS 2022 de hipertensión pulmonar.

Macitentán: para qué sirve, dosis, contraindicaciones y combinación con tadalafilo en hipertensión pulmonar (2026)

1 La molécula: grupo farmacológico, mecanismo y vía de administración

2 Indicaciones autorizadas y perfiles de paciente

3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración

Instrucciones prácticas de administración

Contexto nutricional y estilo de vida durante el tratamiento

4 Efectos adversos y cómo gestionarlos

5 Contraindicaciones y precauciones relevantes

Precauciones clínicamente relevantes

6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad

Macitentán + inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5)

Macitentán + selexipag o prostanoides

Perspectiva del cardiólogo de HAP

Perspectiva del neumólogo y del especialista en enfermedades pulmonares

Perspectiva del reumatólogo

Condiciones de prescripción en España

7 Efectos más allá del mecanismo principal

8 Mecanismo de acción en profundidad (macitentan)

Farmacocinética relevante para la práctica clínica

9 El estudio SERAPHIN (2013): macitentán 3 y 10 mg frente a placebo en 742 pacientes con HAP

Diseño y población

Resultados principales

Implicación clínica práctica

10 El estudio A DUE (2024): macitentán y tadalafilo en un comprimido frente a cada uno solo en 187 pacientes con HAP

Diseño y población

Resultados principales

Implicación clínica práctica y limitaciones

11 El subestudio hemodinámico del estudio SERAPHIN (2017): 187 pacientes con cateterismo al inicio y a los 6 meses

12 El estudio MERIT-1 (2017, republicado en 2024): macitentán frente a placebo en 80 pacientes con HPTEC inoperable

Diseño y población

Resultados y nota sobre integridad de datos

Implicación clínica práctica

Tabla resumen

Preguntas frecuentes sobre macitentán

Referencias bibliográficas principales

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