Bloque I · Práctica clínica
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Macitentán ocupa un lugar singular dentro de la familia de los antagonistas del receptor de endotelina (ARE). Comparte con bosentán y ambrisentán el mecanismo de clase, pero nació de un proceso deliberado de optimización estructural a partir de bosentán, con el objetivo explícito de corregir dos debilidades: la hepatotoxicidad dependiente de dosis y una cinética de unión al receptor subóptima. El resultado es una molécula con mayor penetración tisular en la pared vascular pulmonar y, sobre todo, una velocidad de disociación del receptor ETA notablemente más lenta que cualquier ARE previo. Esta cinética lenta no es un detalle farmacológico menor: significa que macitentán mantiene bloqueados los receptores de endotelina incluso cuando la concentración plasmática cae, y actúa como antagonista «insuperable» en el músculo liso arterial pulmonar.
Los beneficios clínicos de macitentán están sustentados por el ensayo SERAPHIN, el mayor y más largo estudio controlado realizado en hipertensión arterial pulmonar hasta la fecha, con 742 pacientes y un diseño basado en morbimortalidad. La dosis de 10 mg redujo el riesgo del evento combinado morbimortalidad en un 45% frente a placebo (HR 0,55; IC97,5%: 0,39-0,76; p<0,001), incluyendo a pacientes que ya recibían tratamiento de fondo, fundamentalmente inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Más allá del ensayo pivotal, la ausencia de hepatotoxicidad clínicamente relevante eliminó la necesidad de control sistemático de transaminasas que lastraba el uso de bosentán, y abrió la puerta a un posicionamiento como columna vertebral del tratamiento combinado.
Si ya prescribes macitentán, las secciones que siguen te ayudarán a optimizar la selección del paciente, la escalada hacia triple terapia y la gestión de las interacciones relevantes; si todavía no lo haces, la evidencia del Bloque II probablemente matizará esa decisión.
Antagonista dual del receptor de endotelina (ARE). ETA y ETB. Selectividad ETA/ETB ~100:1 in vitro. Código ATC: C02KX04
Bloqueo competitivo de ETA y ETB en células del músculo liso arterial pulmonar. Cinética de disociación lenta → ocupación prolongada del receptor → inhibición de vasoconstricción, fibrosis y proliferación inducida por endotelina-1
Oral, 10 mg una vez al día, con o sin alimentos. Sin escalada de dosis. Comprimidos enteros, no partir
Adultos: 10 mg/día. Niños <18 años con peso ≥40 kg: 10 mg/día. Formulación dispersable 2,5 mg disponible para pediatría
HAP CF II–III en adultos (monoterapia o combinación). HAP CF II–III en niños ≥40 kg. Medicamento huérfano (EMA)
SERAPHIN (fase 3, morbimortalidad, 742 pts, 2013 NEJM); A DUE (fase 3, combinación fija con tadalafilo, JACC 2024); MERIT-1 (fase 2, HPTEC inoperable, Lancet Respir Med 2024)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La indicación aprobada por la EMA y la AEMPS es el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en adultos de clase funcional (CF) II a III de la OMS, tanto en monoterapia como en combinación. Desde julio de 2024 la indicación se ha extendido a pacientes pediátricos menores de 18 años con peso corporal igual o superior a 40 kg y CF II o III. La evidencia procede de la población del ensayo SERAPHIN, que incluía HAP idiopática o heredable, HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo (esclerosis sistémica, lupus, enfermedad mixta del tejido conjuntivo) y HAP asociada a cardiopatías congénitas simples corregidas. No se ha demostrado eficacia en síndrome de Eisenmenger no operado ni en otras formas de hipertensión pulmonar de los grupos 2, 3 o 5.
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| HAP CF II-III naive en bajo/intermedio riesgo | Las guías ESC/ERS 2022 recomiendan inicio combinado macitentán + tadalafilo (I-A) | SERAPHIN, A DUE |
| HAP en tratamiento con iPDE5 que requiere escalada | SERAPHIN incluyó 64% pacientes con terapia de fondo; beneficio mantenido en combinación | SERAPHIN subestudio combinación |
| HAP con antecedente de hepatopatía leve o elevación previa de transaminasas con bosentán | Sin señal de hepatotoxicidad en SERAPHIN; no requiere monitorización sistemática de LFTs | SERAPHIN (perfil seguridad) |
| HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (esclerosis sistémica) | Subgrupo bien representado en SERAPHIN; efecto consistente. Importante el bloqueo de ET-1 en fibrosis vascular | SERAPHIN análisis de subgrupos |
| HAP en niños ≥40 kg CF II-III | Indicación aprobada en 2024; misma dosis que adultos | Estudios pediátricos AEMPS/EMA 2024 |
| HPTEC inoperable (uso off-label supervisado en UHAPs) | MERIT-1 demostró reducción de RVP en HPTEC inoperable; no es indicación aprobada en España | MERIT-1 (Lancet Respir Med 2024) |
Mujer de 48 años con HAP idiopática, CF II-III, sin comorbilidades cardiopulmonares significativas, derivada para inicio de tratamiento. NT-proBNP elevado, test de 6 minutos 320 m. Las guías ESC/ERS 2022 apoyan en este perfil el inicio combinado ARE + iPDE5 con recomendación I-A. La combinación de macitentán con tadalafilo (ya sea en comprimidos separados o, si ya los toma por separado, con la opción de consolidar en comprimido único) es la que cuenta con mayor masa de evidencia en ensayos de fase 3 con objetivo hemodinámico. La teratogenicidad obliga a confirmar antes del inicio que se han activado las medidas del programa de prevención de embarazo.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Macitentán tiene una pauta posológica notable por su simplicidad: 10 mg una vez al día, sin ajuste renal, sin escalada progresiva, con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua; en pediatría existe formulación dispersable de 2,5 mg para quienes tengan dificultad para deglutir comprimidos. El inicio del tratamiento debe ser realizado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la HAP, habitualmente en el contexto de una unidad de hipertensión pulmonar.
| Población | Dosis | Consideraciones |
|---|---|---|
| Adultos | 10 mg/día (comprimido recubierto) | Sin escalada. Sin ajuste renal. Sin ajuste en hepatopatía leve |
| Niños ≥40 kg, <18 años | 10 mg/día (comprimido recubierto o dispersable) | Misma dosis que adultos. No autorizado en niños <2 años |
| Insuficiencia renal | 10 mg/día sin ajuste | No se requiere modificación de dosis en ningún grado de IR |
| Hepatopatía | 10 mg/día en Child-Pugh A | Contraindicado en Child-Pugh B y C. Requiere analítica hepática basal |
Instrucciones prácticas de administración
El comprimido se toma una vez al día, preferiblemente a la misma hora (para favorecer la adherencia), con o sin alimentos. No hay restricción alimentaria. Los comprimidos no deben partirse ni triturarse, ya que no existe evidencia de bioequivalencia con la formulación entera.
Si se olvida una dosis, el paciente debe tomarla tan pronto como lo recuerde; si la siguiente dosis está próxima (menos de 6 horas), se omite la olvidada y se continúa con el ritmo habitual. No se duplican dosis. La interrupción brusca del tratamiento puede producir deterioro hemodinámico; si hay necesidad de suspender, el proceso debe ser vigilado por el especialista.
Una de las diferencias prácticas más relevantes de macitentán respecto a bosentán es la ausencia de necesidad de control mensual de función hepática. La AEMPS no exige el programa de monitorización periódica obligatoria que acompaña a bosentán. Basta con una analítica basal antes del inicio y controles clínicamente motivados. Esto simplifica el seguimiento y reduce la carga para el paciente, aunque siempre debe instructarle para que comunique síntomas de daño hepático (ictericia, fatiga extrema, dolor abdominal derecho, náuseas intensas).
Desde febrero de 2025, los pacientes que ya reciben macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg en comprimidos separados pueden consolidarse en un único comprimido diario (macitentán/tadalafilo 10 mg/40 mg). Esta terapia sustitutiva, financiada por el SNS, no está indicada como inicio de tratamiento naive, sino exclusivamente como sustitución en pacientes ya estabilizados con la combinación por separado. La ventaja es la simplificación del régimen y el potencial de mejora de la adherencia.
Contexto nutricional y estilo de vida durante el tratamiento
No existen restricciones dietéticas específicas para macitentán. Sin embargo, dado que se metaboliza por CYP3A4, el consumo habitual de pomelo en grandes cantidades (que inhibe CYP3A4 intestinal) puede incrementar las concentraciones plasmáticas, aunque el impacto clínico es limitado. Más relevante es evitar la iniciación o ajuste simultáneo de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 sin revisión de la pauta. El ejercicio físico supervisado (rehabilitación pulmonar) es compatible y beneficioso como medida complementaria en pacientes estables.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de macitentán es en general favorable comparado con el resto de ARE. El hallazgo más distintivo del programa clínico fue la ausencia de señal significativa de hepatotoxicidad, que contrasta con el perfil conocido de bosentán. Los efectos adversos más frecuentes son efectos de clase (vasodilación periférica y expansión de volumen plasmático) o relacionados con la inhibición de la eritropoyesis.
| Efecto adverso | Frecuencia | Consideración práctica |
|---|---|---|
| Anemia / descenso Hb | Muy frecuente (>1/10) | Reducción media de ~1 g/dL. Monitorizarla en analítica de seguimiento. Generalmente no requiere suspensión |
| Cefalea | Muy frecuente (>1/10) | Efecto vasodilatador. Suele atenuarse tras las primeras semanas |
| Nasofaringitis / bronquitis | Frecuente (>1/100) | Mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias superiores. Vigilar en invierno |
| Edema periférico / retención de líquidos | Frecuente | Típico de los ARE. Valorar ajuste del tratamiento diurético de base |
| Hipotensión | Poco frecuente | Mayor riesgo en combinación con iPDE5; monitorizar PA al inicio de la combinación |
| Elevación de aminotransferasas | Poco frecuente (similar a placebo en SERAPHIN) | Incidencia 3,6% vs 4,5% con placebo. Sin diferencia estadística. No requiere monitorización sistemática |
| Reacciones de hipersensibilidad | Raro | Angioedema, exantema. Suspender y valorar sustitución |
Anemia: solicita hemograma en la analítica de control de los 3 meses de inicio. Si la hemoglobina cae por debajo de 8 g/dL o el paciente desarrolla síntomas, valora suspensión temporal o permanente. Edema: antes de atribuirlo a macitentán, descarta empeoramiento de la función ventricular derecha (el edema puede ser el primer signo). Si se confirma efecto vasodilatador, ajusta diuréticos. Cefalea: generalmente transitoria; reasegura al paciente sobre su naturaleza benigna y su tendencia a mejorar en las primeras semanas. Hipotensión: especialmente relevante al añadir un iPDE5; inicia el segundo fármaco a dosis bajas y monitoriza la PA en las primeras visitas.
La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad crónica con remodelado vascular irreversible en estadios avanzados. La retirada brusca de macitentán sin un plan de sustitución estructurado puede precipitar deterioro hemodinámico agudo y crisis de HAP. Si por cualquier motivo (cirugía, intolerancia) se decide suspender, comunícalo al equipo de referencia de hipertensión pulmonar antes de actuar y asegura continuidad con otra línea terapéutica.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Embarazo: macitentán es teratogénico (categoría X). Malformaciones cardíacas y craneofaciales documentadas en animales. Obligatorio el programa PASS de prevención de embarazo en mujeres con capacidad de gestación (ver sección correspondiente). Lactancia: contraindicada (paso a leche materna probable). Hepatopatía moderada-grave: Child-Pugh B o C; contraindicación absoluta por metabolismo hepático intenso y riesgo de acumulación. Aminotransferasas >3× LSN: contraindicación en el cribado previo al inicio. Hipersensibilidad conocida a macitentán o a cualquier excipiente.
Precauciones clínicamente relevantes
Mujeres en edad fértil: el programa de prevención de embarazo PASS es un requisito legal para la dispensación. Implica: test de embarazo negativo antes del inicio, empleo de dos métodos anticonceptivos fiables (incluido uno de barrera) de forma simultánea, test de embarazo mensual durante el tratamiento y por al menos un mes tras su interrupción, y firma del formulario de consentimiento informado específico. Si la paciente quiere concebir, la transición debe planificarse cuidadosamente con alternativas terapéuticas, en coordinación con la unidad de HAP.
Interacciones por CYP3A4: macitentán se metaboliza principalmente por CYP3A4 (y en menor medida por CYP2C19). Los inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan) reducen significativamente las concentraciones plasmáticas de macitentán: evitar la combinación. Los inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol sistémico, itraconazol, claritromicina, ritonavir y otros antirretrovirales inhibidores de CYP3A4) pueden aumentar la exposición hasta 8 veces: revisar siempre el perfil farmacológico antes de añadir o retirar cualquier fármaco de estas familias.
Combinación con riociguat: contraindicada, por riesgo de hipotensión grave (interacción farmacológica de clase). No combinar macitentán con riociguat, independientemente del contexto clínico.
Función hepática basal alterada: cualquier elevación de transaminasas >3× LSN antes del inicio contraindica el uso; entre 1,5× y 3× LSN se recomienda precaución y seguimiento estrecho.
Varones: los estudios de toxicidad crónica en animales mostraron atrofia tubular testicular a exposiciones supraterapéuticas. Su relevancia clínica en el hombre no está establecida. El impacto sobre la fertilidad masculina en pacientes no ha sido determinado formalmente.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Macitentán + inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5)
La combinación macitentán + tadalafilo (o sildenafilo) es la más respaldada por la evidencia y por las guías ESC/ERS 2022, que la recomiendan como inicio de tratamiento de primera línea en pacientes con HAP de bajo o intermedio riesgo sin comorbilidades cardiopulmonares significativas (recomendación I-A). El subestudio de combinación del ensayo SERAPHIN mostró que la reducción del riesgo de morbimortalidad con macitentán 10 mg fue consistente tanto en monoterapia como en pacientes que ya recibían un iPDE5 de fondo. A DUE confirmó que la combinación fija de macitentán/tadalafilo reduce la RVP un 29% adicional respecto a macitentán solo y un 28% respecto a tadalafilo solo. Precaución: el inicio simultáneo de ambos puede producir hipotensión sintomática; inicia el iPDE5 a dosis bajas y monitoriza la presión arterial.
Macitentán + selexipag o prostanoides
La triple terapia (ARE + iPDE5 + agonista del receptor de prostaciclina o prostanoide) está indicada en pacientes de riesgo alto o en aquellos que no alcanzan un perfil de bajo riesgo con doble terapia. Macitentán puede combinarse con selexipag (agonista oral del receptor de prostaciclina), iloprost inhalado o treprostinilo subcutáneo/inhalado según el escenario. La combinación triple es gestionada habitualmente en unidades de referencia de hipertensión pulmonar. No existe contraindicación farmacológica entre macitentán y selexipag, aunque la vigilancia de la hipotensión es imperativa.
Perspectiva del cardiólogo de HAP
Para el cardiólogo especializado en HAP, macitentán representa el pilar ARE de la estrategia de tratamiento combinado inicial. El perfil hepático favorable (sin monitorización sistemática de LFTs), la posología simple (una toma diaria) y el respaldo de un ensayo de morbimortalidad de larga duración lo convierten en el ARE de primera elección en la mayoría de guías clínicas actuales. La aparición del comprimido único macitentán/tadalafilo (aprobado en la UE, financiado en España desde 2025) añade la opción de simplificación posológica en pacientes ya estabilizados con ambos principios activos por separado.
Perspectiva del neumólogo y del especialista en enfermedades pulmonares
La HAP puede ser secundaria a enfermedad pulmonar intersticial (especialmente esclerosis sistémica) o a HPTEC inoperable. El neumólogo debe conocer que, aunque macitentán no tiene indicación aprobada en HPTEC, el ensayo MERIT-1 demostró reducción significativa de la RVP en HPTEC inoperable; en la práctica de las unidades de HAP, macitentán se considera opción farmacológica para estos pacientes en ausencia de opciones quirúrgicas o de angioplastia con balón. En la HAP asociada a enfermedad pulmonar intersticial, el uso de vasodilatadores específicos de HAP debe restringirse a pacientes con HAP precapilar demostrada por cateterismo, evitando el uso empírico en hipoxia por ventilación/perfusión alterada.
Perspectiva del reumatólogo
La HAP asociada a esclerosis sistémica (SSc-HAP) tiene una fisiopatología con activación endotelial prominente y niveles elevados de ET-1. El bloqueo dual ARE tiene especial relevancia en este contexto, donde también existe un componente de fibrosis vascular. Los pacientes con SSc-HAP estaban bien representados en SERAPHIN y el efecto de macitentán fue consistente en este subgrupo. La coordinación entre reumatólogo y cardiólogo/neumólogo es esencial para el cribado anual de HAP en SSc y para el inicio precoz del tratamiento en estadios CF II cuando el diagnóstico es confirmado por cateterismo.
Financiación y acceso en España
Macitentán está financiado por el Sistema Nacional de Salud en España como medicamento de uso hospitalario (dispensación en farmacia de hospital) con diagnóstico y prescripción iniciada por un especialista con experiencia en HAP. La prescripción fuera del hospital requiere coordinación con la farmacia hospitalaria de referencia. El comprimido único macitentán/tadalafilo obtuvo financiación del SNS en febrero de 2025, exclusivamente como terapia sustitutiva para pacientes ya en tratamiento establecido con ambos principios activos por separado.
Las guías ESC/ERS 2022 sustentan el tratamiento combinado inicial ARE + iPDE5 en datos de coste-efectividad favorables derivados de los ensayos AMBITION (ambrisentán + tadalafilo) y de modelos de decisión basados en SERAPHIN. La estrategia de inicio combinado reduce las hospitalizaciones por HAP (variable relevante para el coste del sistema sanitario) y el número de escaladas terapéuticas sucesivas, lo que puede compensar el mayor gasto farmacológico inicial en un horizonte temporal de 2-3 años.
Bloque II · Farmacología y evidencia
7 Efectos más allá del mecanismo principal
El sistema de la endotelina regula no solo el tono vascular, sino también la proliferación celular, la fibrosis, la inflamación y el remodelado estructural. Macitentán, al bloquear ETA y ETB en el músculo liso arterial pulmonar, actúa sobre múltiples vías que contribuyen a la vasculopatía de la HAP.
| Factor | Efecto observado | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Resistencia vascular pulmonar (RVP) | Reducción frente a placebo en mes 6 | Subestudio hemodinámico SERAPHIN (187 pts, EHJ 2017) |
| Presión arterial pulmonar media (PAPm) | Reducción significativa vs placebo a 6 meses | Subestudio hemodinámico SERAPHIN (EHJ 2017) |
| Índice cardíaco (IC) | Mejoría significativa vs placebo a 6 meses | SERAPHIN subestudio; valor umbral IC >2,5 L/min/m² asociado a mejor pronóstico |
| Presión auricular derecha (PAD) | Reducción frente a placebo | SERAPHIN subestudio; PAD <8 mmHg es umbral de mejor pronóstico (HR 0,72) |
| NT-proBNP | Reducción marcada y sostenida | NT-proBNP <750 fmol/ml a mes 6: HR morbimortalidad 0,22 (IC 0,15-0,33) |
| Saturación venosa mixta (SvO₂) | Mejoría frente a placebo | SERAPHIN subestudio hemodinámico (EHJ 2017) |
| Proliferación de células del músculo liso | Inhibición in vitro e in vivo | Estudios mecanísticos preclínicos (cinética ARE, Br J Pharmacol 2012) |
| Fibrosis vascular pulmonar | Reducción de síntesis de colágeno vía ET-1 | Modelos animales de HAP; relevancia especial en SSc-HAP |
| Remodelado ventricular derecho | Evaluado en el estudio REPAIR (resonancia magnética) | Datos pendientes de publicación final; SERAPHIN mostró mejoría de IC y reducción de carga de postcarga |
El subestudio hemodinámico de SERAPHIN mostró que los pacientes que lograron NT-proBNP <750 fmol/ml a los 6 meses de tratamiento tenían un riesgo de morbimortalidad un 78% inferior al de quienes no alcanzaron ese umbral (HR 0,22; IC 0,15-0,33). Este hallazgo, aunque exploratorio, respalda el uso del NT-proBNP como herramienta de monitorización de respuesta al tratamiento en la práctica clínica, y es uno de los biomarcadores incluidos en las estrategias de estratificación de riesgo de las guías ESC/ERS 2022.
8 Mecanismo de acción en profundidad (macitentan)
La endotelina-1 (ET-1) es uno de los vasoconstrictores endógenos más potentes conocidos. Se sintetiza principalmente en el endotelio vascular y ejerce sus efectos a través de dos receptores acoplados a proteína G: ETA y ETB. En el músculo liso arterial pulmonar, la activación de ETA desencadena la liberación intracelular de calcio y la activación de proteínas cinasas, provocando vasoconstricción sostenida, proliferación celular, hipertrofia, fibrosis e inflamación. ETB, localizado también en las células endoteliales, media efectos vasodilatadores a través de la producción de óxido nítrico y prostaciclina, aunque en el músculo liso contribuye también a la vasoconstricción y a la proliferación celular.
En la HAP, el sistema local de ET está sobreactivado: los niveles plasmáticos de ET-1 están elevados y su expresión tisular en el lecho vascular pulmonar aumentada. Este exceso de señal ET-1 alimenta el ciclo de vasoconstricción, remodelado y progresión de la enfermedad. Macitentán compite con ET-1 por la unión a ETA y ETB, interrumpiendo este ciclo.
Lo que distingue a macitentán de sus predecesores es la cinética lenta de disociación del receptor. Bosentán y ambrisentán son antagonistas «superables»: a concentraciones elevadas de ET-1 (como las que se alcanzan en la pared vascular pulmonar de un paciente con HAP), la eficiencia del bloqueo disminuye. Macitentán, en cambio, se dissocia del receptor tan lentamente que, en condiciones de alta concentración de ET-1, se comporta como un antagonista «insuperable» en ensayos funcionales basados en células del músculo liso pulmonar humano. Este comportamiento tiene implicaciones fisiopatológicas directas: macitentán sigue bloqueando ETA en la pared vascular incluso cuando la concentración plasmática del fármaco desciende en el período intradosis.
La concentración de ET-1 en la íntima y la media de las arterias pulmonares en la HAP es varias veces superior a la plasmática. Los antagonistas con cinética de disociación rápida pierden eficacia en este entorno de alta concentración de ligando. La cinética lenta de macitentán produce lo que en farmacología se denomina «inhibición funcional insuperable»: el fármaco permanece unido al receptor ETA durante períodos prolongados, incluso cuando ET-1 está muy concentrada localmente. Esto no solo mejora la cobertura del receptor, sino que explica por qué macitentán fue diseñado específicamente para optimizar la actividad en el tejido diana (la pared vascular pulmonar) más que en el plasma.
Farmacocinética relevante para la práctica clínica
Macitentán se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad no afectada por los alimentos. Se metaboliza principalmente por CYP3A4 (y en menor medida CYP2C19) para generar el metabolito activo ACT-132577, que es aproximadamente cinco veces menos potente que el compuesto original en la unión a ETA, pero contribuye en torno al 40% de la actividad farmacológica total gracias a su vida media más larga (aproximadamente 48 h frente a las 16 h de macitentán). Esto explica que la actividad farmacológica persista durante 24 horas con una sola dosis diaria y que la ocupación del receptor se mantenga incluso con algún olvido puntual. La principal vía de excreción es la renal (aproximadamente el 50% de la dosis, exclusivamente como metabolitos).
9 Ensayo SERAPHIN: el estudio que cambió los estándares de los ensayos en HAP
Diseño y población
SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y basado en eventos, que reclutó a 742 pacientes con HAP sintomática en 151 centros de 39 países. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a placebo (n=250), macitentán 3 mg/día (n=250) o macitentán 10 mg/día (n=242). Se incluyeron pacientes de CF II a IV con diagnóstico confirmado por cateterismo cardíaco derecho, incluyendo HAP idiopática, hereditaria, asociada a enfermedades del tejido conjuntivo y asociada a cardiopatías congénitas simples corregidas.
Un rasgo crucial del diseño fue que el 64% de los pacientes recibían terapia de fondo específica para la HAP en el momento de la aleatorización (principalmente iPDE5 en el 61% y prostanoides orales o inhalados en el 6%), lo que hace que el estudio refleje con precisión la práctica clínica real donde el tratamiento combinado es la norma.
La variable primaria fue el tiempo hasta el primer evento de la variable combinada morbimortalidad: muerte, septostomía auricular, trasplante pulmonar, inicio de prostaciclinas intravenosas o subcutáneas, o empeoramiento de la HAP (definido como reducción ≥15% en la distancia de la prueba de 6 minutos con deterioro de CF o necesidad de tratamiento adicional). La duración media del tratamiento fue de 85 semanas en el grupo placebo y 104 semanas en el grupo de macitentán 10 mg.
Resultados principales
La variable primaria ocurrió en el 46,4% de los pacientes del grupo placebo, en el 38,0% del grupo macitentán 3 mg y en el 31,4% del grupo macitentán 10 mg. El evento primario más frecuente fue el empeoramiento de la HAP, que representó la mayoría de los eventos en todos los grupos.
| Variable | Placebo (n=250) | Macitentán 3 mg (n=250) | Macitentán 10 mg (n=242) |
|---|---|---|---|
| Variable primaria (morbimortalidad) | 46,4% | 38,0% / HR 0,70 (IC97,5%: 0,52-0,96; p=0,01) | 31,4% / HR 0,55 (IC97,5%: 0,39-0,76; p<0,001) |
| Muerte u hospitalización por HAP | 82 eventos (32,8%) | N/D | 49 eventos (20,2%) / HR ~0,50 |
| Mortalidad por todas las causas (ITT) | No diferencia significativa | – | – |
| Mortalidad ajustada por switching | – | – | HR 0,33-0,42 (modelos IPCW y RPSFT) |
| EA hepáticos (elevación transaminasas) | 4,5% | – | 3,6% (sin diferencia estadística) |
SERAPHIN fue el primer ensayo en HAP con un criterio principal de valoración de morbimortalidad (en lugar de la distancia en la prueba de 6 minutos, que era el estándar previo) y el mayor en número de pacientes hasta su publicación. La duración media de seguimiento de aproximadamente 2 años y el diseño basado en eventos estableció el modelo para todos los ensayos de HAP posteriores. El hecho de que el 64% de los pacientes ya recibieran terapia de fondo y que el beneficio de macitentán se mantuviera en este subgrupo constituyó la primera evidencia robusta de que añadir un ARE a un iPDE5 era una estrategia eficaz en la práctica real.
Implicación clínica práctica
La reducción del 45% en el riesgo relativo de morbimortalidad con macitentán 10 mg es consistente a través de subgrupos (incluyendo pacientes con y sin terapia de fondo, por etiología de HAP y por CF). En pacientes con terapia de fondo iPDE5, la reducción del riesgo de hospitalización por HAP fue del 37% (HR 0,63; IC 0,41-0,96), lo que apoya la combinación ARE + iPDE5 que hoy recogen las guías.
Aunque la reducción de mortalidad global no alcanzó significación estadística en el análisis de intención de tratar, esto se debe en gran medida al cruce de grupos: el 73% de los pacientes del grupo placebo cambiaron a macitentán 10 mg antes del cierre del estudio, lo que redujo artificialmente el efecto observado en mortalidad. Los análisis post hoc ajustados por este switching (métodos IPCW y RPSFT) estiman un HR de mortalidad de 0,33-0,42, consistente con un beneficio real en supervivencia. Esta «paradoja del cruce» es un problema común en los ensayos de enfermedades graves con cruce permitido y debe tenerse en cuenta al interpretar el dato de mortalidad global de SERAPHIN.
10 Ensayo A DUE: la combinación fija de macitentán y tadalafilo
Diseño y población
A DUE (NCT03904693) fue un ensayo de fase 3 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado por principio activo y adaptativo de grupos paralelos, diseñado para comparar la eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg (CDF M/T) frente a las monoterapias de macitentán y tadalafilo en pacientes con HAP de CF II o III. Reclutó a 187 pacientes adultos de 148 centros en 19 países, tanto naive al tratamiento como en tratamiento estable con un ARE o un iPDE5 como mínimo 3 meses antes. La variable principal fue el cambio en la resistencia vascular pulmonar (RVP) en la semana 16, expresado como razón de medias geométricas respecto al basal.
Resultados principales
La CDF M/T alcanzó los dos criterios de valoración coprimarios. La reducción de la RVP con CDF M/T fue significativamente mayor que con macitentán solo (reducción adicional del 29%; razón de medias geométricas 0,71; IC 0,61-0,82; p<0,0001) y que con tadalafilo solo (reducción adicional del 28%; razón de medias geométricas 0,72; IC 0,64-0,80; p<0,0001). En términos absolutos, la RVP se redujo alrededor del 45% respecto al basal en los pacientes naive o con ARE previo asignados a CDF M/T, y alrededor del 44% en los naive o con iPDE5 previo. La tendencia a la mejoría en la prueba de 6 minutos también favoreció a la CDF, aunque sin significación estadística formal como criterio secundario.
| Comparación | Efecto (reducción adicional RVP) | GMR (IC) | p-valor |
|---|---|---|---|
| CDF M/T vs macitentán | 29% mayor reducción | 0,71 (0,61-0,82) | <0,0001 |
| CDF M/T vs tadalafilo | 28% mayor reducción | 0,72 (0,64-0,80) | <0,0001 |
| RVP absoluta CDF (naive o ARE previo) | ~45% reducción vs basal | – | – |
| RVP absoluta CDF (naive o iPDE5 previo) | ~44% reducción vs basal | – | – |
Una reducción del 45% en la RVP en 16 semanas es un resultado hemodinámico de alta magnitud. En el contexto de la HAP, la RVP es el principal determinante del remodelado ventricular derecho y del pronóstico a largo plazo. Estudios previos han establecido que los cambios en RVP correlacionan con resultados clínicos en la HAP, lo que confiere al ensayo A DUE relevancia clínica más allá del endpoint hemodinámico.
Implicación clínica práctica y limitaciones
El ensayo A DUE sustenta que la combinación macitentán/tadalafilo produce un efecto hemodinámico superior a cualquiera de los dos fármacos por separado, tanto en pacientes naive como en aquellos que escalaban desde monoterapia. Sus limitaciones principales son el reducido tamaño muestral (n=187), el endpoint hemodinámico en lugar de morbimortalidad, y la corta duración del período doble ciego (16 semanas). La ausencia de un comparador placebo y la heterogeneidad del diseño adaptativo (diferentes brazos según el tratamiento previo) añaden complejidad a la interpretación. Tres muertes ocurrieron en el brazo de CDF, aunque los investigadores las consideraron no relacionadas con el tratamiento.
11 Subestudio hemodinámico de SERAPHIN
De los 742 pacientes aleatorizados en SERAPHIN, 187 contaban con cateterismo cardíaco derecho tanto al inicio como al mes 6 y conformaron el subestudio hemodinámico, publicado en el European Heart Journal en 2017. Este subestudio confirmó que macitentán 10 mg mejoraba significativamente frente a placebo todos los parámetros hemodinámicos clave a los 6 meses: índice cardíaco, presión auricular derecha, PAPm, RVP, saturación venosa mixta y NT-proBNP. La mejoría fue consistente independientemente de la CF y de la presencia de terapia de fondo.
El hallazgo más relevante fue la identificación de valores umbral pronósticos: los pacientes que alcanzaron IC >2,5 L/min/m², PAD <8 mmHg o NT-proBNP <750 fmol/ml al mes 6 tenían un riesgo de morbimortalidad significativamente inferior a quienes no los alcanzaban (HR 0,49, HR 0,72 y HR 0,22, respectivamente). Estos resultados respaldan la estrategia de tratamiento dirigido a objetivos (treat-to-target) que define los algoritmos de riesgo de las guías ESC/ERS 2022.
Los pacientes que lograban NT-proBNP <750 fmol/ml a los 6 meses presentaban un riesgo de morbimortalidad un 78% inferior a los que no lo alcanzaban (HR 0,22; IC 0,15-0,33). Este umbral, junto con el IC y la PAD, son los parámetros hemodinámicos que las guías ESC/ERS 2022 incluyen en las tablas de estratificación de riesgo. Practicar un cateterismo de seguimiento a los 3-6 meses en pacientes de alto riesgo es una inversión diagnóstica con alto valor pronóstico.
12 Ensayo MERIT-1: macitentán en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
Diseño y población
MERIT-1 (NCT02021292) fue un estudio de fase 2 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo que evaluó macitentán 10 mg/día frente a placebo en 80 pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (CF II-IV, RVP ≥400 dyn·s/cm⁵, distancia en prueba de 6 minutos de 150-450 m). La variable principal fue la RVP en reposo a la semana 16 expresada como porcentaje de la RVP basal.
Resultados y nota sobre integridad de datos
Los resultados muestran que macitentán redujo significativamente la RVP frente a placebo en HPTEC inoperable, con un efecto consistente tanto en pacientes con como sin terapia de fondo. También se observó mejoría significativa de la capacidad de ejercicio (prueba de 6 minutos a semana 24) y de parámetros hemodinámicos secundarios (PAPm, índice cardíaco, NT-proBNP).
El artículo original de MERIT-1, publicado en The Lancet Respiratory Medicine en septiembre de 2017, fue retractado en 2020 tras identificarse errores en los datos hemodinámicos durante una revisión post-cierre del estudio. El equipo investigador procedió a la corrección de los datos de todos los participantes y el artículo fue republicado en Lancet Respiratory Medicine en abril de 2024 con los valores hemodinámicos corregidos. Según los propios autores y el editorial de la revista que acompañó a la republicación, el mensaje global del estudio no varía: macitentán redujo la RVP y mejoró la capacidad de ejercicio en HPTEC inoperable. No obstante, los datos numéricos específicos publicados inicialmente en 2017 no deben citarse; la referencia correcta es la versión republicada de 2024 (PMID: 38548406). Esta transparencia del proceso de corrección, aunque tardía, es un ejemplo de buenas prácticas editoriales.
Implicación clínica práctica
La HPTEC inoperable o persistente/recurrente tras endarterectomía pulmonar es una entidad con fisiopatología mixta (obstrucción mecánica + vasculopatía de pequeñas arterias) que comparte con la HAP la sobreactivación del sistema ET-1. MERIT-1 aportó evidencia de prueba de concepto de que macitentán puede reducir la vasculopatía residual en estos pacientes. Sin embargo, HPTEC no es una indicación aprobada en España para macitentán; riociguat es el único fármaco con indicación específica en HPTEC inoperable. En la práctica de los equipos especializados, macitentán puede considerarse para la HPTEC inoperable cuando riociguat no es factible, siempre en el contexto de una unidad de referencia de hipertensión pulmonar.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Antagonista dual ETA/ETB, selectividad ETA ~100:1. Cinética de disociación lenta → antagonismo funcionalmente insuperable en músculo liso pulmonar | Ficha técnica EMA; estudios mecanísticos |
| Indicación principal | HAP CF II-III en adultos (monoterapia o combinación). Niños ≥40 kg CF II-III desde 2024 | Ficha técnica AEMPS julio 2024 |
| Dosis | 10 mg/día oral, sin escalada, con o sin alimentos | Ficha técnica AEMPS |
| Eficacia (SERAPHIN, 10 mg) | Reducción del 45% en morbimortalidad vs placebo: HR 0,55 (IC97,5%: 0,39-0,76; p<0,001) | Pulido et al., NEJM 2013 |
| Hospitalización por HAP | 49 vs 82 eventos (10 mg vs placebo); reducción estimada del 40% | SERAPHIN (NEJM 2013) |
| Hemodinámica (subestudio SERAPHIN) | Mejora de RVP, PAPm, IC, PAD, SvO₂ y NT-proBNP a 6 meses vs placebo | Galiè et al., EHJ 2017 |
| Combinación (A DUE) | CDF macitentán/tadalafilo: 29% y 28% mayor reducción de RVP vs macitentán y vs tadalafilo solos | Grünig et al., JACC 2024 |
| HPTEC inoperable | MERIT-1: reducción significativa de RVP vs placebo (no indicación aprobada en España) | Ghofrani et al., Lancet Respir Med 2024 |
| EA principales | Anemia, cefalea, nasofaringitis, edema; sin señal de hepatotoxicidad (no requiere monitorización sistemática de LFTs) | SERAPHIN; ficha técnica |
| Contraindicaciones absolutas | Embarazo (programa PASS obligatorio), Child-Pugh B/C, aminotransferasas >3× LSN, lactancia, riociguat | Ficha técnica AEMPS |
| Interacción crítica | Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, antiepilépticos): reducen eficacia; inhibidores potentes: aumentan exposición | Ficha técnica EMA |
| Novedad 2024-2025 | Aprobación pediátrica (≥40 kg); CDF macitentán/tadalafilo aprobada en UE (sept. 2024), financiada en España (feb. 2025) | Boletín CHMP AEMPS julio 2024; EMA sept. 2024 |
| En investigación | Ensayo UNISUS (fase 3): macitentán 75 mg vs 10 mg en HAP. Resultados esperados 2025-2026 | ClinicalTrials.gov NCT04273945 |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
- Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809–818. SERAPHIN.
- Galiè N, Jansa P, Pulido T, Channick RN, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. SERAPHIN haemodynamic substudy: the effect of the dual endothelin receptor antagonist macitentan on haemodynamic parameters and NT-proBNP levels and their association with disease progression in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2017;38(15):1147–1155.
- Grünig E, Jansa P, Fan F, et al. Randomized Trial of Macitentan/Tadalafil Single-Tablet Combination Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2024;83(4):473–484. A DUE.
- Ghofrani HA, Simonneau G, D'Armini AM, et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med. 2024;12(4):e21–e30. MERIT-1 (versión republicada 2024).
- Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618–3731.
- Iglarz M, Binkert C, Morrison K, Fischli W, Gatfield J, Treiber A, et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):736–745.
- Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O. Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLoS ONE. 2012;7(10):e47662.
- Channick RN, Delcroix M, Ghofrani HA, Hunsche E, Jansa P, Le Brun FO, et al. Effect of macitentan on hospitalizations: results from the SERAPHIN trial. JACC Heart Fail. 2015;3(1):1–8.
- Agence européenne des médicaments (EMA). Ficha técnica del medicamento: macitentán 10 mg comprimidos recubiertos. Revisión septiembre 2024. Disponible en la base de datos de medicamentos de la EMA (epar.ema.europa.eu).
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Boletín del Comité de Medicamentos de Uso Humano. Julio 2024. Macitentán/tadalafilo: nueva autorización en la UE para hipertensión arterial pulmonar. Madrid: AEMPS; 2024. Disponible en: www.aemps.gob.es
- Torbicki A, Kurzyna M. MERIT reloaded — what has changed in CTEPH management since 2017? Lancet Respir Med. 2024;12(4):263–265.
- Burgess G, Bhatt DL, Borer JS, et al. Adjusting Overall Survival Estimates of Macitentan in Pulmonary Arterial Hypertension After Treatment Switching: Results from the SERAPHIN Study. Adv Ther. 2022;39(11):5085–5097.
