Hipertensión arterial pulmonar Selexipag Agonista receptor IP Prostaciclina GRIPHON TRITON Triple terapia oral Guías ESC/ERS 2022
Bloque I · Práctica clínica
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Selexipag ocupa un lugar singular en el arsenal terapéutico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP): es el primer agonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina con estructura no prostanoide aprobado para uso clínico. Mientras los análogos clásicos de la prostaciclina (epoprostenol, iloprost, treprostinil) imitan la estructura química de la molécula endógena y presentan inestabilidad metabólica que obliga a vías de administración complejas, selexipag es un profármaco de síntesis con núcleo difenilpirazina que llega activo al receptor con buena biodisponibilidad oral y un perfil farmacocinético predecible. El resultado práctico es inmediato: dos comprimidos al día con las comidas, titulados de forma individualizada, sin bombas de infusión ni nebulizadores.
El argumento para prescribirlo descansa en cuatro pilares clínicos. Primero, en el ensayo GRIPHON (1.156 pacientes, el mayor ensayo controlado realizado hasta la fecha en HAP), selexipag redujo un 40% el riesgo de la variable combinada de morbimortalidad frente a placebo (HR 0,60; IC99% 0,46-0,78; p<0,0001), con una reducción de los eventos primarios del 41,6% al 27%. Segundo, este beneficio fue consistente en todos los subgrupos de etiología, clase funcional y tratamiento de fondo, incluidos los pacientes ya tratados con doble combinación de antagonistas del receptor de endotelina (ARE) e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5). Tercero, los datos a largo plazo de la extensión abierta GRIPHON OLE (hasta 10 años de seguimiento en casi 1.000 pacientes) sitúan la supervivencia a 5 años en el 74%, frente al 57% registrado en registros del mundo real. Cuarto, reduce de forma específica las hospitalizaciones por HAP, que representan el principal motor de gasto y deterioro funcional en estos pacientes.
Si ya prescribes selexipag, las secciones siguientes te ayudarán a optimizar la titulación, gestionar los efectos adversos y posicionarlo correctamente en el algoritmo de triple terapia oral; si aún no lo haces, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación.
Agonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina (no prostanoide). Primer fármaco de su clase.
Profármaco hidrolizado por carboxilesterasa 1 hepática al metabolito activo MRE-269 (37× más potente). Agonismo selectivo IP → ↑AMPc → vasodilatación + antiproliferación + antiagregación.
Oral. Comprimidos recubiertos con película. Con las comidas (mejora tolerabilidad y reduce variabilidad farmacocinética).
Inicio: 200 µg/12h. Escalada semanal en incrementos de 200 µg/12h. Máxima: 1.600 µg/12h (dosis máxima tolerada individualizada).
Hipertensión arterial pulmonar (Grupo 1 OMS), en monoterapia o en combinación con ARE y/o iPDE5, para retardar la progresión de la enfermedad.
GRIPHON (fase III, 1.156 pac., N Engl J Med 2015); TRITON (fase IIIb, 247 pac., triple vs doble terapia inicial); GRIPHON OLE (hasta 10 años seguimiento).
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Selexipag está aprobado por la EMA y la AEMPS para el tratamiento de la HAP (Grupo 1 de la clasificación hemodinámica de la OMS/ESC) en pacientes adultos, tanto en monoterapia como en combinación con ARE y/o iPDE5. Las etiologías incluidas en los estudios pivotales y contempladas en la indicación son:
- HAP idiopática (HAPI)
- HAP hereditaria (HAPH)
- HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (HAP-ETC), incluyendo esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reumatoide
- HAP asociada a cardiopatía congénita con defecto reparado (más de un año después de la corrección)
- HAP asociada a infección por VIH
| Perfil clínico | Razón principal para añadir selexipag | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Paciente en doble terapia oral (ARE + iPDE5) con riesgo intermedio-bajo persistente | Primera opción de escalada oral antes de pasar a prostanoides parenterales; reduce progresión manteniendo vía oral | GRIPHON (subgrupo doble combinación, HR 0,63); guías ESC 2022 clase IIa |
| Paciente con HAP-ETC, especialmente esclerosis sistémica | Reducción 41% morbimortalidad en este subgrupo; igual eficacia que en HAPI; tolerabilidad similar | Subestudio GRIPHON HAP-ETC; EXPOSURE (mundo real) |
| Paciente con HAP-ETC en riesgo intermedio-alto no candidato a prostanoides parenterales | Alternativa oral cuando la via subcutánea/IV no es factible (edad avanzada, comorbilidades, rechazo del paciente) | Guías ESC/ERS 2022; EXPOSURE |
| Paciente recién diagnosticado de HAP en riesgo intermedio-alto o alto (candidato a triple oral) | Datos de TRITON sugieren señal de beneficio a largo plazo con triple oral desde el inicio; opción cuando parenteral no es factible | TRITON (HR progresión 0,59; IC95% 0,32-1,09 en análisis exploratorio) |
| HAP asociada a cardiopatía congénita corregida (>1 año postcorrección) | Reducción 42% morbimortalidad consistente con la población general del ensayo | Subestudio GRIPHON HAP-CHD (HR 0,58; IC95% 0,25-1,37) |
Mujer de 45 años con HAPI o esclerosis sistémica y HAP, en clase funcional II-III (OMS), actualmente tratada con un ARE más un iPDE5 a dosis óptimas. En la evaluación de seguimiento a los 3-6 meses presenta riesgo intermedio-bajo (uno o dos criterios en zona intermedia de las tablas de estratificación ESC 2022). La respuesta correcta no es esperar: las guías recomiendan añadir selexipag como primera elección de escalada oral. Cada mes de demora es un mes de progresión vascular irreversible.
Selexipag no es un sustituto del epoprostenol o treprostinil parenteral en pacientes de riesgo alto (clase funcional IV, deterioro hemodinámico grave, signos de disfunción ventricular derecha avanzada). En estos pacientes, la prioridad es iniciar prostanoide IV o SC lo antes posible. Selexipag puede plantearse como alternativa oral solo cuando los prostanoides parenterales no son factibles tras una evaluación individualizada.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Escalada de dosis
| Fase | Dosis (dos veces al día) | Duración mínima en cada escalón | Nota práctica |
|---|---|---|---|
| Inicio | 200 µg/12h | 7 días | Siempre con las comidas |
| Escalón 2 | 400 µg/12h | 7 días | Valorar tolerabilidad antes de subir |
| Escalón 3 | 600 µg/12h | 7 días | La diarrea y la cefalea suelen ser máximas aquí |
| Escalón 4 | 800 µg/12h | 7 días | Comprimido único de 800 µg disponible |
| Escalón 5 | 1.000 µg/12h | 7 días | |
| Escalón 6 | 1.200 µg/12h | 7 días | |
| Escalón 7 | 1.400 µg/12h | 7 días | |
| Dosis máxima | 1.600 µg/12h | Mantenimiento | Solo el 23% de pacientes en GRIPHON la alcanzaron |
En GRIPHON, el cociente de riesgos fue 0,60 para dosis bajas (200-400 µg/12h), 0,53 para dosis intermedias (600-1.000 µg/12h) y 0,64 para dosis altas (1.200-1.600 µg/12h). Esto confirma que el beneficio es consistente en todos los rangos de dosis. No penalices al paciente que no tolera la dosis máxima: si alcanza 800 µg/12h y los efectos relacionados con el mecanismo son tolerables, ahí se queda. Forzar la titulación por encima de la tolerancia solo genera abandonos.
Instrucciones de administración
Los comprimidos se toman por vía oral, dos veces al día, preferentemente con las comidas. La ingesta de alimentos reduce la variabilidad farmacocinética y mejora la tolerabilidad gastrointestinal. No se deben triturar ni partir, ya que esto altera la liberación del fármaco. Cada dosis de mantenimiento viene identificada por color y grabado en el comprimido, lo que facilita la identificación en la rutina domiciliaria del paciente.
Dosis olvidada
Si el paciente olvida una dosis y quedan más de 6 horas para la siguiente toma, puede tomarla en ese momento. Si quedan menos de 6 horas, se omite la dosis olvidada y se continúa con el horario habitual. No se debe doblar la dosis en ningún caso.
Ajustes de dosis en situaciones especiales
- Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): reducir el intervalo de dosificación a una vez al día. Iniciar con 200 µg/24h y aumentar en incrementos de 200 µg/24h con intervalos semanales hasta la dosis máxima tolerada.
- Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C): contraindicado.
- Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis. La eliminación renal del fármaco y su metabolito activo es mínima.
- Edad avanzada (>65 años): mayor vigilancia de efectos adversos durante la titulación, sin ajuste de dosis inicial establecido en ficha técnica.
Los efectos adversos relacionados con el mecanismo (cefalea, diarrea, dolor mandibular) son máximos durante la titulación y se atenúan con el tiempo. Si el paciente no está informado de esto, el riesgo de abandono en las primeras semanas es alto. Explícale que esos síntomas son señal de que el fármaco está actuando, que son transitorios y que si aparecen se baja un escalón, no se suspende el tratamiento.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
Los efectos adversos de selexipag son la consecuencia directa de su mecanismo vasodilatador: son los mismos que los de otros fármacos de la vía de la prostaciclina, pero en general más manejables gracias a la titulación individualizada por vía oral. Los más frecuentes en GRIPHON (comparados con placebo) fueron:
| Efecto adverso | Frecuencia con selexipag | Frecuencia con placebo | Estrategia de manejo |
|---|---|---|---|
| Cefalea | 65% | 43% | Paracetamol o ibuprofeno; suele mejorar en semanas |
| Diarrea | 42% | 18% | Loperamida según necesidad; administrar siempre con comida |
| Náuseas | 33% | 18% | Administrar con comida; si persisten, metoclopramida puntual |
| Vómitos | 18% | 9% | Igual que náuseas; evaluar si compromete absorción de otros fármacos |
| Dolor mandibular (trismo) | 26% | 6% | Frío local, antiinflamatorios; característico de toda la vía de la prostaciclina |
| Mialgia | 16% | 6% | Paracetamol; valorar si interfiere con actividad física |
| Dolor en extremidades | 17% | 8% | Similar a mialgia; vigilar diagnóstico diferencial con trombosis venosa |
| Artralgia | 11% | 8% | AINE a demanda; excluir brote de ETC de base |
| Rubor (flushing) | 12% | 5% | Suele ser transitorio; evitar desencadenantes (alcohol, temperatura) |
| Anemia | 8% | 3% | Hemograma basal y periódico; valorar hemodilución |
| Hipertiroidismo | 5% | 2% | TSH basal y seguimiento; puede exacerbar HAP |
| Hipotensión | Menos frecuente que con prostanoides parenterales | Vigilar en pacientes polimedicados con otros vasodilatadores |
El error más frecuente que conduce a la suspensión prematura de selexipag es interpretar los efectos relacionados con el mecanismo como toxicidad y suspender el fármaco. La regla es clara: si aparecen síntomas intolerables, se retrocede un escalón de dosis. Si con ese descenso los síntomas son manejables, esa pasa a ser la dosis de mantenimiento definitiva. La suspensión brusca no está indicada salvo contraindicación o efecto adverso grave no relacionado con el mecanismo (reacción alérgica, insuficiencia hepática).
Recuerda también que selexipag no produce el fenómeno de rebote vascular grave que puede ocurrir con la suspensión brusca de prostanoides parenterales en pacientes dependientes, porque su semivida oral permite una caída gradual de los niveles plasmáticos. Aun así, la suspensión debe ser siempre gradual y bajo supervisión especializada.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
- Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh): mayor exposición sistémica al fármaco con riesgo de efectos adversos graves.
- Uso concomitante con gemfibrozilo (inhibidor potente del CYP2C8): multiplica la exposición a selexipag y su metabolito activo; contraindicación formal en ficha técnica.
- Arritmia grave (incluyendo taquiarritmias no controladas y bloqueos de alto grado).
- Cardiopatía isquémica (angina inestable, infarto reciente).
- Insuficiencia cardíaca izquierda descompensada (incluyendo FE reducida con inestabilidad hemodinámica).
- Ictus o accidente isquémico transitorio reciente (últimas semanas).
- Embarazo: no se recomienda su uso; mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento.
- Lactancia: no usar durante la lactancia.
Precauciones clínicamente relevantes
- Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): modificar la pauta posológica (una vez al día). Vigilar tolerabilidad y elevaciones de transaminasas.
- Hipotensión: vigilar especialmente en pacientes con HAP de causa venosa izquierda, en combinación con otros vasodilatadores o en los primeros días de titulación. Selexipag puede reducir la tensión arterial sistémica.
- Inhibidores moderados del CYP2C8 (clopidogrel, deferasirox, teriflunomida): aumentan la exposición a selexipag; valorar reducción de dosis si la combinación es necesaria.
- Inductores del CYP2C8 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan, efavirenz): reducen la eficacia; puede ser necesario ajustar la dosis de selexipag al alza con vigilancia clínica.
- Inhibidores de UGT1A3 y UGT2B7 (ácido valproico, probenecid, fluconazol): pueden aumentar la exposición al metabolito activo; vigilar efectos adversos.
- Riociguat: la combinación de selexipag con riociguat (estimulador de la guanilato ciclasa soluble) no está formalmente contraindicada, pero puede potenciar la hipotensión. En la práctica, en España la combinación selexipag + riociguat es excepcional y requiere monitorización estrecha.
- Función tiroidea: vigilar TSH basal y durante el seguimiento, dada la mayor incidencia de hipertiroidismo con selexipag.
- Hemograma: control basal y periódico ante la mayor incidencia de anemia.
En el paciente cardiopulmonar complejo, que frecuentemente toma clopidogrel por stent previo, la asociación con selexipag requiere vigilancia. Clopidogrel es un inhibidor moderado del CYP2C8 y puede aumentar la exposición a selexipag. Si el paciente presenta más efectos adversos de lo habitual durante la titulación, recuerda revisar la medicación concomitante completa antes de atribuirlo solo al fármaco. Gemfibrozilo, en cambio, es contraindicación absoluta: si el paciente lo toma para su dislipemia, debe cambiarse a otro hipolipemiante antes de iniciar selexipag.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Selexipag en triple terapia oral: la combinación mejor estudiada
La triple terapia oral para la HAP consiste en un ARE (macitentán, ambrisertán, bosentán), un iPDE5 (sildenafilo, tadalafilo) y selexipag como tercer agente de la vía de la prostaciclina. Esta combinación aborda simultáneamente los tres ejes fisiopatológicos principales: la vía de la endotelina (vasoconstricción y proliferación), la vía del óxido nítrico (vasodilatación) y la vía de la prostaciclina (vasodilatación, antiproliferación, antitrombosis). En GRIPHON, el 33% de los pacientes ya estaban en doble combinación (ARE + iPDE5) al randomizarse: en ese subgrupo, selexipag redujo el riesgo de morbimortalidad de forma consistente con el efecto global. El TRITON estudió específicamente la triple oral desde el inicio (macitentán + tadalafilo + selexipag vs macitentán + tadalafilo + placebo), mostrando una señal de beneficio a largo plazo aunque sin diferencias en PVR a las 26 semanas.
Las guías ESC/ERS 2022 establecen una distinción importante: para el paciente de riesgo intermedio-alto o alto, la estrategia de primera elección es el prostanoide parenteral (epoprostenol IV o treprostinil SC/IV), que es la única intervención con evidencia robusta de reducción de mortalidad en esta situación. La triple oral con selexipag se reserva para los pacientes en los que el prostanoide parenteral no es factible por edad avanzada, suma de comorbilidades o rechazo explícito del paciente tras información adecuada. No es una elección por defecto: es una alternativa razonada en casos seleccionados.
Selexipag con riociguat: cuidado con la vía
Riociguat actúa sobre la vía del óxido nítrico de forma diferente a los iPDE5: es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble. Las guías contemplan sustituir el iPDE5 por riociguat en pacientes que no responden bien a los inhibidores de la PDE5. La combinación riociguat + selexipag es posible (no contraindicada), pero la evidencia es muy limitada y ambos fármacos comparten potencial hipotensor. Si decides usar esta combinación, la titulación debe ser especialmente lenta y la vigilancia de la tensión arterial, estrecha.
Perspectiva del especialista en hipertensión pulmonar
Para el experto en HAP, selexipag es el tercer escalón natural en la mayoría de los pacientes que no alcanzan el riesgo bajo con doble terapia. La ventaja sobre los prostanoides parenterales es la comodidad y el acceso; la limitación es que no sustituye al prostanoide IV en la fase aguda ni en el paciente de riesgo alto con deterioro hemodinámico rápido. La titulación lenta y la comunicación anticipada con el paciente sobre los efectos adversos esperados son las claves para el éxito de la prescripción.
Perspectiva del cardiólogo y del internista
En muchos centros no terciarios, el cardiólogo o internista con experiencia en HAP puede iniciar y titular selexipag, especialmente en el contexto de un paciente ya estabilizado en un centro de referencia. La vigilancia de las interacciones farmacológicas (CYP2C8) y el control del hemograma y la función tiroidea son los aspectos que requieren más atención en el seguimiento. Ante cualquier cambio de tratamiento concomitante (nuevo anticoagulante, antidiabético, antiepiléptico), revisar siempre el potencial de interacción con selexipag.
Perspectiva del reumatólogo
El perfil de HAP asociada a esclerosis sistémica es el más prevalente en la consulta de reumatología. Selexipag tiene evidencia sólida en este subgrupo (reducción del 41% de morbimortalidad en GRIPHON-HAP-ETC) y buena tolerabilidad en el registro EXPOSURE. El reumatólogo debe conocer que los efectos adversos musculoesqueléticos de selexipag (mialgia, artralgia) pueden confundirse con un brote de la enfermedad de base, y que la vigilancia del hipertiroidismo es especialmente relevante en el contexto de la ETC.
Financiación y acceso en España
Selexipag está financiado por el Sistema Nacional de Salud en España para el tratamiento de la HAP en las indicaciones aprobadas por la EMA. La prescripción y el seguimiento deben realizarse en unidades especializadas de hipertensión pulmonar (centros de referencia o con acreditación específica). Existe actualmente un genérico de selexipag disponible en España (selexipag STADA), lo que amplía el acceso sin modificar la estructura de la indicación.
Bloque II · Farmacología y evidencia
7 Efectos más allá de la vasodilatación: el perfil pleiotrópico de selexipag
El agonismo del receptor IP no se limita a dilatar los vasos pulmonares. La cascada intracelular desencadenada por el aumento de AMPc tiene efectos sobre múltiples procesos fisiopatológicos que contribuyen a la progresión de la HAP:
| Proceso | Efecto de selexipag | Relevancia clínica |
|---|---|---|
| Proliferación de células musculares lisas de la arteria pulmonar | Inhibición mediada por AMPc; el metabolito activo MRE-269 mostró efecto antiproliferativo más potente en células de pacientes con HTEC que en células de donantes normales | Potencial contribución al remodelado inverso vascular pulmonar |
| Fibrosis vascular pulmonar | Efectos antifibróticos descritos en modelos animales (modelo SuHx en rata) | Reducción del componente estructural irreversible del remodelado |
| Agregación plaquetaria | Inhibición vía AMPc; sin aumento significativo de sangrado en GRIPHON | Potencial antitrombótico en la microcirculación pulmonar, sin traducción en eventos hemorrágicos clínicos |
| NT-proBNP | Reducción de 123 ng/L (efecto del tratamiento vs placebo a la semana 26, p<0,001) en GRIPHON | Biomarcador de carga en ventrículo derecho; refleja mejoría funcional del VD |
| Distancia de la prueba de 6 minutos (PM6M) | Mejoría de 12 m frente a placebo a la semana 26 (p=0,003) en GRIPHON | Mejoría modesta pero significativa de la capacidad funcional |
| Inflamación vascular | Mecanismos antiinflamatorios en modelos experimentales a través de AMPc | Posible impacto en etiologías inflamatorias (HAP-ETC) |
En el subestudio de NT-proBNP de GRIPHON, la reducción fue significativa y consistente también en el subgrupo de pacientes con doble combinación previa (ARE + iPDE5), lo que confirma que selexipag aporta beneficio funcional y pronóstico adicional sobre la doble terapia optimizada. La reducción de NT-proBNP es un marcador indirecto de descarga del ventrículo derecho, el factor pronóstico más determinante en la HAP a largo plazo.
8 Mecanismo de acción en profundidad
El receptor IP: pieza central de la homeostasis vascular pulmonar
La prostaciclina (PGI2) es el principal mediador vasodilatador producido por el endotelio vascular pulmonar. Actúa sobre el receptor IP (receptor de prostaciclina), un receptor acoplado a proteína Gs que, al activarse, estimula la adenilato ciclasa y eleva los niveles intracelulares de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). El AMPc activa la proteína quinasa A (PKA), que fosforila múltiples sustratos con efectos vasodilatadores, antiproliferativos sobre las células musculares lisas y antiagregantes plaquetarios.
En la HAP, la producción endotelial de PGI2 está crónicamente disminuida, mientras que los mediadores vasoconstrictores y proliferativos (endotelina-1, tromboxano A2, serotonina) están elevados. El resultado es un desequilibrio que favorece la vasoconstricción progresiva, la proliferación de células musculares lisas y la in situ trombosis de los vasos pulmonares distales. Los tres pilares del tratamiento actual de la HAP (vía de la endotelina, vía del óxido nítrico, vía de la prostaciclina) atacan este desequilibrio desde ángulos distintos.
Selexipag: un agonista selectivo no prostanoide
Selexipag (estructura: 2-{4-[(5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino]butoxi}-N-(metilsulfonil)acetamida) es un profármaco que se administra por vía oral y se hidroliza rápidamente por la carboxilesterasa 1 hepática al metabolito activo MRE-269 (también denominado ACT-333679), ácido carboxílico libre aproximadamente 37 veces más potente que el compuesto padre. Tanto selexipag como MRE-269 son agonistas del receptor IP con alta selectividad sobre los demás receptores prostanoides (EP1, EP2, EP3, EP4, DP, FP, TP), lo que les distingue de los análogos de prostaciclina clásicos, que tienen actividad agonista sobre múltiples receptores y un perfil de efectos adversos más amplio.
Los prostanoides clásicos (epoprostenol, iloprost, treprostinil) activan no solo el receptor IP sino también los receptores EP1-4, DP, FP y TP, lo que explica parte de sus efectos indeseados (dolor óseo intenso con treprostinil oral, efectos gastrointestinales graves, activación de receptores TP proagregantes a dosis altas). La alta selectividad de selexipag por el receptor IP, sin actividad sobre estos otros receptores, no es un detalle farmacológico menor: es la base de su mejor tolerabilidad oral a largo plazo. No es que sea "parecido" a la prostaciclina: es un agonista de la misma diana pero con una química y una selectividad radicalmente distintas.
Farmacocinética relevante para la práctica
Selexipag se absorbe rápidamente tras la administración oral y la hidrolización a MRE-269 es prácticamente completa a nivel hepático (primer paso). La semivida terminal de selexipag es de unas 0,8-2,5 horas; la de MRE-269, de 6,2-13,5 horas, lo que justifica la dosificación dos veces al día. La ingesta de alimentos reduce la concentración máxima plasmática (Cmax) sin afectar el área bajo la curva (AUC), lo que mejora la tolerabilidad sin comprometer la eficacia. La eliminación es principalmente hepática a través de CYP2C8 (para selexipag) y UGT1A3 y UGT2B7 (para MRE-269), lo que explica las interacciones farmacológicas relevantes con inhibidores e inductores de estas enzimas.
9 GRIPHON: el ensayo que definió la clase
Diseño y población
GRIPHON (Prostacyclin (PGI2) Receptor Agonist In Pulmonary Arterial HypertensiON) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y dirigido por eventos, de fase III, realizado en 181 centros de 39 países. Se reclutaron 1.156 pacientes de 18 a 75 años con diagnóstico de HAP confirmado por cateterismo cardíaco derecho (presión arterial pulmonar media ≥25 mmHg en reposo, presión de enclavamiento ≤15 mmHg y resistencias vasculares pulmonares >3 unidades Wood) y PM6M de 50 a 450 m en el cribado. Es el mayor ensayo clínico controlado realizado hasta la fecha en HAP.
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a placebo (n=582) o selexipag (n=574). Se permitió el tratamiento de fondo estable con ARE y/o iPDE5: el 80,5% de los pacientes recibían algún tratamiento para la HAP en el momento de la aleatorización (47% en monoterapia con ARE o iPDE5, 33% en doble combinación). Solo el 20% eran naive de tratamiento. La mediana de duración del tratamiento fue de 76,4 semanas en el grupo selexipag y 71,2 semanas en placebo.
Variable principal: variable combinada de morbimortalidad
La variable principal fue el tiempo hasta el primer evento confirmado de morbimortalidad, definido como cualquiera de los siguientes: muerte por cualquier causa, progresión de la enfermedad (descenso ≥15% en PM6M más empeoramiento de clase funcional o necesidad de nueva terapia para la HAP), hospitalización por empeoramiento de la HAP, inicio de prostanoides parenterales, necesidad de oxígeno crónico domiciliario, trasplante pulmonar o septostomía auricular.
Resultados principales
- Variable principal (morbimortalidad): HR 0,60 (IC99% 0,46-0,78; p<0,0001) → reducción del 40% del riesgo.
- Incidencia de eventos primarios: 41,6% en placebo vs 27% en selexipag.
- Reducción del riesgo relativo: 40%; reducción del riesgo absoluto: 12%; NNT estimado: ~8 pacientes para prevenir un evento.
- PM6M a la semana 26: mejoría de 12 m frente a placebo (p=0,003).
- NT-proBNP a la semana 26: efecto del tratamiento −123 ng/L (p<0,001).
- Consistencia por subgrupos: el beneficio fue consistente en todos los subgrupos preespecificados (etiología, clase funcional OMS II/III, tratamiento de fondo, edad, sexo, zona geográfica).
- Consistencia por dosis: HR 0,60 para 200-400 µg/12h; 0,53 para 600-1.000 µg/12h; 0,64 para 1.200-1.600 µg/12h.
- Mortalidad por todas las causas: no diferencia estadísticamente significativa (el diseño del ensayo no tenía potencia suficiente para este subendpoint en solitario).
Implicación clínica práctica
GRIPHON demostró que atacar la vía de la prostaciclina con un agonista oral del receptor IP retrasa de forma significativa la progresión de la enfermedad en prácticamente todos los perfiles de paciente con HAP, incluyendo los ya tratados con doble combinación. El hecho de que el 33% de los pacientes recibieran ARE + iPDE5 al inicio y aun así se beneficiaran confirma que la triple terapia oral tiene sentido biológico y clínico. La ausencia de impacto significativo en mortalidad por todas las causas no es una señal negativa: el ensayo fue diseñado para demostrar reducción de morbimortalidad compuesta, no mortalidad aislada, y en una enfermedad crónica la reducción de hospitalizaciones y progresión tiene enorme relevancia para el paciente y el sistema sanitario.
10 GRIPHON OLE: hasta 10 años de seguimiento en casi 1.000 pacientes
Diseño
La extensión abierta (OLE) de GRIPHON (NCT01112306) ofreció a los pacientes que habían participado en el ensayo doble ciego la posibilidad de continuar o iniciar tratamiento con selexipag de forma abierta. Los datos más recientes, publicados en 2025 en el Journal of Heart and Lung Transplantation, representan hasta 10 años de seguimiento en el conjunto de la cohorte, siendo el mayor y más prolongado conjunto de datos de seguridad y supervivencia disponible para ningún tratamiento específico de la HAP hasta la fecha.
Resultados de supervivencia
- Número de pacientes: 953 tratados con selexipag en el conjunto GRIPHON + OLE.
- Seguimiento mediano desde inicio de selexipag: 54 meses; exposición mediana: 35,8 meses.
- Supervivencia a 5 años (estimación Kaplan-Meier): 74% (IC95% 69-78%).
- Supervivencia a 5 años con triple terapia oral inicial: 79% (IC95% 67-87%) en el subgrupo que inició con ARE + iPDE5 + selexipag.
- Contexto: la supervivencia a 5 años en registros del mundo real de HAP es del 57%. La diferencia con la del ensayo refleja tanto el efecto del fármaco como la selección de pacientes incluidos en ensayos.
- Perfil de seguridad: consistente con lo observado en el ensayo doble ciego hasta 10 años, sin señales nuevas de seguridad a largo plazo.
Implicación clínica práctica
Los datos del OLE confirman que selexipag puede mantenerse a largo plazo con un perfil de seguridad estable. No hay señales de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia con el tiempo), y la supervivencia a 5 años del 74% en la cohorte del ensayo (frente al 57% del mundo real) sugiere un beneficio sostenido. Que la supervivencia sea mayor en triple combinación oral inicial (79%) que en la población general del ensayo (74%) es coherente con la lógica de la terapia combinada, aunque las bases de comparación no son las mismas.
11 TRITON: triple oral vs doble oral desde el inicio
Diseño y contexto
TRITON (The Efficacy and Safety of Initial Triple Versus Initial Dual Oral Combination Therapy in Patients With Newly Diagnosed Pulmonary Arterial Hypertension; NCT02558231) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fase IIIb. Se incluyeron 247 pacientes recién diagnosticados de HAP (diagnóstico ≤6 meses), naive de tratamiento, con una RVP ≥6 unidades Wood. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a triple terapia inicial (macitentán + tadalafilo + selexipag, n=123) o doble terapia inicial (macitentán + tadalafilo + placebo, n=124). Macitentán y tadalafilo se iniciaron en la aleatorización; selexipag/placebo se añadió el día 15 y se tituló hasta la semana 12. El 47% de los pacientes tenían HAP idiopática y el 34% HAP-ETC.
Resultados principales
- Variable principal (cambio en RVP a la semana 26): reducción del 54% con triple terapia vs 52% con doble terapia. Razón de medias geométricas: 0,96 (IC95% 0,86-1,07; p=0,42). Sin diferencia estadísticamente significativa.
- PM6M a la semana 26: sin diferencia significativa entre grupos.
- Clase funcional OMS: sin diferencia significativa entre grupos.
- Progresión de la enfermedad (análisis exploratorio a largo plazo): señal de beneficio con triple oral; HR 0,59 (IC95% 0,32-1,09). No alcanzó significación estadística.
- Interpretación: ambas estrategias mejoraron marcadamente la hemodinámica y la capacidad funcional respecto al basal. La triple oral no demostró superioridad a corto plazo, pero la señal a largo plazo es sugestiva de beneficio.
Implicación clínica práctica y controversia
TRITON plantea la pregunta más controvertida del manejo actual de la HAP: ¿tiene sentido añadir un tercer agente oral desde el inicio del tratamiento? La respuesta de los datos es ambivalente. A corto plazo (26 semanas), ambas estrategias son equivalentes en términos hemodinámicos y funcionales. A largo plazo, hay una señal de beneficio con la triple oral (HR 0,59), pero los intervalos de confianza son amplios y el ensayo no tenía potencia para este análisis exploratorio. Las guías ESC/ERS 2022 son cautelosas: no recomiendan la triple oral inicial como estrategia estándar en pacientes de riesgo bajo o intermedio-bajo, y la reservan para casos de riesgo intermedio-alto o alto en los que los prostanoides parenterales no son factibles.
El objetivo primario de TRITON era demostrar superioridad en la reducción de RVP a las 26 semanas. Al no alcanzarlo, podría interpretarse como un fracaso del diseño. Sin embargo, la reducción de RVP del 52% en el grupo de doble terapia ya era marcada (probablemente mayor de lo esperado al diseñar el ensayo), lo que reduce el margen para detectar una diferencia adicional. Que ambas estrategias reduzcan el 50% la RVP en 26 semanas es en sí mismo un resultado clínicamente relevante. La clave de TRITON no es su variable principal: es la señal a largo plazo que sugiere que iniciar la prostaciclina oral pronto puede retrasar la progresión a través de efectos sobre el remodelado vascular que no se capturan en medidas hemodinámicas a corto plazo.
12 Subestudios de GRIPHON y datos del mundo real
HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (GRIPHON HAP-ETC)
El subestudio de GRIPHON en HAP-ETC incluyó 334 pacientes (29% de la muestra total). Selexipag redujo el riesgo de morbimortalidad en un 41% en este subgrupo (HR 0,59; IC95% 0,41-0,85), de forma consistente con el efecto global y con independencia del subtipo de ETC (esclerosis sistémica, LES, artritis reumatoide) y del tratamiento de fondo. Esto es especialmente relevante porque las ETC son el segundo grupo etiológico más frecuente de HAP en España y Europa, y el subgrupo con mayor prevalencia de HAP en la consulta de reumatología.
HAP asociada a cardiopatía congénita corregida (GRIPHON HAP-CHD)
El subestudio en 110 pacientes con HAP-CHD (defecto corregido) mostró una reducción del 42% en la variable principal (HR 0,58; IC95% 0,25-1,37), consistente con el efecto global aunque con intervalos amplios por el tamaño del subgrupo. La PM6M mejoró 15 m frente a placebo a la semana 26.
Registro SPHERE (mundo real, EE. UU.)
El registro SPHERE (SelexiPag: tHe usErs dRug rEgistry) reclutó prospectivamente a pacientes con HAP en tratamiento con selexipag en práctica clínica real en EE. UU. Los primeros 500 pacientes, con una mediana de seguimiento de 18 meses, confirmaron los hallazgos del GRIPHON en cuanto a retraso de la progresión y reducción de hospitalizaciones, con un perfil de seguridad consistente con el ensayo.
Registro EXPOSURE (mundo real, HAP-ETC, Europa)
El registro EXPOSURE (EUPAS19085) es un estudio observacional europeo en práctica clínica real específicamente en HAP-ETC. En el análisis publicado en 2024 (Pulm Circ), que incluyó 183 pacientes con HAP-ETC (133 con datos de seguimiento), la supervivencia a 1 año fue del 85% y a 2 años del 71%. El 42% de los pacientes con HAP-ETC y el 30% de los pacientes con HAP idiopática (comparador interno) discontinuaron selexipag, principalmente por tolerabilidad/efectos adversos (46% de las discontinuaciones en HAP-ETC) o progresión de la enfermedad. La tolerabilidad en HAP-ETC fue similar a la observada en HAP idiopática.
Tabla resumen general
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Clase farmacológica | Agonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina, no prostanoide. Primer fármaco de su clase. | EMA, ficha técnica |
| Mecanismo | Profármaco → MRE-269 (37× más potente) por carboxilesterasa 1 hepática → agonismo IP → ↑AMPc → vasodilatación + antiproliferación + antiagregación | Farmacocinética selexipag; J Med Chem 2015 |
| Eficacia principal (GRIPHON) | HR 0,60 (IC99% 0,46-0,78; p<0,0001) para morbimortalidad compuesta → reducción del 40% del riesgo | Sitbon et al., N Engl J Med 2015 |
| Beneficio en PM6M | +12 m frente a placebo a la semana 26 (p=0,003) | GRIPHON |
| Beneficio en NT-proBNP | Efecto del tratamiento: −123 ng/L (p<0,001) a la semana 26 | GRIPHON |
| Supervivencia a 5 años (OLE) | 74% (IC95% 69-78%) en la cohorte de GRIPHON OLE (vs 57% en registros del mundo real) | GRIPHON OLE, JHLT 2025 |
| Triple oral vs doble (TRITON) | Sin diferencia en RVP a las 26 semanas; señal a largo plazo favorable (HR progresión 0,59; IC95% 0,32-1,09) | Chin et al., JACC 2021 |
| Dosis de inicio | 200 µg/12h con las comidas; titulación semanal en incrementos de 200 µg/12h | Ficha técnica EMA |
| Dosis máxima | 1.600 µg/12h (máxima tolerada individualizada; el 23% de los pacientes en GRIPHON la alcanzaron) | GRIPHON; ficha técnica EMA |
| Principales efectos adversos | Cefalea (65%), diarrea (42%), náuseas (33%), dolor mandibular (26%), mialgia (16%) | GRIPHON |
| Contraindicaciones clave | Hepatopatía grave (Child-Pugh C), gemfibrozilo, arritmia grave, cardiopatía isquémica activa, IC descompensada, embarazo | Ficha técnica EMA / AEMPS |
| Posición en guías ESC/ERS 2022 | Primera opción de escalada oral (clase IIa) en riesgo intermedio-bajo con doble terapia; alternativa en riesgo intermedio-alto/alto cuando parenterales no son factibles | Humbert et al., Eur Heart J 2022 |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
- Sitbon O, Channick R, Chin KM, Frey A, Gaine S, Galiè N, Ghofrani HA, Hoeper MM, Lang IM, Preiss R, Rubin LJ, Di Scala L, Tapson V, Adzerikho I, Liu J, Moiseeva O, Zeng X, Simonneau G, McLaughlin VV; GRIPHON Investigators. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015;373(26):2522-33. GRIPHON.
- Galiè N, Gaine S, Channick R, Coghlan JG, Hoeper MM, Lang IM, McLaughlin VV, Lassen C, Rubin LJ, Hsu Schmitz SF, Sitbon O, Tapson VF, Chin KM. Long-Term Survival, Safety and Tolerability with Selexipag in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension: Results from GRIPHON and its Open-Label Extension. Adv Ther. 2022;39(1):796-810. GRIPHON OLE.
- Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, Feldman J, Gibbs JSR, Huldiffer S, Humbert M, McLaughlin VV, Perchenet L, Rubin LJ, Simonneau G, Torbicki A. Three- Versus Two-Drug Therapy for Patients With Newly Diagnosed Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2021;78(14):1393-1403. TRITON.
- Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al.; ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731.
- Gaine S, Escribano-Subias P, Muller A, Fernandes CC, Fontana M, Remenova T, Söderberg S, Lange TJ, et al. Selexipag in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease (PAH-CTD): Real-world experience from EXPOSURE. Pulm Circ. 2024;14(3):e12403. EXPOSURE.
- Coghlan JG, Channick R, Chin K, Di Scala L, Galiè N, Ghofrani HA, Hoeper MM, Lang IM, McLaughlin VV, Preiss R, Rubin LJ, Simonneau G, Sitbon O, Tapson V, Beghetti M. Selexipag treatment for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease after defect correction: insights from the randomised controlled GRIPHON study. ERJ Open Res. 2018.
- Kaufmann P, Okubo K, Bruderer S, Mant T, Yamada T, Dingemanse J. Pharmacokinetics and Tolerability of the Novel Oral Prostacyclin IP Receptor Agonist Selexipag. Am J Cardiovasc Drugs. 2015;15(3):195-203.
- Kuramoto K, Ito H, Kambe M, Yoshida T, Hamatani Y, Ogimoto A. Antiproliferative effect of selexipag active metabolite MRE-269 on pulmonary arterial smooth muscle cells from patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Pulm Circ. 2023;13(2):e12213.
- Escribano-Subias P, Blanco I, López-Meseguer M, Lopez-Guarch CJ, Roman A, Morales P, Castillo-Palma MJ, Segovia J, Gomez-Sanchez MA, Barberà JA; REHAP investigators. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur Respir J. 2012;40(3):596-603.
- McLaughlin V, Farber H, Highland KB, Chakinala M, Benza RL, Preston IR, Torres F, Klinger JR, Feldman J. Disease characteristics, treatments, and outcomes of patients with pulmonary arterial hypertension treated with selexipag in real-world settings from the SPHERE registry. J Heart Lung Transplant. 2024. SPHERE.
- Kuwano K, Hashino A, Asaki T, Hamamoto T, Yamada T, Okubo K, Kuwabara K. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide (NS-304): an orally available and long-acting prostacyclin receptor agonist structurally distinct from prostacyclin. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(3):1181-8.
- Channick RN, Delcroix M, Ghofrani HA, Hunsche E, Jansa P, Le Brun FO, Mehta S, Perchenet L, Rubin LJ, Sastry BK, Simonneau G, Sitbon O, Souza R, Torbicki A. Targeting the Prostacyclin Pathway with Selexipag in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension Receiving Double Combination Therapy: Insights from the Randomized Controlled GRIPHON Study. Am J Cardiovasc Drugs. 2018;18(1):37-47.
