Resumen en audio · 2 minutos
Riociguat: para qué sirve, dosis, mecanismo de acción y contraindicaciones en hipertensión pulmonar (2026)
- Para qué sirve (ficha técnica, 4.1): en adultos en clase funcional II-III de la OMS, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable o persistente o recurrente tras el tratamiento quirúrgico, y la hipertensión arterial pulmonar en monoterapia o con un antagonista de los receptores de la endotelina, en las dos para mejorar la capacidad de ejercicio; en niños de 6 a menos de 18 años en clase funcional II-III, la hipertensión arterial pulmonar en combinación con un antagonista de la endotelina. En la HAP se estudió sobre todo en la forma idiopática o heredable y en la asociada a enfermedad del tejido conjuntivo, y la ficha técnica no lo recomienda en formas no estudiadas. En la HPTEC, el tratamiento de elección es la endarterectomía, y un equipo experto valora la opción quirúrgica antes de empezar (4.4). Lo inicia y supervisa un médico con experiencia en estas enfermedades (4.2).
- Presentaciones en España (CIMA, 10 de octubre de 2026): comprimidos recubiertos de 1; 1,5; 2 y 2,5 mg, comercializados y de uso hospitalario, también como importación paralela. El de 0,5 mg está autorizado y no comercializado, y el granulado para suspensión oral de los niños de menos de 50 kg no figura en CIMA.
- Dosis en adultos (ficha técnica, 4.2): 1 mg tres veces al día, cada 6-8 horas, durante 2 semanas. Cada 2 semanas se sube 0,5 mg tres veces al día si la presión arterial sistólica es de 95 mmHg o más y no hay signos ni síntomas de hipotensión, hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día (7,5 mg al día). Con sistólica por debajo de 95 mmHg sin síntomas, se mantiene la dosis; con sistólica por debajo de 95 mmHg y signos o síntomas de hipotensión durante la escalada, se baja 0,5 mg tres veces al día. En algunos pacientes con HAP la respuesta es adecuada con 1,5 mg tres veces al día, y si no se tolera, la dosis se puede reducir en cualquier momento.
- Dosis olvidada e interrupciones (4.2): si se olvida una dosis, se sigue con la siguiente según lo previsto, sin duplicar. Si el tratamiento se interrumpe 3 días o más, se reanuda con 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se vuelve a titular.
- Niños de 6 a menos de 18 años con 50 kg o más (4.2): la misma escalada, con un umbral de presión arterial sistólica de 90 mmHg de 6 a 11 años y de 95 mmHg de 12 a 17, hasta 2,5 mg tres veces al día. No se han establecido su seguridad ni su eficacia por debajo de los 6 años (en animales, efectos sobre el hueso en crecimiento) ni en la HPTEC antes de los 18 años, y la ficha técnica no lo recomienda en esos casos.
- Cambio con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (4.2): el sildenafilo se suspende al menos 24 horas antes de la primera dosis de riociguat, en adultos y en niños; el tadalafilo, al menos 48 horas antes en adultos y 72 horas en niños; para pasar de riociguat a un iPDE5, el riociguat se suspende al menos 24 horas antes. Después de cualquier cambio se vigila la hipotensión.
- Interacciones que cambian la pauta (4.2 y 4.5): con inhibidores potentes de varias vías del CYP y de la P-gp/BCRP (ketoconazol, posaconazol, itraconazol, ritonavir), considerar empezar con 0,5 mg tres veces al día y vigilar la hipotensión; si el paciente ya toma riociguat, no se recomienda empezarlos. Los antiácidos de aluminio y magnesio, al menos 2 horas antes o 1 hora después. En fumadores la exposición baja un 50-60 % y puede hacer falta la dosis máxima; al dejar de fumar, reducirla. El bosentán reduce las concentraciones de riociguat un 27 %.
- Riñón, hígado y edad (4.2, 4.4 y 5.2): con aclaramiento de creatinina <30 mL/min o en diálisis, no se recomienda; con 80-30 mL/min la exposición aumenta (AUC +53 % en la leve, +139 % en la moderada) y se titula con precaución. Child-Pugh C, contraindicado; Child-Pugh B, AUC +51 % y precaución; con transaminasas >3 veces o bilirrubina directa >2 veces el límite superior de la normalidad antes de empezar, no se recomienda. Mayores de 65 años: AUC un 40 % mayor y más riesgo de hipotensión.
- Contraindicaciones (4.3): embarazo; inhibidores de la fosfodiesterasa 5; nitratos o donadores de óxido nítrico en cualquier forma, incluidos el nitrito de amilo y los «poppers»; otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble, como el vericiguat; insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C); hipersensibilidad; iniciar el tratamiento con presión arterial sistólica <95 mmHg desde los 12 años o <90 mmHg de 6 a 11; e hipertensión pulmonar asociada a neumonía intersticial idiopática.
- Embarazo, lactancia y edad fértil (4.4, 4.6 y 5.3): contraindicado en el embarazo, porque en animales es tóxico para la reproducción y atraviesa la placenta. Las mujeres y las adolescentes en edad fértil usan un método anticonceptivo eficaz, con pruebas de embarazo mensuales; riociguat no altera los anticonceptivos orales combinados de levonorgestrel y etinilestradiol. No se administra durante la lactancia.
- Precauciones (4.4): se evita en los pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o de embolización de arterias bronquiales; en los estudios controlados, la hemorragia grave afectó al 2,4 % con riociguat (12 de 490) y a ninguno con placebo (0 de 214), y la hemoptisis grave al 1 %, con un caso mortal. No se recomienda en la enfermedad venooclusiva pulmonar; si aparece edema pulmonar, se piensa en ella y se suspende. Antes de prescribirlo se valora el efecto vasodilatador en la hipotensión en reposo, la hipovolemia, la obstrucción grave del tracto de salida del ventrículo izquierdo, la disfunción autonómica o el tratamiento antihipertensivo. Contiene lactosa.
- Efectos adversos muy frecuentes (≥10 %, ficha técnica, 4.8): cefalea, mareo, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos. Frecuentes: hipotensión, hemoptisis, epistaxis, congestión nasal, palpitaciones y anemia, entre otros. Poco frecuente: hemorragia pulmonar, con casos mortales en las extensiones a largo plazo. El mareo puede afectar a la capacidad para conducir o montar en bicicleta (4.7).
- Sobredosis (4.9): las sobredosis involuntarias notificadas, de 9 a 25 mg al día durante 2 a 32 días, dieron las mismas reacciones adversas que las dosis habituales. Tratamiento de soporte y, si la hipotensión es acusada, soporte cardiovascular activo. No se espera que sea dializable, por su alta unión a proteínas plasmáticas (alrededor del 95 %).
- Cirugía: la ficha técnica no da instrucciones para el periodo perioperatorio. Si el tratamiento se interrumpe 3 días o más, se reanuda con 1 mg tres veces al día durante 2 semanas.
- Guías: ESC/ERS 2022 de hipertensión pulmonar, vigente; las clases, en el cuadro «Qué dicen las guías».
1 La molécula: grupo farmacológico, mecanismo y vía de administración
Riociguat pertenece a una clase terapéutica sin precedentes: los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble. Esto la distingue de forma radical del resto de fármacos que actúan en la vía del óxido nítrico (NO): los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. Mientras que sildenafilo y tadalafilo evitan que el GMPc se degrade, riociguat actúa un paso antes, directamente sobre la enzima que lo produce. Y lo hace de dos maneras simultáneas: amplificando la respuesta al NO endógeno cuando este escasea, y estimulando la guanilato ciclasa de forma autónoma cuando el NO no alcanza. Este doble mecanismo tiene una implicación clínica de primer orden: riociguat puede ser eficaz precisamente en las situaciones más graves, cuando la producción endotelial de NO está ya muy comprometida.
Esta particularidad mecanística se traduce en tres resultados clínicos con cifras relevantes. En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable, el estudio CHEST-1 mostró una mejora de 46 metros en la prueba de marcha de 6 minutos frente a placebo (p<0,001); la resistencia vascular pulmonar bajó 226 dyn·s·cm⁻⁵ con riociguat y subió 23 con placebo, una diferencia de −246 dyn·s·cm⁻⁵ (IC 95 % −303 a −190). En la hipertensión arterial pulmonar (HAP), el ensayo PATENT-1 mostró una diferencia de 36 metros en la misma prueba (p<0,001). Y en los pacientes con HAP que no alcanzan los objetivos terapéuticos con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, el cambio a riociguat duplicó la tasa de respuesta clínica favorable en el ensayo REPLACE (41% frente al 20%; p=0,0007).
Lo que sigue reúne la titulación de la dosis, la transición desde un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, los efectos adversos, las contraindicaciones y las interacciones según la ficha técnica, y en el bloque II los diseños y las cifras de los estudios CHEST-1, CHEST-2, PATENT-1, PATENT-2, REPLACE y RACE.
Estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs). Primera molécula aprobada de su clase. Antihipertensivo pulmonar específico.
Doble: (1) sensibiliza la GCs al NO endógeno; (2) estimulación directa de la GCs independiente del NO. Ambas acciones aumentan el GMPc intracelular.
Oral. Con o sin alimentos; en los pacientes propensos a la hipotensión, siempre de la misma forma. Tres veces al día, cada 6-8 horas. El comprimido puede triturarse y mezclarse con agua o con un alimento blando.
Inicio: 1 mg × 3/día durante 2 semanas (0,5 mg × 3/día si el paciente toma inhibidores potentes de varias vías del CYP y de la P-gp/BCRP). Titulación: +0,5 mg × 3/día cada 2 semanas si la PAS es ≥95 mmHg y no hay signos ni síntomas de hipotensión. Máxima: 2,5 mg × 3/día (7,5 mg/día).
1. Adultos: HPTEC inoperable o persistente/recurrente tras endarterectomía (CF II-III OMS).
2. Adultos: HAP en monoterapia o combinado con antagonistas de los receptores de la endotelina (CF II-III OMS).
3. Niños de 6 a menos de 18 años: HAP en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina (CF II-III OMS).
CHEST-1 (HPTEC, n=261, NEJM 2013) · CHEST-2 (extensión) · PATENT-1 (HAP, n=443, NEJM 2013) · PATENT-2 (extensión) · REPLACE (cambio desde iPDE5, n=226, Lancet Respir Med 2021) · RACE (frente a angioplastia pulmonar con balón, n=105, Lancet Respir Med 2022)
2 Indicaciones autorizadas y perfil del paciente
Riociguat tiene tres indicaciones autorizadas en la Unión Europea, según la ficha técnica vigente en España (CIMA, consultada el 10 de octubre de 2026):
| Indicación | Población diana | Clase funcional OMS |
|---|---|---|
| HPTEC inoperable o persistente/recurrente después de endarterectomía pulmonar | Adultos. Objetivo: mejorar la capacidad de ejercicio. | II a III |
| HAP en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina | Adultos. Objetivo: mejorar la capacidad de ejercicio. | II a III |
| HAP pediátrica, en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina | Niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años. Comprimidos desde 50 kg de peso; por debajo, granulado para suspensión oral, que no figura en CIMA. | II a III |
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| HPTEC inoperable o con HP residual tras endarterectomía, CF II-III | Fármaco oral autorizado en esta indicación; el treprostinil subcutáneo lo está en clase funcional III-IV (CIMA). Reduce la RVP y mejora la tolerancia al esfuerzo. | CHEST-1, CHEST-2 |
| HAP idiopática o hereditaria, sin tratamiento previo, CF II-III | Eficacia demostrada en monoterapia. Alternativa al iPDE5 cuando hay contraindicación o preferencia clínica. | PATENT-1, PATENT-2 |
| HAP en CF III que no alcanza objetivos con iPDE5, con o sin antagonistas del receptor de la endotelina | En el estudio REPLACE, el 41 % de los que cambiaron a riociguat cumplió la variable principal, frente al 20 % de los que siguieron con el iPDE5. | REPLACE (Lancet Respir Med 2021) |
| HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo | En el análisis del subgrupo de PATENT-1 y PATENT-2, riociguat mejoró la distancia en 6 minutos, la clase funcional, la RVP y el índice cardiaco, con tendencias favorables según sus autores, y la supervivencia a 2 años fue del 93 %, igual que en la HAP idiopática. | PATENT-1/2, subgrupo CTD |
| HAP asociada a cardiopatía congénita corregida | El subanálisis de PATENT muestra una mejora de 39 m en la prueba de marcha de 6 minutos frente a sin cambios con placebo. | PATENT-1/2, subgrupo CHD |
El paciente que más necesita riociguat en tu consulta suele presentar este patrón: diagnóstico previo de embolia pulmonar no resuelta, disnea de esfuerzo progresiva que persiste o reaparece meses después de la endarterectomía pulmonar, y un equipo quirúrgico de referencia que descarta nueva intervención por localización distal de las lesiones o comorbilidades relevantes. En estas circunstancias, la guía ESC/ERS 2022 recomienda riociguat (clase I, nivel de evidencia B) y la angioplastia pulmonar con balón (clase I, nivel de evidencia B), y aconseja considerar una estrategia multimodal (clase IIa, nivel de evidencia C).
Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (guía ESC/ERS 2022). La anticoagulación terapéutica de por vida está recomendada en todos los pacientes (clase I, nivel de evidencia C). La endarterectomía es el tratamiento de elección cuando las lesiones son accesibles a la cirugía, y la ficha técnica del riociguat pide que un equipo experto valore esa opción antes de empezar. En la HPTEC inoperable o con hipertensión pulmonar persistente o recurrente tras la endarterectomía, la guía recomienda el riociguat en los pacientes sintomáticos (clase I, nivel de evidencia B) y la angioplastia pulmonar con balón (clase I, nivel de evidencia B), y aconseja considerar una estrategia multimodal (clase IIa, nivel de evidencia C). El treprostinil subcutáneo puede considerarse en clase funcional III-IV (clase IIb, nivel de evidencia B), y también el uso fuera de indicación de otros fármacos de la HAP en la HPTEC inoperable sintomática (clase IIb, nivel de evidencia B) y la combinación de un estimulador de la guanilato ciclasa soluble o un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 con un antagonista de la endotelina o con un análogo parenteral de la prostaciclina (clase IIb, nivel de evidencia C). El riociguat y los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 no se combinan nunca. El recorrido completo está en la guía interactiva de hipertensión pulmonar de CardioTeca.
Hipertensión arterial pulmonar (guía ESC/ERS 2022). En el riesgo bajo o intermedio sin comorbilidades cardiopulmonares, el tratamiento inicial recomendado es la combinación de un antagonista del receptor de la endotelina y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (clase I, nivel de evidencia B). En el riesgo intermedio-bajo con esa doble terapia, una de las opciones es cambiar el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 por riociguat (clase IIb, nivel de evidencia B), con los lavados de la ficha técnica. La indicación autorizada del riociguat en la HAP es la monoterapia o la combinación con un antagonista de la endotelina.
Otros grupos de hipertensión pulmonar. En la asociada a cardiopatía izquierda, la guía no recomienda los fármacos de la HAP (clase III, nivel de evidencia A), y el riociguat no tiene esa indicación. En la asociada a neumonía intersticial idiopática, la guía no recomienda el riociguat (clase III, nivel de evidencia B) y la ficha técnica lo contraindica, por los resultados del estudio RISE-IIP. En la enfermedad venooclusiva pulmonar, la ficha técnica no lo recomienda.
Insuficiencia cardiaca (guía ESC 2026). El riociguat no figura en ninguna de las 28 tablas de recomendaciones de la guía ni en su suplemento. El estimulador de la guanilato ciclasa soluble de la insuficiencia cardiaca es el vericiguat, que la guía permite considerar en la insuficiencia cardiaca sintomática con FEVI <45 % pese al tratamiento óptimo (clase IIb, nivel de evidencia B1); el riociguat y el vericiguat juntos están contraindicados (ficha técnica del riociguat, 4.3). Más en la guía interactiva de insuficiencia cardiaca de CardioTeca.
Lo que aportan los estudios. En el estudio CHEST-1 (261 pacientes con HPTEC, 16 semanas), riociguat aumentó la distancia en la prueba de 6 minutos 46 m más que placebo (IC 95 % 25-67) y redujo la resistencia vascular pulmonar 246 dyn·s·cm⁻⁵ más (IC 95 % −303 a −190). En el estudio PATENT-1 (443 pacientes con HAP, 12 semanas), la diferencia fue de 36 m (IC 95 % 20-52), con mejoría de la resistencia vascular pulmonar, el NT-proBNP, la clase funcional y el tiempo hasta el empeoramiento clínico. En sus extensiones abiertas, CHEST-2 y PATENT-2, la supervivencia a 2 años fue del 93 % en las dos (ficha técnica). En el estudio REPLACE (226 pacientes con HAP de riesgo intermedio), cambiar el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 por riociguat dio la mejoría clínica de la variable principal en el 41 % frente al 20 % (OR 2,78; IC 95 % 1,53-5,06), con menos empeoramiento clínico (1 % frente a 9 %). En el estudio RACE (105 pacientes con HPTEC inoperable), a las 26 semanas la resistencia vascular pulmonar bajó al 39,9 % del valor basal con la angioplastia y al 66,7 % con riociguat, con más efectos adversos graves relacionados con la angioplastia (42 % frente a 9 %); a las 52 semanas, con el tratamiento añadido, la reducción fue similar empezara el paciente por uno o por otro. En el estudio RISE-IIP (147 pacientes con HP asociada a neumonía intersticial idiopática), terminado antes de tiempo, hubo más efectos adversos graves (37 % frente a 23 %) y más muertes (8 frente a 3) con riociguat.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Esquema de titulación
La titulación de riociguat se guía por la presión arterial sistólica y la tolerabilidad clínica. La dosis se sube hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día; en algunos pacientes con HAP la respuesta en la prueba de 6 minutos es adecuada con 1,5 mg tres veces al día (ficha técnica, 4.2). Si la presión arterial sistólica es de 95 mmHg o más y el paciente no tiene signos ni síntomas de hipotensión, se sube 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas. Si la sistólica baja de 95 mmHg sin síntomas, se mantiene la dosis. Si baja de 95 mmHg con signos o síntomas de hipotensión durante la escalada, se reduce 0,5 mg tres veces al día.
| Fase | Dosis (tres veces al día) | Duración mínima antes del siguiente aumento |
|---|---|---|
| Inicio | 1 mg × 3/día | 2 semanas |
| Escalada 1 | 1,5 mg × 3/día | 2 semanas |
| Escalada 2 | 2 mg × 3/día | 2 semanas |
| Escalada 3 | 2,5 mg × 3/día | Dosis de mantenimiento máxima |
Instrucciones de administración
Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos. Lo que sí es imprescindible es la regularidad en los intervalos: tres tomas diarias separadas 6-8 horas. Los antiácidos de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio redujeron el AUC de riociguat un 34 % y su concentración máxima un 56 %: se toman como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat, y los demás fármacos que elevan el pH gástrico pueden reducir también su biodisponibilidad (ficha técnica, 4.5). En los pacientes propensos a la hipotensión no se alterna la toma con alimentos y en ayunas, porque en ayunas la concentración máxima es mayor; el comprimido puede triturarse y mezclarse con agua o con un alimento blando inmediatamente antes de tomarlo (ficha técnica, 4.2).
Manejo de la dosis olvidada
Si se olvida una dosis, se sigue con la siguiente según el horario previsto, sin tomar una dosis doble para compensar (ficha técnica, 4.2, y prospecto).
Si el paciente interrumpe riociguat durante tres o más días, no reinicies desde donde lo dejó. La ficha técnica es explícita: reiniciar desde 1 mg tres veces al día durante dos semanas, y después retomar la escalada de dosis. Este punto es especialmente relevante tras hospitalizaciones o períodos de hipotensión intercurrente. Omitir este protocolo puede provocar hipotensión sintomática al reintroducir directamente la dosis de mantenimiento.
El sildenafilo se suspende al menos 24 horas antes de la primera dosis de riociguat, en adultos y en niños; el tadalafilo, al menos 48 horas antes en adultos y 72 horas en niños. Para pasar de riociguat a un inhibidor de la fosfodiesterasa 5, el riociguat se suspende al menos 24 horas antes. Después de cualquier cambio se vigilan los signos y síntomas de hipotensión (ficha técnica, 4.2). Tomarlos juntos está contraindicado, también de forma transitoria. En el estudio RESPITE (61 pacientes, sin grupo control), el periodo sin inhibidor de la fosfodiesterasa 5 fue de 1 a 3 días y no hubo efectos adversos graves durante ese periodo.
El tabaquismo y la exposición a riociguat
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo del tabaco inducen el CYP1A1, la enzima que forma el metabolito principal de riociguat, y en los fumadores la exposición a riociguat se reduce un 50-60 % (ficha técnica, 4.5 y 5.2). La ficha técnica aconseja dejar de fumar, por el riesgo de una respuesta menor; en quien fuma o empieza a fumar durante el tratamiento puede hacer falta subir la dosis hasta el máximo de 2,5 mg tres veces al día, y en quien lo deja, reducirla (4.2). Es importante registrar el estado tabáquico al inicio y revisarlo en los controles.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de riociguat es ampliamente conocido gracias a los datos de CHEST-1, PATENT-1 y sus extensiones a largo plazo. La ficha técnica atribuye la mayoría de las reacciones adversas a la relajación del músculo liso vascular o digestivo (4.8). Las reacciones adversas obligaron a suspender el tratamiento en el 2,9 % con riociguat y el 2,3 % con placebo en el estudio CHEST-1, y en el 3,1 % y el 7,1 % en el estudio PATENT-1 (ficha técnica, 5.1); en la extensión PATENT-2, el 11 % lo dejó por un efecto adverso.
| Efecto adverso | Frecuencia (ficha técnica) | Comentario |
|---|---|---|
| Cefalea y mareo | Muy frecuentes (≥1/10) | El mareo puede afectar a la capacidad para conducir, montar en bicicleta o utilizar máquinas (4.7) |
| Dispepsia, náuseas, diarrea y vómitos | Muy frecuentes (≥1/10) | — |
| Edema periférico | Muy frecuente (≥1/10) | — |
| Hipotensión | Frecuente (≥1/100 a <1/10) | Más riesgo en mayores de 65 años, en la insuficiencia renal y con inhibidores potentes del CYP y de la P-gp/BCRP; con iPDE5 o nitratos, contraindicados |
| Hemoptisis, epistaxis y congestión nasal | Frecuentes (≥1/100 a <1/10) | Hemorragia grave en el 2,4 % (12 de 490) frente a 0 de 214 con placebo; hemoptisis grave en el 1 % (5 de 490), un caso mortal (4.4) |
| Hemorragia pulmonar | Poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100) | Casos mortales en las extensiones a largo plazo no controladas |
| Palpitaciones, anemia y gastroenteritis | Frecuentes (≥1/100 a <1/10) | — |
| Gastritis, reflujo gastroesofágico, disfagia, dolor gastrointestinal y abdominal, estreñimiento y distensión abdominal | Frecuentes (≥1/100 a <1/10) | — |
| Síncope | No figura entre las reacciones adversas de la ficha técnica | Como efecto adverso grave: 2 % con riociguat y 3 % con placebo en el estudio CHEST-1; 1 % y 4 % en el estudio PATENT-1; hipotensión grave con síncope en el 4 % con riociguat en el estudio RACE |
| Insuficiencia ventricular derecha | No figura entre las reacciones adversas de la ficha técnica | Efecto adverso grave en el 3 % de cada grupo en el estudio CHEST-1 |
Cefalea y mareo: si no se toleran, la ficha técnica permite reducir la dosis en cualquier momento; las subidas son cada 2 semanas (4.2).
Dispepsia: los antiácidos de hidróxido de aluminio y magnesio se toman al menos 2 horas antes o 1 hora después de riociguat, y los fármacos que elevan el pH gástrico pueden reducir su biodisponibilidad (4.5).
Hipotensión: mide la presión arterial antes de cada escalón de dosis. Si la sistólica baja de 95 mmHg sin síntomas, mantén la dosis; si baja de 95 mmHg con signos o síntomas de hipotensión durante la escalada, redúcela 0,5 mg tres veces al día (4.2).
Hemoptisis: la ficha técnica pide evitar riociguat en los pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o de embolización de arterias bronquiales; ante una hemorragia de las vías respiratorias, el médico reevalúa periódicamente si compensa seguir, y los pacientes anticoagulados necesitan una vigilancia cuidadosa (4.4). En la HPTEC, la anticoagulación de por vida está recomendada en todos los pacientes (ESC/ERS 2022, clase I, nivel de evidencia C).
Edema pulmonar: si aparece, hay que pensar en una enfermedad venooclusiva pulmonar asociada y suspender riociguat (4.4).
Impacto en la conducción: advierte al paciente que el mareo puede afectar a su capacidad de conducir o de montar en bicicleta, especialmente durante las primeras semanas y tras cada escalón de dosis.
Ni la ficha técnica ni el prospecto fijan una pauta de retirada gradual. El prospecto advierte de que, si se interrumpe el tratamiento, la enfermedad puede empeorar, y pide no dejarlo sin hablar antes con el médico. Si se ha interrumpido 3 días o más, se reanuda con 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se vuelve a titular (ficha técnica, 4.2).
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Embarazo: no hay datos en embarazadas; en animales, riociguat es tóxico para la reproducción —más malformaciones cardiacas en ratas con una exposición unas 8 veces la humana, y abortos y toxicidad fetal en conejos desde unas 4 veces— y atraviesa la placenta (5.3). Las mujeres y las adolescentes en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz, y la ficha técnica recomienda pruebas de embarazo mensuales (4.4 y 4.6).
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo), con los periodos de lavado del apartado 3.
Nitratos o donadores de óxido nítrico en cualquier forma: la ficha técnica pone como ejemplo el nitrito de amilo e incluye las drogas recreativas conocidas como «poppers»; el nitroprusiato sódico también es un donador de óxido nítrico.
Otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble, como el vericiguat, autorizado en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (CIMA).
Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes.
Iniciar el tratamiento con presión arterial sistólica baja: <95 mmHg desde los 12 años; <90 mmHg de 6 a 11 años.
Hipertensión pulmonar asociada a neumonía intersticial idiopática: el estudio RISE-IIP se detuvo antes de tiempo porque con riociguat murieron más pacientes (11 % frente a 4 %) y hubo más efectos adversos graves (37 % frente a 23 %), sin señales de eficacia (5.1).
Fuera de la lista de la ficha técnica: la hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda (grupo 2) no es una indicación autorizada, y la guía ESC/ERS 2022 no recomienda en ella los fármacos de la HAP (clase III, nivel de evidencia A). La ficha técnica no lo recomienda en la enfermedad venooclusiva pulmonar ni en las formas de HAP no estudiadas, y pide evitarlo si hay antecedentes de hemoptisis grave o de embolización de arterias bronquiales (4.4).
| Situación | Consideración práctica |
|---|---|
| Hipotensión basal (PAS <95 mmHg) | Contraindicado iniciarlo (4.3); de 6 a 11 años, el umbral es una PAS <90 mmHg. Antes de prescribirlo, la ficha técnica pide valorar si la vasodilatación puede perjudicar en la hipotensión en reposo, la hipovolemia, la obstrucción grave del tracto de salida del ventrículo izquierdo, la disfunción autonómica o el tratamiento antihipertensivo (4.4). |
| Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min) o diálisis | Datos limitados y ninguno en diálisis: la ficha técnica no lo recomienda (4.2 y 4.4). Con aclaramiento <30 mL/min, el AUC aumentó un 54 % (5.2). |
| Insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 80-30 mL/min) | AUC un 53 % mayor en la leve (80-50 mL/min) y un 139 % mayor en la moderada (<50-30 mL/min), con más riesgo de hipotensión: sin dosis distinta, con precaución durante la titulación (4.2 y 5.2). |
| Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) | Contraindicado (4.3): no se ha estudiado. |
| Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y transaminasas o bilirrubina altas | Child-Pugh B: AUC un 51 % mayor; precaución durante la titulación (4.2 y 5.2). Con ALT o AST >3 veces o bilirrubina directa >2 veces el límite superior de la normalidad antes de empezar, no se recomienda: no hay experiencia (4.4). |
| Mayores de 65 años | AUC un 40 % mayor y más riesgo de hipotensión: precaución durante la titulación (4.2, 4.4 y 5.2). |
| Fumadores activos | La exposición sistémica está reducida un 50-60%. Si el paciente deja de fumar, la concentración plasmática puede aumentar y requerir reducción de dosis. |
| Mujeres en edad fértil | Anticoncepción eficaz obligatoria y prueba de embarazo mensual (4.4 y 4.6). Riociguat no modifica los anticonceptivos orales combinados de levonorgestrel y etinilestradiol (4.5). |
| Lactancia | No se administra durante la lactancia: en animales pasa a la leche y hay que interrumpir la lactancia (4.6). |
| Inhibidores potentes de varias vías del CYP y de la P-gp/BCRP (azoles como ketoconazol, posaconazol o itraconazol; inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir) | Ketoconazol: AUC +150 % (hasta +370 %); combinaciones antirretrovirales: AUC hasta +160 %. Si el paciente ya los toma, considerar empezar con 0,5 mg tres veces al día y vigilar la hipotensión; en un paciente estable con riociguat no se recomienda empezarlos y se buscan alternativas (4.2 y 4.5). |
| Antiácidos con aluminio o magnesio y fármacos que elevan el pH gástrico | Antiácidos: AUC −34 % y concentración máxima −56 %; tomarlos al menos 2 horas antes o 1 hora después de riociguat. Los demás fármacos que elevan el pH gástrico pueden reducir su biodisponibilidad (4.5). |
| Bosentán e inductores potentes del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) | El bosentán redujo un 27 % las concentraciones de riociguat; los inductores potentes también pueden reducirlas. Se sigue la titulación habitual (4.5). |
| Inhibidores del CYP1A1 (erlotinib, gefitinib), de las UGT1A1 y 1A9, y ciclosporina | Pueden aumentar la exposición a riociguat, la inhibición del CYP1A1 sobre todo en fumadores: precaución. Riociguat inhibe el CYP1A1 in vitro y puede aumentar la exposición a erlotinib o granisetrón (4.5). |
| Warfarina y ácido acetilsalicílico | Sin interacción: riociguat no alteró el tiempo de protrombina de la warfarina ni el tiempo de sangrado del ácido acetilsalicílico (4.5). |
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Riociguat con antagonistas de los receptores de la endotelina
La combinación de riociguat con un antagonista del receptor de la endotelina es la única que recoge su indicación autorizada en la HAP (ficha técnica, 4.1). En el estudio PATENT-1, el 43 % de los pacientes llevaba de base un antagonista del receptor de la endotelina; en ese subgrupo, analizado de forma exploratoria, la diferencia en la prueba de 6 minutos frente a placebo fue de 26 m (IC 95 % 5 a 46) (ficha técnica, 5.1). Ambos fármacos actúan en vías complementarias: los antagonistas del receptor de la endotelina bloquean la vasoconstricción mediada por endotelina-1, mientras que riociguat amplifica la vasodilatación mediada por el eje NO-GMPc. La guía ESC/ERS 2022 recomienda empezar con la combinación de un antagonista del receptor de la endotelina y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 en el riesgo bajo o intermedio sin comorbilidades cardiopulmonares (clase I, nivel de evidencia B), y contempla cambiar el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 por riociguat en el riesgo intermedio-bajo con esa doble terapia (clase IIb, nivel de evidencia B).
Riociguat en combinación con la angioplastia pulmonar con balón en la HPTEC
La angioplastia pulmonar con balón ha emergido como una opción terapéutica de relevancia creciente en la HPTEC inoperable, y las guías ESC/ERS 2022 contemplan el abordaje multimodal combinando tratamiento médico y este procedimiento. En el estudio RACE (105 pacientes con HPTEC inoperable sin tratamiento previo), a las 26 semanas la resistencia vascular pulmonar bajó al 39,9 % del valor basal con la angioplastia y al 66,7 % con riociguat (razón de medias geométricas 0,60; IC 95 % 0,52-0,69); los efectos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron del 42 % con la angioplastia, sobre todo lesión pulmonar (35 %), y del 9 % con riociguat, sobre todo hipotensión grave con síncope (4 %). A las 52 semanas, con el tratamiento añadido en quienes seguían sintomáticos, la reducción fue similar empezara el paciente por uno o por otro (razón 0,91; IC 95 % 0,79-1,04), y los efectos adversos graves de la angioplastia fueron menos frecuentes en los pretratados con riociguat (14 % frente a 42 %). En su análisis post hoc de 2025, la poscarga del ventrículo derecho mejoró con los dos tratamientos, más con la angioplastia, y sólo con ella mejoraron el trabajo sistólico del ventrículo derecho y la presión de la aurícula derecha. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a la angioplastia pulmonar con balón. Riociguat puede usarse como puente antes del procedimiento, como tratamiento complementario después, o como monoterapia definitiva en los casos de lesiones distales no accesibles.
En la HPTEC, la endarterectomía pulmonar es el tratamiento de elección cuando es técnicamente factible, porque puede ser curativa (ficha técnica, 4.4). En los pacientes inoperables o con HP residual, la guía ESC/ERS 2022 da a riociguat y a la angioplastia pulmonar con balón clase I con nivel de evidencia B, y a la estrategia multimodal, clase IIa con nivel de evidencia C; pueden combinarse de forma secuencial o simultánea según el perfil de cada paciente. El abordaje individualizado en un centro de referencia en hipertensión pulmonar es imprescindible para decidir la secuencia óptima.
Perspectiva del cardiólogo clínico y del neumólogo
Para el cardiólogo y el neumólogo que tratan la HPTEC, riociguat es el fármaco de referencia: clase I-B en las guías ESC/ERS 2022 para la HPTEC inoperable. El debate actual no es si prescribirlo, sino cómo integrarlo con la angioplastia pulmonar con balón en el abordaje multimodal. Para la HAP, riociguat comparte protagonismo con los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, los antagonistas del receptor de la endotelina y los prostanoides. Con los datos del estudio REPLACE, la guía ESC/ERS 2022 contempla cambiar el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 por riociguat en el riesgo intermedio-bajo (clase IIb, nivel de evidencia B); no es una indicación distinta en la ficha técnica.
Perspectiva del nefrólogo e internista
La hipertensión pulmonar es una complicación frecuente en la esclerosis sistémica, el lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes, con las que se asocia con frecuencia la insuficiencia renal. En estos pacientes, riociguat requiere precaución especial: la experiencia en insuficiencia renal grave o en diálisis es limitada, y la titulación debe ser más conservadora que en pacientes con función renal preservada. El beneficio en la HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo está respaldado por los subanálisis de PATENT-1 y PATENT-2, con una supervivencia a dos años del 93%, similar a la de la HAP idiopática.
Condición de prescripción en España
En CIMA, las presentaciones comercializadas —comprimidos de 1; 1,5; 2 y 2,5 mg, también como importación paralela— son de uso hospitalario, y el comprimido de 0,5 mg está autorizado y no comercializado (consulta del 10 de octubre de 2026). La ficha técnica exige que el tratamiento lo inicie y supervise un médico con experiencia en la HPTEC o la HAP (4.2).
7 Efectos más allá del mecanismo principal
Riociguat produce efectos hemodinámicos y sistémicos que trascienden la simple vasodilatación pulmonar. Según la ficha técnica, el GMPc intracelular interviene en la regulación del tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación (5.1).
| Factor | Efecto de riociguat | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Resistencia vascular pulmonar | Reducción significativa | CHEST-1: −226 dyn·s·cm⁻⁵ con riociguat y +23 con placebo; diferencia −246 (IC 95 % −303 a −190; p<0,001). PATENT-1: diferencia −225,7 dyn·s·cm⁻⁵ (IC 95 % −281,4 a −170,1) (ficha técnica, 5.1). |
| NT-proBNP | Reducción significativa | CHEST-1 y PATENT-1: reducción significativa vs placebo (p<0,001 en CHEST-1). |
| Clase funcional OMS | Mejoría significativa | CHEST-1: p=0,003. PATENT-1: significativa vs placebo. |
| Índice cardíaco | Aumento | Subgrupo de PATENT-1 con HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo; en el análisis post hoc del estudio RACE, el aumento del gasto cardiaco fue el principal motor del efecto de riociguat sobre la poscarga. |
| Función del ventrículo derecho | Mejora de la poscarga; sin cambios en el trabajo sistólico del ventrículo derecho ni en la presión de la aurícula derecha | Análisis post hoc del estudio RACE (2025): con la angioplastia mejoraron más la poscarga y también esos dos parámetros. |
| Efecto antiproliferativo vascular | Inhibición de la proliferación de células musculares lisas | Ficha técnica (5.1): el GMPc interviene en la regulación de la proliferación, la fibrosis y la inflamación. |
| Tiempo hasta deterioro clínico | Retraso significativo | PATENT-1: menor tasa de deterioro clínico en el grupo riociguat (p=0,0046). |
Los estudios de extensión abierta documentaron datos de supervivencia a dos años. Tanto en la HPTEC (CHEST-2) como en la HAP (PATENT-2), la tasa de supervivencia a los dos años de tratamiento con riociguat fue del 93%. A los tres años, fue del 89 % en CHEST-2 y del 88 % en PATENT-2 (ficha técnica, 5.1); son estudios abiertos, sin grupo control. En PATENT-2, la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos, el NT-proBNP y la clase funcional OMS se asociaron de forma significativa con la supervivencia, al inicio (p=0,0006, 0,0225 y 0,0191) y en el seguimiento (p=0,021, 0,0056 y 0,0048). Esto justifica la monitorización periódica de estas tres variables para guiar las decisiones terapéuticas, incluyendo la escalada o el cambio de tratamiento.
8 Mecanismo de acción de riociguat en profundidad
La guanilato ciclasa soluble (GCs) es una enzima citoplasmática heterodimérica formada por dos subunidades (alfa y beta) que contiene un grupo hemo en su subunidad beta. Su función fisiológica es catalizar la conversión de GTP en GMPc. En condiciones normales, la GCs es activada principalmente por el óxido nítrico (NO), producido por la sintasa endotelial del NO (eNOS). El NO se une al grupo hemo de la GCs, induce un cambio conformacional y aumenta su actividad enzimática. El GMPc resultante activa la proteína quinasa G (PKG), que promueve la relajación del músculo liso vascular y la vasodilatación.
En la hipertensión pulmonar, este eje está profundamente alterado: la producción de NO está reducida por disfunción endotelial severa, la GCs puede encontrarse en un estado de oxidación que la hace insensible al NO, y el entorno inflamatorio y protrombótico crónico retroalimenta la lesión vascular. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 actúan aguas abajo, bloqueando la degradación del GMPc, pero dependen de que exista suficiente producción previa. En estadios avanzados, cuando la señal de NO es mínima, el sustrato sobre el que actúan se reduce de forma crítica.
Riociguat actúa a través de un sitio alostérico de la GCs distinto al sitio de unión del NO. Por un lado, estabiliza la interacción NO-GCs y potencia la respuesta al NO residual incluso cuando su concentración es muy baja. Por otro, activa directamente la GCs a través de este mismo sitio de forma independiente al NO. Esto significa que, incluso en condiciones de depleción casi total de NO, riociguat puede generar GMPc. Esta es la razón biológica por la que puede ser eficaz en estadios avanzados de la enfermedad en los que los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 tienen margen de actuación reducido. El resultado clínico es que el cambio desde un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 a riociguat en pacientes que no alcanzan objetivos terapéuticos no es redundante, sino un escalón funcionalmente diferente en la misma vía.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la HPTEC tiene un componente mixto: obstrucción mecánica por trombos organizados en las arterias pulmonares proximales, y vasculopatía de las arterias pulmonares distales muy similar a la de la HAP, con remodelado vascular, disfunción endotelial e inflamación crónica. La endarterectomía y la angioplastia pulmonar con balón actúan sobre el primer componente. Riociguat actúa sobre el segundo, que determina la resistencia vascular pulmonar residual y que no es accesible mediante intervención mecánica. Esta es la base fisiopatológica del abordaje combinado.
9 El estudio CHEST-1 (2013): riociguat frente a placebo en 261 pacientes con HPTEC inoperable o persistente tras la endarterectomía
Diseño y población
CHEST-1 fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 261 pacientes con HPTEC técnicamente inoperable o con HP persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a riociguat (titulado hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día) o placebo durante 16 semanas. El 72 % tenía una HPTEC inoperable y el 28 %, hipertensión pulmonar persistente o recurrente tras la endarterectomía (ficha técnica, 5.1). La variable principal fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos desde el inicio hasta la semana 16. Las variables secundarias incluyeron la resistencia vascular pulmonar, el NT-proBNP, la clase funcional OMS y el tiempo hasta el deterioro clínico. Publicado en el New England Journal of Medicine en 2013.
Resultados principales
Prueba de marcha de 6 minutos: +39 m en el grupo riociguat frente a -6 m en el grupo placebo. Diferencia entre grupos: +46 m (IC95% 25-67; p<0,001).
Resistencia vascular pulmonar: -226 dyn·s·cm⁻⁵ con riociguat frente a +23 dyn·s·cm⁻⁵ con placebo; diferencia −246 dyn·s·cm⁻⁵ (IC 95 % −303 a −190; p<0,001).
NT-proBNP: reducción significativa en el grupo riociguat (p<0,001).
Clase funcional OMS: mejoría significativa (p=0,003).
Efectos adversos graves más frecuentes: insuficiencia ventricular derecha (3 % en cada grupo) y síncope (2 % con riociguat y 3 % con placebo).
Implicación clínica práctica
CHEST-1 demostró de forma robusta que riociguat mejora la capacidad de ejercicio, la hemodinámica y los marcadores clínicos en la HPTEC inoperable. La reducción de la resistencia vascular pulmonar confirma que el efecto no es solo sintomático, sino hemodinámicamente sustancial. Estos resultados respaldaron su autorización europea, de marzo de 2014 (ficha técnica, apartado 9), y le confieren la recomendación de clase I-B en las guías ESC/ERS 2022 para esta indicación.
10 El estudio CHEST-2 (2015): extensión abierta de CHEST-1 en 237 pacientes
Diseño y población
CHEST-2 fue el estudio de extensión abierta de CHEST-1. Los pacientes que completaron el ensayo pivotal fueron elegibles para continuar en CHEST-2, donde todos recibieron riociguat ajustado individualmente hasta 2,5 mg tres veces al día. El objetivo primario fue la seguridad y tolerabilidad a largo plazo; los objetivos exploratorios incluyeron la evolución de la prueba de marcha de 6 minutos y la clase funcional OMS. Se incluyeron 237 pacientes, de los cuales el 89% continuaban en el estudio en el análisis interino. Publicado en el European Respiratory Journal en 2015.
Resultados principales
Prueba de marcha de 6 minutos: mejora media de +51 m (±62 m) desde el inicio de CHEST-1, evaluable en 172 pacientes al año.
Clase funcional OMS: mejoró en el 47% de los pacientes, se estabilizó en el 50% y empeoró solo en el 3%.
Supervivencia: 97 % al año, 93 % a los 2 años y 89 % a los 3 años, en el análisis final (ficha técnica, 5.1).
Seguridad: perfil similar al de CHEST-1, sin señales nuevas.
Implicación clínica práctica
CHEST-2 confirma que el beneficio de riociguat en la HPTEC no se limita al período del ensayo pivotal. La mejora se mantiene e incluso se incrementa ligeramente al año: 51 metros frente a los 39 metros de CHEST-1. Este dato es importante para gestionar las expectativas del paciente y del clínico: el beneficio máximo puede tardar varios meses en alcanzarse, y la decisión de mantener el tratamiento a largo plazo está respaldada por datos sólidos de seguridad y eficacia sostenida. La supervivencia del 93% a dos años, considerando la gravedad de la población tratada, es clínicamente muy relevante.
11 El estudio PATENT-1 (2013): riociguat frente a placebo en 443 pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Diseño y población
PATENT-1 fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en 443 pacientes con HAP sintomática. Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:4:1 a placebo, riociguat hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, o riociguat hasta un máximo de 1,5 mg tres veces al día (este grupo con fines exploratorios). La mitad de los pacientes estaban en tratamiento previo con antagonistas del receptor de la endotelina o prostanoides no intravenosos, lo que refleja la realidad de la práctica clínica en la HAP. La variable principal fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos en la semana 12. Publicado en el New England Journal of Medicine en 2013.
Resultados principales
Prueba de marcha de 6 minutos: +30 m en el grupo riociguat 2,5 mg frente a -6 m en placebo. Diferencia entre grupos: +36 m (IC95% 20-52; p<0,001).
Resistencia vascular pulmonar: reducción significativa vs placebo (p<0,001).
NT-proBNP: reducción significativa vs placebo (p<0,001).
Clase funcional OMS: mejoría significativa vs placebo (p=0,003).
Empeoramiento clínico: más tardío con riociguat (p=0,0046); lo sufrió el 1,2 % frente al 6,3 % con placebo (ficha técnica, 5.1).
Subgrupo pretratado con antagonistas del receptor de la endotelina o prostanoides: diferencia de 36 m, frente a 38 m en los no tratados previamente (ficha técnica, 5.1); los subgrupos con antagonista de la endotelina (26 m; IC 95 % 5 a 46) y con prostanoide (101 m; IC 95 % 27 a 176; 27 pacientes) son análisis exploratorios.
Implicación clínica práctica
PATENT-1 mostró la eficacia de riociguat en la HAP en monoterapia y en combinación con antagonistas del receptor de la endotelina, las dos formas de su indicación autorizada; el subgrupo tratado con prostanoides no intravenosos fue pequeño y su análisis, exploratorio. El retraso en el tiempo hasta el deterioro clínico aporta una variable de resultado clínicamente relevante que va más allá del beneficio funcional.
El diseño de PATENT-1 incluyó un tercer brazo con riociguat limitado a 1,5 mg tres veces al día, con fines puramente exploratorios. Sus datos se analizaron sólo de forma descriptiva. La distancia en la prueba de 6 minutos aumentó 31 m en ese grupo, frente a 30 m en el de hasta 2,5 mg y −6 m con placebo (ficha técnica, 5.1), y la ficha técnica recoge que en algunos pacientes con HAP la respuesta puede ser adecuada con 1,5 mg tres veces al día (4.2).
12 El estudio PATENT-2 (2016): extensión abierta de PATENT-1 en 396 pacientes y predictores de supervivencia
Diseño y población
PATENT-2 fue el estudio de extensión abierta de PATENT-1, con 396 pacientes. A diferencia de los estudios de extensión habituales, fue diseñado para continuar hasta que todos los pacientes hicieran la transición al fármaco comercial, y en su análisis final la duración media del tratamiento fue de 1.375 días (ficha técnica, 5.1). El objetivo primario fue la seguridad a largo plazo; los análisis exploratorios incluyeron prueba de marcha de 6 minutos, clase funcional OMS, NT-proBNP y análisis de predictores de mortalidad. Publicado en Lancet Respiratory Medicine en 2016.
Resultados principales
Mantenimiento de la mejoría: las mejoras en la prueba de marcha de 6 minutos, la clase funcional OMS y el NT-proBNP se mantuvieron durante los 2 años de seguimiento.
Supervivencia: 97 % al año, 93 % a los 2 años y 88 % a los 3 años, en el conjunto de los pacientes (ficha técnica, 5.1); entraron 197 en monoterapia y 199 en combinación con antagonistas del receptor de la endotelina, prostanoides o ambos.
Predictores de mortalidad identificados: la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos (p=0,021), el NT-proBNP (p=0,0056) y la clase funcional OMS (p=0,0048) en el seguimiento predijeron significativamente la mortalidad global.
Discontinuaciones por efectos adversos: 11% de los pacientes.
Implicación clínica práctica
PATENT-2 tiene un valor doble. Por un lado, mantiene a dos años las mejorías de la prueba de 6 minutos, la clase funcional y el NT-proBNP, con una supervivencia del 93 %, en un estudio abierto y sin grupo control. Por otro, los predictores de mortalidad identificados son herramientas clínicas directamente aplicables: si un paciente no mejora su prueba de marcha de 6 minutos, su NT-proBNP o su clase funcional durante el seguimiento, el riesgo a largo plazo es significativamente mayor y puede justificar una estrategia terapéutica más agresiva.
13 El estudio REPLACE (2021): cambiar a riociguat o seguir con el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 en 226 pacientes con HAP de riesgo intermedio
Diseño y población
REPLACE fue un estudio aleatorizado y abierto, realizado en 81 centros de hipertensión pulmonar de 22 países. Se incluyeron 226 pacientes de 18 a 75 años con HAP de riesgo intermedio de mortalidad a un año según los umbrales ESC/ERS de clase funcional y distancia en 6 minutos (clase funcional III de la OMS y 165-440 metros), que no alcanzaban los objetivos terapéuticos con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo o tadalafilo), con o sin un antagonista del receptor de la endotelina de base. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a cambiar a riociguat (hasta 2,5 mg tres veces al día) o mantener el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, durante 24 semanas. La variable principal fue la mejoría clínica a la semana 24: ausencia de empeoramiento clínico y mejorías preespecificadas en al menos 2 de 3 variables (distancia en 6 minutos, clase funcional y NT-proBNP). Publicado en Lancet Respiratory Medicine en 2021.
Resultados principales
Variable principal (respuesta clínica favorable): 41% en el grupo riociguat (45 de 111 pacientes) frente al 20% en el grupo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (23 de 113 pacientes). Odds ratio: 2,78 (IC95% 1,53-5,06; p=0,0007).
Deterioro clínico: 1 % en el grupo riociguat (un ingreso por empeoramiento) frente al 9 % en el grupo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (OR 0,10; IC 95 % 0,01-0,73; p=0,0047). Cuatro fallecimientos en el grupo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, uno de ellos durante el seguimiento de seguridad.
Efectos adversos más frecuentes con riociguat: hipotensión (14 %), cefalea (13 %) y dispepsia (9 %). Efectos adversos graves: 7 % con riociguat y 17 % con el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
Implicación clínica práctica
REPLACE es el ensayo que fundamenta clínicamente la decisión del cambio terapéutico en la HAP. Cuando un paciente con HAP está en clase funcional III, con riesgo intermedio de mortalidad a un año y no alcanza los objetivos terapéuticos con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, el cambio a riociguat más que duplica la probabilidad de respuesta clínica favorable. La reducción del deterioro clínico (del 9 % al 1 %) es una variable secundaria, para la que el estudio no estaba diseñado ni tenía potencia estadística. REPLACE dio soporte a la recomendación de clase IIb en las guías ESC/ERS 2022 para considerar el cambio de inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 a riociguat en pacientes con perfil de riesgo intermedio-bajo.
La pregunta es legítima: si riociguat y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 actúan ambos en el eje NO-GMPc, ¿por qué cambiar de uno al otro tiene sentido clínico? La respuesta es mecanística. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 necesitan que exista suficiente señal de NO y de GCs activa para que haya GMPc que no degradar. En la HAP avanzada, con la señal de NO muy reducida y la GCs comprometida, el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 tiene poco sustrato sobre el que actuar. Riociguat actúa aguas arriba: directamente sobre la GCs, generando GMPc aunque la señal de NO sea mínima. El cambio no es redundante, sino un escalón funcionalmente diferente en la misma vía molecular.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Clase farmacológica | Estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs). Primera molécula aprobada de su clase en el mundo. | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Mecanismo | Doble: sensibilización de la GCs al NO endógeno + estimulación directa independiente del NO. Aumenta el GMPc intracelular. | Farmacología; ficha técnica |
| Indicaciones aprobadas | 1. HPTEC inoperable/persistente/recurrente en adultos (CF II-III OMS). 2. HAP en adultos, en monoterapia o con antagonistas del receptor de la endotelina (CF II-III OMS). 3. HAP de 6 a menos de 18 años, con antagonistas del receptor de la endotelina (CF II-III OMS). | EMA/AEMPS, CIMA 2026 |
| Posología | Inicio: 1 mg × 3/día (0,5 mg × 3/día con inhibidores potentes del CYP y de la P-gp/BCRP). Titulación: +0,5 mg × 3/día cada 2 semanas si PAS ≥95 mmHg sin hipotensión. Máximo: 2,5 mg × 3/día. Vía oral, con o sin alimentos. Dosis olvidada: seguir con la siguiente. Interrupción ≥3 días: reiniciar con 1 mg × 3/día. | Ficha técnica |
| Eficacia en HPTEC | CHEST-1: diferencia de +46 m en prueba de marcha de 6 minutos (IC95% 25-67; p<0,001). RVP: diferencia de −246 dyn·s·cm⁻⁵ frente a placebo. | CHEST-1, NEJM 2013 |
| Eficacia en HAP | PATENT-1: diferencia de +36 m en prueba de marcha de 6 minutos (IC95% 20-52; p<0,001). Reducción significativa de RVP y NT-proBNP. | PATENT-1, NEJM 2013 |
| Eficacia del cambio desde iPDE5 | REPLACE: 41% vs 20% con respuesta clínica favorable (OR 2,78; IC95% 1,53-5,06; p=0,0007). | REPLACE, Lancet Respir Med 2021 |
| Supervivencia a largo plazo | 93% a 2 años, tanto en HPTEC (CHEST-2) como en HAP (PATENT-2). | CHEST-2; PATENT-2; ficha técnica |
| Recomendación guías ESC/ERS 2022 | HPTEC inoperable o persistente: clase I, nivel B. HAP: cambio desde iPDE5 en riesgo intermedio-bajo, clase IIb, nivel B. HP asociada a neumonía intersticial idiopática: no recomendado (clase III, nivel B). | Guías ESC/ERS 2022 |
| Efectos adversos principales | Muy frecuentes: cefalea, mareo, dispepsia, náuseas, diarrea, vómitos y edema periférico. Frecuentes: hipotensión, hemoptisis y epistaxis. Poco frecuente: hemorragia pulmonar, con casos mortales. | CHEST-1, PATENT-1; ficha técnica |
| Contraindicaciones absolutas | Embarazo. iPDE5, nitratos o donadores de óxido nítrico y otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble. Insuficiencia hepática grave. Iniciar con PAS <95 mmHg (<90 de 6 a 11 años). HP asociada a neumonía intersticial idiopática. | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Interacción crítica principal | Nunca con iPDE5 ni con nitratos. Lavado: sildenafilo, 24 h; tadalafilo, 48 h (72 h en niños); de riociguat a iPDE5, 24 h. Inhibidores potentes del CYP y de la P-gp/BCRP: inicio con 0,5 mg × 3/día. | Ficha técnica |
| Guías 2022 (vigentes) | ESC/ERS 2022: en la HPTEC inoperable o persistente tras la endarterectomía, riociguat (clase I, nivel B) y angioplastia pulmonar con balón (clase I, nivel B), estrategia multimodal (clase IIa, nivel C) y anticoagulación de por vida (clase I, nivel C); en la HAP, cambio de iPDE5 a riociguat en riesgo intermedio-bajo con doble terapia (clase IIb, nivel B); no recomendado en la HP asociada a neumonía intersticial idiopática (clase III, nivel B). | Humbert 2022 |
Preguntas frecuentes sobre riociguat
Referencias bibliográficas principales
- Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, et al.; CHEST-1 Study Group. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):319-329. CHEST-1.
- Simonneau G, D'Armini AM, Ghofrani HA, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J. 2015;45(5):1293-1302. CHEST-2.
- Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, et al.; PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-340. PATENT-1.
- Ghofrani HA, Grimminger F, Grünig E, Huang Y, Jansa P, Jing ZC, et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016;4(5):361-371. PATENT-2.
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