1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Riociguat pertenece a una clase terapéutica sin precedentes: los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble. Esto la distingue de forma radical del resto de fármacos que actúan en la vía del óxido nítrico (NO): los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. Mientras que sildenafilo y tadalafilo evitan que el GMPc se degrade, riociguat actúa un paso antes, directamente sobre la enzima que lo produce. Y lo hace de dos maneras simultáneas: amplificando la respuesta al NO endógeno cuando este escasea, y estimulando la guanilato ciclasa de forma autónoma cuando el NO no alcanza. Este doble mecanismo tiene una implicación clínica de primer orden: riociguat puede ser eficaz precisamente en las situaciones más graves, cuando la producción endotelial de NO está ya muy comprometida.
Esta particularidad mecanística se traduce en tres resultados clínicos con cifras relevantes. En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable, el ensayo CHEST-1 demostró una mejora de 46 metros en la prueba de marcha de 6 minutos frente a placebo (p<0,001), con una reducción de la resistencia vascular pulmonar de 226 dyn·s·cm⁻⁵. En la hipertensión arterial pulmonar (HAP), el ensayo PATENT-1 mostró una diferencia de 36 metros en la misma prueba (p<0,001). Y en los pacientes con HAP que no alcanzan los objetivos terapéuticos con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, el cambio a riociguat duplicó la tasa de respuesta clínica favorable en el ensayo REPLACE (41% frente al 20%; p=0,0007).
Si ya prescribes riociguat, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión: desde cuándo acelerar la titulación hasta cómo gestionar la transición desde un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. Si aún no lo haces, la evidencia del bloque II, con los diseños completos y los datos numéricos de CHEST-1, PATENT-1 y REPLACE, probablemente cambiará esa situación.
Estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs). Primera molécula aprobada de su clase. Antihipertensivo pulmonar específico.
Doble: (1) sensibiliza la GCs al NO endógeno; (2) estimulación directa de la GCs independiente del NO. Ambas acciones aumentan el GMPc intracelular.
Oral. Con o sin alimentos. Tres veces al día a intervalos regulares de 6-8 horas.
Inicio: 1 mg × 3/día. Máxima: 2,5 mg × 3/día. Titulación: +0,5 mg cada 2 semanas según tolerancia hemodinámica.
1. HPTEC inoperable o persistente/recurrente tras endarterectomía (CF II-III OMS).
2. HAP en monoterapia o combinado con antagonistas de los receptores de la endotelina (CF II-III OMS).
CHEST-1 (HPTEC, n=261, NEJM 2013) · CHEST-2 (extensión) · PATENT-1 (HAP, n=443, NEJM 2013) · PATENT-2 (extensión) · REPLACE (cambio desde iPDE5, n=226, Lancet Respir Med 2021)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Riociguat tiene dos indicaciones aprobadas en la Unión Europea según la ficha técnica autorizada por la EMA y vigente en España a través de la AEMPS:
| Indicación | Población diana | Clase funcional OMS |
|---|---|---|
| HPTEC inoperable o persistente/recurrente después de endarterectomía pulmonar | Adultos. Objetivo: mejorar la capacidad de ejercicio. | II a III |
| HAP en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina | Adultos. Objetivo: mejorar la capacidad de ejercicio. | II a III |
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| HPTEC inoperable o con HP residual tras endarterectomía, CF II-III | Único fármaco específico aprobado para esta indicación. Reduce la RVP y mejora la tolerancia al esfuerzo. | CHEST-1, CHEST-2 |
| HAP idiopática o hereditaria, sin tratamiento previo, CF II-III | Eficacia demostrada en monoterapia. Alternativa al iPDE5 cuando hay contraindicación o preferencia clínica. | PATENT-1, PATENT-2 |
| HAP en CF III que no alcanza objetivos con iPDE5, con o sin antagonistas del receptor de la endotelina | REPLACE demuestra superioridad del cambio a riociguat frente a mantener el iPDE5. | REPLACE (Lancet Respir Med 2021) |
| HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo | Los subanálisis de PATENT-1 y PATENT-2 muestran eficacia y supervivencia a 2 años del 93%, igual que en la HAP idiopática. | PATENT-1/2, subgrupo CTD |
| HAP asociada a cardiopatía congénita corregida | El subanálisis de PATENT muestra una mejora de 39 m en la prueba de marcha de 6 minutos frente a sin cambios con placebo. | PATENT-1/2, subgrupo CHD |
El paciente que más necesita riociguat en tu consulta suele presentar este patrón: diagnóstico previo de embolia pulmonar no resuelta, disnea de esfuerzo progresiva que persiste o reaparece meses después de la endarterectomía pulmonar, y un equipo quirúrgico de referencia que descarta nueva intervención por localización distal de las lesiones o comorbilidades relevantes. En estas circunstancias, riociguat no es una opción secundaria: es el tratamiento de elección con evidencia de clase I-B en las guías ESC/ERS 2022. La pregunta no es si prescribirlo, sino cómo titularlo de forma óptima y cómo integrarlo con la angioplastia pulmonar con balón en el contexto del abordaje multimodal.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Esquema de titulación
La titulación de riociguat se guía por la presión arterial sistólica y la tolerabilidad clínica. El objetivo es alcanzar la dosis máxima tolerada de 2,5 mg tres veces al día. La regla operativa es sencilla: si la presión arterial sistólica se mantiene en 95 mmHg o superior y el paciente no presenta síntomas de hipotensión, se aumenta la dosis según el cronograma. Si cae sin síntomas, se mantiene la dosis. Si cae con síntomas, se reduce.
| Fase | Dosis (tres veces al día) | Duración mínima antes del siguiente aumento |
|---|---|---|
| Inicio | 1 mg × 3/día | 2 semanas |
| Escalada 1 | 1,5 mg × 3/día | 2 semanas |
| Escalada 2 | 2 mg × 3/día | 2 semanas |
| Escalada 3 | 2,5 mg × 3/día | Dosis de mantenimiento máxima |
Instrucciones de administración
Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos. Lo que sí es imprescindible es la regularidad en los intervalos: tres tomas diarias separadas 6-8 horas. La administración simultánea con antiácidos que contengan hidróxido de aluminio o magnesio puede reducir la absorción de riociguat hasta un 30%, por lo que se recomienda separar la toma al menos dos horas.
Manejo de la dosis olvidada
Si han transcurrido menos de cuatro horas desde la toma programada, el paciente puede tomarlo en ese momento. Si quedan menos de cuatro horas para la siguiente toma, se omite esa dosis y se retoma el horario habitual. En ningún caso se duplica la dosis para compensar.
Si el paciente interrumpe riociguat durante tres o más días, no reinicies desde donde lo dejó. La ficha técnica es explícita: reiniciar desde 1 mg tres veces al día durante dos semanas, y después retomar la escalada de dosis. Este punto es especialmente relevante tras hospitalizaciones o períodos de hipotensión intercurrente. Omitir este protocolo puede provocar hipotensión sintomática al reintroducir directamente la dosis de mantenimiento.
Si cambias de sildenafilo a riociguat, espera al menos 24 horas desde la última dosis. Si cambias de tadalafilo, el período de lavado mínimo es de 48 horas. La superposición de ambos fármacos, incluso transitoria, está contraindicada por riesgo de hipotensión grave. Durante el período de lavado, informa al paciente de que puede experimentar una ligera reducción de la capacidad de ejercicio antes de que riociguat alcance efecto terapéutico pleno. La incidencia de efectos adversos durante el período de transición en el ensayo REPLACE fue solo del 2%, lo que confirma que la transición es bien tolerada cuando se hace correctamente.
El tabaquismo y la biodisponibilidad
El humo del tabaco induce las enzimas CYP1A1 y CYP1A2, que metabolizan riociguat, lo que reduce su biodisponibilidad en los fumadores activos entre un 50 y un 60% respecto a los no fumadores. Si un paciente deja de fumar durante el tratamiento, la exposición plasmática al fármaco puede aumentar significativamente, por lo que puede ser necesario reducir la dosis para evitar hipotensión. Es importante registrar el estado tabáquico al inicio y revisarlo en los controles.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de riociguat es ampliamente conocido gracias a los datos de CHEST-1, PATENT-1 y sus extensiones a largo plazo. La mayoría de los efectos adversos son leves o moderados y derivan directamente del mecanismo vasodilatador del fármaco. La tasa de abandono por efectos adversos en los estudios de extensión fue del 5% aproximadamente.
| Efecto adverso | Frecuencia | Gravedad habitual |
|---|---|---|
| Cefalea | Muy frecuente (>10%) | Leve-moderada |
| Mareo | Muy frecuente (>10%) | Leve-moderada; puede afectar a la conducción |
| Dispepsia / dolor abdominal | Muy frecuente (>10%) | Leve; raramente obliga a suspender |
| Náuseas | Frecuente (1-10%) | Leve |
| Diarrea | Frecuente (1-10%) | Leve |
| Hipotensión | Frecuente (1-5%) | Moderada; grave si hay interacción con iPDE5 o nitratos |
| Edema periférico | Frecuente (1-10%) | Leve-moderada |
| Hemoptisis / hemorragia pulmonar | Poco frecuente (en CHEST-2: 8 casos en 237 pacientes) | Potencialmente grave; vigilar especialmente en anticoagulados |
| Síncope | Poco frecuente (~2%) | Moderada-grave; asociado generalmente a hipotensión |
| Insuficiencia ventricular derecha (grave) | 3% en CHEST-1 en ambos grupos | Grave; refleja la historia natural de la enfermedad de base |
Cefalea y mareo: típicos de las primeras semanas y tras cada incremento de dosis. Suelen ceder espontáneamente en 1-2 semanas. Si son intensos, se puede mantener la dosis actual durante una semana adicional antes del siguiente escalón, en lugar de reducirla.
Dispepsia: la administración con alimentos reduce la intensidad. Si persiste, valora inhibidores de la bomba de protones.
Hipotensión: mide la presión arterial antes de cada escalón de dosis. Si la sistólica cae por debajo de 95 mmHg sin síntomas, mantén la dosis actual. Si hay síntomas de hipotensión (mareo, presíncope), reduce en 0,5 mg.
Hemoptisis: suspende temporalmente y evalúa la causa. La anticoagulación simultánea (obligatoria en la HPTEC) incrementa el riesgo. En hemoptisis grave, puede ser necesaria la suspensión definitiva.
Impacto en la conducción: advierte al paciente que el mareo puede afectar a su capacidad de conducir, especialmente durante las primeras semanas y tras cada escalón de dosis.
En la hipertensión arterial pulmonar, la interrupción brusca de riociguat puede asociarse a un deterioro clínico relativamente rápido. Aunque la magnitud del efecto rebote es menor que con los prostanoides intravenosos, en los pacientes con HAP en clase funcional III se recomienda siempre una reducción gradual antes de suspender el tratamiento, especialmente si no se está añadiendo simultáneamente otro fármaco vasodilatador pulmonar.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Embarazo: contraindicación absoluta. Los modelos preclínicos documentan efectos teratogénicos. Riociguat está clasificado como medicamento peligroso (Lista 2, NIOSH 2024). Es obligatorio realizar una prueba de embarazo antes del inicio en mujeres en edad fértil y asegurar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y hasta un mes tras la última dosis.
Uso simultáneo con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo): contraindicación absoluta por riesgo de hipotensión grave. Existe un período de lavado obligatorio.
Uso simultáneo con nitratos o donantes de óxido nítrico (incluido el nitroprusiato sódico y el nitrato de amilo): contraindicación absoluta por potenciación del efecto vasodilatador.
Hipersensibilidad conocida a riociguat o a cualquier excipiente del comprimido.
Hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda (Grupo 2 OMS, incluida la HP por disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo): contraindicada por ausencia de eficacia demostrada y riesgo de edema pulmonar cardiogénico.
| Situación | Consideración práctica |
|---|---|
| Hipotensión basal (PAS <95 mmHg) | No iniciar riociguat. Evaluar primero el estado hemodinámico y la causa de la hipotensión. |
| Insuficiencia renal grave (aclaramiento <15 ml/min) o diálisis | Sin datos suficientes. La ficha técnica desaconseja su uso en este grupo. |
| Insuficiencia renal moderada (aclaramiento 15-50 ml/min) | Puede utilizarse con precaución. Titulación más lenta y monitorización hemodinámica más estrecha. |
| Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) | Sin datos disponibles. Contraindicado en la práctica clínica. |
| Fumadores activos | La exposición sistémica está reducida un 50-60%. Si el paciente deja de fumar, la concentración plasmática puede aumentar y requerir reducción de dosis. |
| Mujeres en edad fértil | Anticoncepción eficaz obligatoria. Prueba de embarazo mensual durante el tratamiento. |
| Lactancia | Debe evitarse durante el tratamiento con riociguat. |
| Inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp (ketoconazol, ritonavir) | Aumentan significativamente la exposición a riociguat. Iniciar con dosis bajas y monitorizar la presión arterial con especial cuidado. |
| Antiácidos con aluminio o magnesio | Reducen la absorción hasta un 30%. Separar la toma al menos dos horas. |
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Riociguat con antagonistas de los receptores de la endotelina
La combinación de riociguat con un antagonista del receptor de la endotelina es la estrategia de combinación oral mejor respaldada en la HAP y está contemplada explícitamente en la ficha técnica de riociguat. Los datos del ensayo PATENT-1 incluían un subgrupo de pacientes que recibían antagonistas del receptor de la endotelina de base, con resultados favorables similares a los de la monoterapia. Ambos fármacos actúan en vías complementarias: los antagonistas del receptor de la endotelina bloquean la vasoconstricción mediada por endotelina-1, mientras que riociguat amplifica la vasodilatación mediada por el eje NO-GMPc. Las guías ESC/ERS 2022 recomiendan esta combinación en los pacientes con HAP que no alcanzan el perfil de bajo riesgo con monoterapia.
Riociguat en combinación con la angioplastia pulmonar con balón en la HPTEC
La angioplastia pulmonar con balón ha emergido como una opción terapéutica de relevancia creciente en la HPTEC inoperable, y las guías ESC/ERS 2022 contemplan el abordaje multimodal combinando tratamiento médico y este procedimiento. Los datos del análisis post hoc del ensayo RACE (2025) muestran que la angioplastia pulmonar con balón logra una reducción superior de la resistencia vascular pulmonar (-41% frente a -22% con riociguat) y mejora parámetros de función del ventrículo derecho que riociguat no alcanza de forma significativa. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a la angioplastia pulmonar con balón. Riociguat puede usarse como puente antes del procedimiento, como tratamiento complementario después, o como monoterapia definitiva en los casos de lesiones distales no accesibles.
El mensaje de las guías ESC/ERS 2022 es claro: en la HPTEC, la endarterectomía pulmonar sigue siendo el tratamiento curativo de elección cuando es técnicamente factible. En los pacientes inoperables o con HP residual, riociguat y la angioplastia pulmonar con balón son las dos estrategias con mayor respaldo, y pueden combinarse secuencial o simultáneamente según el perfil de cada paciente. El abordaje individualizado en un centro de referencia en hipertensión pulmonar es imprescindible para decidir la secuencia óptima.
Perspectiva del cardiólogo clínico y del neumólogo
Para el cardiólogo y el neumólogo que tratan la HPTEC, riociguat es el fármaco de referencia: clase I-B en las guías ESC/ERS 2022 para la HPTEC inoperable. El debate actual no es si prescribirlo, sino cómo integrarlo con la angioplastia pulmonar con balón en el abordaje multimodal. Para la HAP, riociguat comparte protagonismo con los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, los antagonistas del receptor de la endotelina y los prostanoides. El ensayo REPLACE ha abierto la indicación específica del cambio terapéutico en los pacientes con HAP que no alcanzan los objetivos de riesgo bajo con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
Perspectiva del nefrólogo e internista
La hipertensión pulmonar es una complicación frecuente en la esclerosis sistémica, el lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes, con las que se asocia con frecuencia la insuficiencia renal. En estos pacientes, riociguat requiere precaución especial: la experiencia en insuficiencia renal grave o en diálisis es limitada, y la titulación debe ser más conservadora que en pacientes con función renal preservada. El beneficio en la HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo está respaldado por los subanálisis de PATENT-1 y PATENT-2, con una supervivencia a dos años del 93%, similar a la de la HAP idiopática.
Financiación y acceso en España
Riociguat está financiado por el Sistema Nacional de Salud en España para las dos indicaciones aprobadas en ficha técnica, con visado de inspección. La prescripción habitualmente está centralizada en las unidades de referencia de hipertensión pulmonar, con dispensación hospitalaria. El paciente accede al fármaco a través de la farmacia del hospital tras el diagnóstico confirmado y la estratificación de riesgo inicial por el equipo especializado.
7 Efectos más allá del mecanismo principal
Riociguat produce efectos hemodinámicos y sistémicos que trascienden la simple vasodilatación pulmonar. La acumulación de GMPc tiene consecuencias antiproliferativas, antifibróticas y antiinflamatorias en la pared vascular que contribuyen al beneficio observado a largo plazo en los estudios de extensión.
| Factor | Efecto de riociguat | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Resistencia vascular pulmonar | Reducción significativa | CHEST-1: -226 dyn·s·cm⁻⁵ (p<0,001). PATENT-1: reducción significativa vs placebo (p<0,001). |
| NT-proBNP | Reducción significativa | CHEST-1 y PATENT-1: reducción significativa vs placebo (p<0,001 en CHEST-1). |
| Clase funcional OMS | Mejoría significativa | CHEST-1: p=0,003. PATENT-1: significativa vs placebo. |
| Índice cardíaco | Aumento por reducción de la poscarga del ventrículo derecho | Subanálisis de PATENT-1 y CHEST-1. |
| Función del ventrículo derecho | Mejora de parámetros ecocardiográficos | Estudios mecanísticos y análisis post hoc de PATENT. Menor que con angioplastia pulmonar con balón según RACE 2025. |
| Calidad de vida (EQ-5D) | Mejora significativa y mantenida | PATENT-2: sostenida durante 2 años. |
| Efecto antiproliferativo vascular | Inhibición de la proliferación de células musculares lisas | Modelos in vitro y animales. El GMPc inhibe el ciclo celular en las células musculares lisas vasculares. |
| Tiempo hasta deterioro clínico | Retraso significativo | PATENT-1: menor tasa de deterioro clínico en el grupo riociguat (p=0,0046). |
Los estudios de extensión abierta documentaron datos de supervivencia a dos años. Tanto en la HPTEC (CHEST-2) como en la HAP (PATENT-2), la tasa de supervivencia a los dos años de tratamiento con riociguat fue del 93%. En PATENT-2, el análisis de predictores identificó que la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos, el NT-proBNP y la clase funcional OMS al inicio y durante el seguimiento son los predictores más potentes de supervivencia a largo plazo. Esto justifica la monitorización periódica de estas tres variables para guiar las decisiones terapéuticas, incluyendo la escalada o el cambio de tratamiento.
8 Mecanismo de acción de riociguat en profundidad
La guanilato ciclasa soluble (GCs) es una enzima citoplasmática heterodímica formada por dos subunidades (alfa y beta) que contiene un grupo hemo en su subunidad beta. Su función fisiológica es catalizar la conversión de GTP en GMPc. En condiciones normales, la GCs es activada principalmente por el óxido nítrico (NO), producido por la sintasa endotelial del NO (eNOS). El NO se une al grupo hemo de la GCs, induce un cambio conformacional y dispara un aumento de la actividad enzimática de hasta 200 veces. El GMPc resultante activa la proteína quinasa G (PKG), que promueve la relajación del músculo liso vascular y la vasodilatación.
En la hipertensión pulmonar, este eje está profundamente alterado: la producción de NO está reducida por disfunción endotelial severa, la GCs puede encontrarse en un estado de oxidación que la hace insensible al NO, y el entorno inflamatorio y protrombótico crónico retroalimenta la lesión vascular. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 actúan aguas abajo, bloqueando la degradación del GMPc, pero dependen de que exista suficiente producción previa. En estadios avanzados, cuando la señal de NO es mínima, el sustrato sobre el que actúan se reduce de forma crítica.
Riociguat actúa a través de un sitio alostérico de la GCs distinto al sitio de unión del NO. Por un lado, estabiliza la interacción NO-GCs y potencia la respuesta al NO residual incluso cuando su concentración es muy baja. Por otro, activa directamente la GCs a través de este mismo sitio de forma independiente al NO. Esto significa que, incluso en condiciones de deplección casi total de NO, riociguat puede generar GMPc. Esta es la razón biológica por la que puede ser eficaz en estadios avanzados de la enfermedad en los que los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 tienen margen de actuación reducido. El resultado clínico es que el cambio desde un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 a riociguat en pacientes que no alcanzan objetivos terapéuticos no es redundante, sino un escalón funcionalmente diferente en la misma vía.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la HPTEC tiene un componente mixto: obstrucción mecánica por trombos organizados en las arterias pulmonares proximales, y vasculopatía de las arterias pulmonares distales muy similar a la de la HAP, con remodelado vascular, disfunción endotelial e inflamación crónica. La endarterectomía y la angioplastia pulmonar con balón actúan sobre el primer componente. Riociguat actúa sobre el segundo, que determina la resistencia vascular pulmonar residual y que no es accesible mediante intervención mecánica. Esta es la base fisiopatológica del abordaje combinado.
9 CHEST-1: eficacia en la HPTEC inoperable
Diseño y población
CHEST-1 fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 261 pacientes con HPTEC técnicamente inoperable o con HP persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a riociguat (titulado hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día) o placebo durante 16 semanas. Aproximadamente el 46% había sido sometido previamente a endarterectomía pulmonar, lo que hace que este ensayo sea especialmente representativo de la práctica clínica real. La variable principal fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos desde el inicio hasta la semana 16. Las variables secundarias incluyeron la resistencia vascular pulmonar, el NT-proBNP, la clase funcional OMS y el tiempo hasta el deterioro clínico. Publicado en el New England Journal of Medicine en 2013 [1].
Resultados principales
Prueba de marcha de 6 minutos: +39 m en el grupo riociguat frente a -6 m en el grupo placebo. Diferencia entre grupos: +46 m (IC95% 25-67; p<0,001).
Resistencia vascular pulmonar: -226 dyn·s·cm⁻⁵ con riociguat frente a +23 dyn·s·cm⁻⁵ con placebo (p<0,001).
NT-proBNP: reducción significativa en el grupo riociguat (p<0,001).
Clase funcional OMS: mejoría significativa (p=0,003).
Tasa de completación: 94% en el grupo riociguat frente al 92% en el grupo placebo.
Implicación clínica práctica
CHEST-1 demostró de forma robusta que riociguat mejora la capacidad de ejercicio, la hemodinámica y los marcadores clínicos en la HPTEC inoperable. La diferencia de 46 metros en la prueba de marcha de 6 minutos supera con claridad el umbral de mínima diferencia clínicamente importante (habitualmente establecida en 30-40 metros). La reducción de la resistencia vascular pulmonar confirma que el efecto no es solo sintomático, sino hemodinámicamente sustancial. Estos resultados respaldaron la aprobación de riociguat por la EMA en 2013 y le confieren la recomendación de clase I-B en las guías ESC/ERS 2022 para esta indicación.
10 CHEST-2: mantenimiento del beneficio a largo plazo
Diseño y población
CHEST-2 fue el estudio de extensión abierta de CHEST-1. Los pacientes que completaron el ensayo pivotal fueron elegibles para continuar en CHEST-2, donde todos recibieron riociguat ajustado individualmente hasta 2,5 mg tres veces al día. El objetivo primario fue la seguridad y tolerabilidad a largo plazo; los objetivos exploratorios incluyeron la evolución de la prueba de marcha de 6 minutos y la clase funcional OMS. Se incluyeron 237 pacientes, de los cuales el 89% continuaban en el estudio en el análisis interino. Publicado en el European Respiratory Journal en 2015 [2].
Resultados principales
Prueba de marcha de 6 minutos: mejora media de +51 m (±62 m) desde el inicio de CHEST-1, evaluable en 172 pacientes al año.
Clase funcional OMS: mejoró en el 47% de los pacientes, se estabilizó en el 50% y empeoró solo en el 3%.
NT-proBNP: reducción de 416 ± 1.321 pg/ml respecto al valor basal de CHEST-1.
Supervivencia a 2 años: 93%.
Seguridad: sin nuevas señales. Efectos adversos más frecuentes: mareo (10%), dispepsia (8%), hipotensión (5%). Se notificaron 8 casos de hemoptisis o hemorragia pulmonar, 4 graves.
Implicación clínica práctica
CHEST-2 confirma que el beneficio de riociguat en la HPTEC no se limita al período del ensayo pivotal. La mejora se mantiene e incluso se incrementa ligeramente al año: 51 metros frente a los 39 metros de CHEST-1. Este dato es importante para gestionar las expectativas del paciente y del clínico: el beneficio máximo puede tardar varios meses en alcanzarse, y la decisión de mantener el tratamiento a largo plazo está respaldada por datos sólidos de seguridad y eficacia sostenida. La supervivencia del 93% a dos años, considerando la gravedad de la población tratada, es clínicamente muy relevante.
11 PATENT-1: riociguat en la hipertensión arterial pulmonar
Diseño y población
PATENT-1 fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en 443 pacientes con HAP sintomática. Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:4:1 a placebo, riociguat hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, o riociguat hasta un máximo de 1,5 mg tres veces al día (este grupo con fines exploratorios). La mitad de los pacientes estaban en tratamiento previo con antagonistas del receptor de la endotelina o prostanoides no intravenosos, lo que refleja la realidad de la práctica clínica en la HAP. La variable principal fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos en la semana 12. Publicado en el New England Journal of Medicine en 2013 [3].
Resultados principales
Prueba de marcha de 6 minutos: +30 m en el grupo riociguat 2,5 mg frente a -6 m en placebo. Diferencia entre grupos: +36 m (IC95% 20-52; p<0,001).
Resistencia vascular pulmonar: reducción significativa vs placebo (p<0,001).
NT-proBNP: reducción significativa vs placebo.
Clase funcional OMS: mejoría significativa vs placebo.
Tiempo hasta deterioro clínico: menor en el grupo riociguat (p=0,0046).
Subgrupo pretratado con antagonistas del receptor de la endotelina o prostanoides: el beneficio se mantuvo en estos pacientes, confirmando la utilidad en combinación.
Implicación clínica práctica
PATENT-1 establece la eficacia de riociguat en la HAP tanto en monoterapia como en combinación con antagonistas del receptor de la endotelina o prostanoides no intravenosos. La magnitud del beneficio en la prueba de marcha de 6 minutos es comparable a la demostrada por otras terapias orales aprobadas para la HAP, lo que sitúa a riociguat como una opción de primera línea con eficacia equivalente. El retraso en el tiempo hasta el deterioro clínico aporta una variable de resultado clinicamente relevante que va más allá del beneficio funcional.
El diseño de PATENT-1 incluyó un tercer brazo con riociguat limitado a 1,5 mg tres veces al día, con fines puramente exploratorios. El objetivo era obtener información sobre la respuesta dosis-dependiente y confirmar que la titulación hasta el máximo tolerado era la estrategia óptima. Los datos de este grupo no se incluyeron en los análisis de eficacia principales, pero respaldaron la recomendación de alcanzar la dosis máxima tolerada en cada paciente, en lugar de estabilizar precozmente a dosis intermedias.
12 PATENT-2: eficacia y predicción de resultados a largo plazo
Diseño y población
PATENT-2 fue el estudio de extensión abierta de PATENT-1, con 396 pacientes. A diferencia de los estudios de extensión habituales, fue diseñado para continuar hasta que todos los pacientes hicieran la transición al fármaco comercial, generando un seguimiento con una mediana de tratamiento de 91 semanas. El objetivo primario fue la seguridad a largo plazo; los análisis exploratorios incluyeron prueba de marcha de 6 minutos, clase funcional OMS, NT-proBNP y análisis de predictores de mortalidad. Publicado en Lancet Respiratory Medicine en 2016 [4].
Resultados principales
Mantenimiento de la mejoría: las mejoras en la prueba de marcha de 6 minutos, la clase funcional OMS y el NT-proBNP se mantuvieron durante los 2 años de seguimiento.
Supervivencia a 2 años: 93%, tanto en monoterapia (n=197) como en combinación con antagonistas del receptor de la endotelina o prostanoides (n=199).
Predictores de mortalidad identificados: la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos (p=0,021), el NT-proBNP (p=0,0056) y la clase funcional OMS (p=0,0048) en el seguimiento predijeron significativamente la mortalidad global.
Discontinuaciones por efectos adversos: 11% de los pacientes.
Implicación clínica práctica
PATENT-2 tiene un valor doble. Por un lado, confirma un beneficio real y consistente a dos años con una supervivencia del 93% comparable a la observada en los mejores registros de la HAP tratada. Por otro, los predictores de mortalidad identificados son herramientas clínicas directamente aplicables: si un paciente no mejora su prueba de marcha de 6 minutos, su NT-proBNP o su clase funcional a los 3-6 meses de tratamiento, el riesgo a largo plazo es significativamente mayor y puede justificar una estrategia terapéutica más agresiva.
13 REPLACE: la evidencia del cambio desde un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5
Diseño y población
REPLACE fue un ensayo de fase IV, aleatorizado, abierto con valoración ciega de los resultados (diseño PROBE), realizado en 81 centros de referencia de 22 países. Se incluyeron 226 pacientes adultos con HAP en clase funcional III de la OMS con una distancia en la prueba de marcha de 6 minutos de 165-440 metros, que no alcanzaban los objetivos terapéuticos con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo o tadalafilo), con o sin un antagonista del receptor de la endotelina de base. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a cambiar a riociguat (hasta 2,5 mg tres veces al día) o mantener el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, durante 24 semanas. La variable principal fue una respuesta clínica favorable definida como ausencia de deterioro más mejoría en al menos 2 de 3 criterios: aumento del 10% o de 30 metros en la prueba de marcha de 6 minutos, clase funcional I o II, o reducción del 30% en NT-proBNP. Publicado en Lancet Respiratory Medicine en 2021 [5].
Resultados principales
Variable principal (respuesta clínica favorable): 41% en el grupo riociguat (45 de 111 pacientes) frente al 20% en el grupo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (23 de 113 pacientes). Odds ratio: 2,78 (IC95% 1,53-5,06; p=0,0007).
Prueba de marcha de 6 minutos: diferencia de +23 m a favor de riociguat (IC95% 5-40).
NT-proBNP: diferencia de -170 pg/ml a favor de riociguat (IC95% -426 a 87).
Clase funcional OMS: diferencia de -0,26 a favor de riociguat (IC95% -0,42 a -0,11).
Deterioro clínico: 1% en el grupo riociguat frente al 9% en el grupo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (OR 0,10; IC95% 0,01-0,73). Tres fallecimientos en el grupo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, ninguno en el grupo riociguat.
Efectos adversos durante el período de lavado: 2%, confirmando la seguridad de la transición.
Escalada terapéutica adicional requerida: 2% en el grupo riociguat frente al 8% en el grupo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
Implicación clínica práctica
REPLACE es el ensayo que fundamenta clínicamente la decisión del cambio terapéutico en la HAP. Cuando un paciente con HAP está en clase funcional III, con riesgo intermedio de mortalidad a un año y no alcanza los objetivos terapéuticos con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, el cambio a riociguat más que duplica la probabilidad de respuesta clínica favorable. La marcada reducción del deterioro clínico (del 9% al 1%) es llamativa, aunque el ensayo no estaba diseñado ni potenciado para este objetivo secundario. REPLACE dio soporte a la recomendación de clase IIb en las guías ESC/ERS 2022 para considerar el cambio de inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 a riociguat en pacientes con perfil de riesgo intermedio-bajo.
La pregunta es legítima: si riociguat y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 actúan ambos en el eje NO-GMPc, ¿por qué cambiar de uno al otro tiene sentido clínico? La respuesta es mecanística. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 necesitan que exista suficiente señal de NO y de GCs activa para que haya GMPc que no degradar. En la HAP avanzada, con la señal de NO muy reducida y la GCs comprometida, el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 tiene poco sustrato sobre el que actuar. Riociguat actúa aguas arriba: directamente sobre la GCs, generando GMPc aunque la señal de NO sea mínima. El cambio no es redundante, sino un escalón funcionalmente diferente en la misma vía molecular.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Clase farmacológica | Estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs). Primera molécula aprobada de su clase en el mundo. | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Mecanismo | Doble: sensibilización de la GCs al NO endógeno + estimulación directa independiente del NO. Aumenta el GMPc intracelular. | Farmacología; ficha técnica |
| Indicaciones aprobadas | 1. HPTEC inoperable/persistente/recurrente (CF II-III OMS). 2. HAP en monoterapia o con antagonistas del receptor de la endotelina (CF II-III OMS). | EMA/AEMPS, CIMA 2026 |
| Posología | Inicio: 1 mg × 3/día. Titulación: +0,5 mg cada 2 semanas. Máximo: 2,5 mg × 3/día. Vía oral, con o sin alimentos. | Ficha técnica |
| Eficacia en HPTEC | CHEST-1: diferencia de +46 m en prueba de marcha de 6 minutos (IC95% 25-67; p<0,001). Reducción de RVP de 226 dyn·s·cm⁻⁵. | CHEST-1, NEJM 2013 [1] |
| Eficacia en HAP | PATENT-1: diferencia de +36 m en prueba de marcha de 6 minutos (IC95% 20-52; p<0,001). Reducción significativa de RVP y NT-proBNP. | PATENT-1, NEJM 2013 [3] |
| Eficacia del cambio desde iPDE5 | REPLACE: 41% vs 20% con respuesta clínica favorable (OR 2,78; IC95% 1,53-5,06; p=0,0007). | REPLACE, Lancet Respir Med 2021 [5] |
| Supervivencia a largo plazo | 93% a 2 años, tanto en HPTEC (CHEST-2) como en HAP (PATENT-2). | CHEST-2 [2]; PATENT-2 [4] |
| Recomendación guías ESC/ERS 2022 | Clase I-B en HPTEC inoperable/persistente. Recomendado en HAP CF II-III con antagonistas del receptor de la endotelina. Clase IIb para cambio desde iPDE5 en riesgo intermedio-bajo. | Guías ESC/ERS 2022 [6] |
| Efectos adversos principales | Cefalea, mareo, dispepsia, hipotensión, náuseas, diarrea. Poco frecuentes: hemoptisis, síncope. | CHEST-1, PATENT-1; ficha técnica |
| Contraindicaciones absolutas | Embarazo. Uso simultáneo con iPDE5 o nitratos. HP del grupo 2 OMS. PAS <95 mmHg. | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Interacción crítica principal | Nunca combinar con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. Lavado obligatorio: 24 h para sildenafilo, 48 h para tadalafilo. | Ficha técnica |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
- Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, et al.; CHEST-1 Study Group. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):319-329. CHEST-1.
- Simonneau G, D'Armini AM, Ghofrani HA, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J. 2015;45(5):1293-1302. CHEST-2.
- Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, et al.; PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-340. PATENT-1.
- Ghofrani HA, Grimminger F, Grünig E, Huang Y, Jansa P, Jing ZC, et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016;4(5):361-371. PATENT-2.
- Hoeper MM, Al-Hiti H, Benza RL, Chang SA, Corris PA, Gibbs JSR, et al.; REPLACE investigators. Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021;9(6):573-584. REPLACE.
- Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al.; ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731.
- Hoeper MM, Simonneau G, Corris PA, Ghofrani HA, Klinger JR, Langleben D, et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J. 2017;50(3):1602425. RESPITE.
- Gerges C, et al. Effect of Balloon Pulmonary Angioplasty and Riociguat on Right Ventricular Afterload and Function in CTEPH: Insights From the RACE Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2025;18:e014785. RACE.
- Frost AE, Badesch DB, Gibbs JSR, Gopalan D, Khanna D, Manes A, et al. Riociguat for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis. 2016;75(12):2121-2127.
- Rosenkranz S, Ghofrani HA, Beghetti M, Ivy D, Frey R, Fritsch A, et al. Riociguat for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Heart. 2015;101(22):1792-1799.
- Delcroix M, Torbicki A, Gopalan D, Sitbon O, Klok FA, Lang I, et al. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2021;57(6):2002828.
- Schermuly RT, Pullamsetti SS, Brandes RP, Grimminger F. Riociguat: the first soluble guanylate cyclase stimulator and its properties in preclinical studies. Pulm Circ. 2014;4(Suppl 1):S47-S56.
