Resumen en audio · 2 minutos
Epoprostenol: dosis, perfusión intravenosa continua y mecanismo de acción en la hipertensión pulmonar (2026)
- Para qué sirve (fichas técnicas, apartado 4.1): la hipertensión arterial pulmonar (HAP) idiopática o heredable y la asociada a enfermedades del tejido conectivo, con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio; y la hemodiálisis de urgencia cuando la heparina conlleva un riesgo alto de causar o agravar una hemorragia, o está contraindicada. Las cinco fichas técnicas recogen las dos indicaciones; para la diálisis, tres de ellas reservan sus envases de 0,5 mg, y la del vial de 1,5 mg con manitol y arginina da su propia preparación.
- Presentaciones (CIMA, 18 de octubre de 2026): 8 autorizadas y 5 comercializadas, todas de uso hospitalario y en polvo para perfusión intravenosa: un vial de 0,5 mg con disolvente tamponado con glicina; viales de 0,5 y 1,5 mg con arginina y sacarosa, con disolvente de agua para inyectables; y dos viales de 1,5 mg sin disolvente, uno con manitol y arginina y otro con glicina y sacarosa, que se reconstituyen con agua para inyectables o cloruro sódico al 0,9%. En el estudio EPITOME-2, al pasar a 41 pacientes estables de la formulación con glicina y manitol a la de arginina y sacarosa, 6 necesitaron ajustar la dosis y la eficacia no cambió a los 3 meses.
- Dosis en la HAP (fichas técnicas): búsqueda de dosis en el hospital, con equipo de reanimación, desde 2 ng/kg/min y con subidas de 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más, hasta el beneficio hemodinámico máximo o hasta efectos que limitan la dosis. La perfusión de larga duración empieza 4 ng/kg/min por debajo de la máxima tolerada, o a 1 ng/kg/min si esta es de 5 ng/kg/min o menos; después se sube 1-2 ng/kg/min a intervalos de al menos 15 minutos, vigilando varias horas la presión arterial de pie y tumbado y la frecuencia cardiaca, y se baja de 2 en 2 ng/kg/min. La dosis habitual al año es de 16-30 ng/kg/min, con amplia variabilidad individual (guía ESC/ERS 2022).
- Dosis en la hemodiálisis (fichas técnicas): 4 ng/kg/min por vía intravenosa durante los 15 minutos previos y 4 ng/kg/min en la entrada arterial del dializador durante la sesión; se suspende al acabar y solo se supera con vigilancia estrecha de la presión arterial. El tampón acetato del baño aumenta el efecto hipotensor, el tiempo de coagulación activado puede no ser fiable, y en torno al 9% de las diálisis con epoprostenol tuvieron una coagulación importante del circuito, frente a menos del 1% con heparina.
- Administración (fichas técnicas): perfusión intravenosa continua con bomba ambulatoria por catéter venoso central; la vía periférica, solo de forma temporal y con concentraciones bajas, porque el pH de la solución es de 11 a 13,5 según la presentación y la concentración. Equipo con filtro en línea de 0,22 micras, que se cambia con el filtro al menos cada 48 horas. Nunca en bolo, sin mezclarlo con otros fármacos y sin materiales que contengan PET o PETG.
- Estabilidad (fichas técnicas): la de la presentación que se use. Con el disolvente tamponado con glicina, hasta 8 días en nevera y después 48 horas hasta 25 °C (12 horas hasta 40 °C); con arginina y sacarosa o con glicina y sacarosa, 48 horas a 25 °C si se administra al prepararla y 24-48 horas si se ha guardado en nevera, según la concentración; con manitol y arginina, de 12 a 48 horas a 25 °C según la concentración (5.000-30.000 ng/mL). Siempre protegida de la luz solar directa.
- Contraindicaciones (fichas técnicas, apartado 4.3): hipersensibilidad; insuficiencia cardiaca congestiva derivada de una disfunción grave del ventrículo izquierdo (el estudio FIRST se detuvo por una tendencia marcada a menor supervivencia); y no se usa de forma crónica si aparece edema pulmonar durante la búsqueda de dosis, que puede indicar enfermedad venooclusiva pulmonar.
- Retirada e interrupciones: nunca brusca: puede causar un rebote de la HAP con mareo, astenia y más disnea, que puede ser mortal, e incluso las interrupciones breves pueden producir un deterioro rápido (fichas técnicas). Si falla la bomba o el catéter, se reanuda a la dosis pautada, sin dosis doble, y el paciente contacta de inmediato con su equipo (prospectos).
- Interacciones (fichas técnicas): suma su efecto al de otros vasodilatadores; aumenta el riesgo de hemorragia con AINE y antiagregantes; con anticoagulantes, vigilancia habitual de la anticoagulación; puede reducir la eficacia trombolítica del activador tisular del plasminógeno y subir de forma transitoria la digoxinemia; potencia en torno a un 50% la actividad anticoagulante de la heparina.
- Riñón, hígado, edad, embarazo y lactancia (fichas técnicas): sin ajuste establecido por insuficiencia renal o hepática; en mayores de 65 años, dosis elegida con cuidado. En el embarazo hay pocos datos y, a falta de alternativas, puede usarse en la mujer que desea continuarlo; la lactancia se interrumpe. La seguridad y la eficacia en menores de 18 años no se han establecido. La guía ESC/ERS 2022 recomienda aconsejar a la mujer con HAP que no se quede embarazada y darle un consejo anticonceptivo claro (clase I, nivel de evidencia C).
- Efectos adversos (fichas técnicas, apartado 4.8): muy frecuentes, cefalea, rubor facial, náuseas, vómitos, diarrea, dolor mandibular y dolor inespecífico; frecuentes, sepsis y septicemia (sobre todo por el sistema de administración), trombopenia y sangrado, incluido el intracraneal, hipotensión, taquicardia, bradicardia, ansiedad, cólico abdominal, erupción, artralgia y dolor torácico. De frecuencia no conocida, insuficiencia cardiaca de gasto elevado, ascitis, edema pulmonar, esplenomegalia y aumento de la glucemia.
- Sobredosis (fichas técnicas, apartado 4.9): la hipotensión es el signo principal y puede ser profunda, con pérdida de conciencia; se reduce la dosis o se interrumpe la perfusión y se dan medidas de soporte, como expandir el volumen plasmático o ajustar el flujo de la bomba.
- Cirugía: la guía ESC/ERS 2022 indica considerar una valoración multidisciplinar en un centro de hipertensión pulmonar antes de cualquier intervención con anestesia (clase IIa, nivel de evidencia C); las fichas técnicas no dan una pauta de suspensión y piden evitar la retirada brusca.
- Guías: ESC/ERS 2022 de hipertensión pulmonar y actualización ERS 2026 del tratamiento de la HAP. Las clases, en el cuadro «Qué dicen las guías».
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
El epoprostenol es la prostaciclina sintética, en forma de sal sódica: una prostaglandina que produce de forma natural la íntima de los vasos, el inhibidor de la agregación plaquetaria más potente que se conoce y un potente vasodilatador pulmonar y sistémico (ficha técnica). En la hipertensión arterial pulmonar (HAP), la guía ESC/ERS 2022 describe una vía de la prostaciclina alterada, con menos prostaciclina sintasa en las arterias pulmonares y menos metabolitos de prostaciclina en la orina, y el estudio de Christman (1992) midió en la hipertensión pulmonar primaria más eliminación urinaria de un metabolito del tromboxano A₂ y menos de uno de la prostaciclina que en controles sanos. El epoprostenol actúa sobre el receptor de la prostaciclina (receptor IP) y, en el estudio de Barst (1996), fue el primer tratamiento que mejoró la supervivencia de la hipertensión pulmonar primaria en un estudio prospectivo y aleatorizado.
Sus efectos clínicos se apoyan en tres estudios aleatorizados y abiertos, dos en la HAP idiopática en clase funcional III-IV y uno en la asociada a esclerodermia (guía ESC/ERS 2022). En el estudio de Barst (1996), con 81 pacientes, la mediana de la distancia en la prueba de 6 minutos pasó de 315 a 362 m con epoprostenol y de 270 a 204 m con tratamiento convencional (p < 0,002), la resistencia vascular pulmonar bajó un 21% frente a una subida del 9%, y a las 12 semanas murieron 8 de 40 pacientes con tratamiento convencional y ninguno de 41 con epoprostenol (p = 0,003). En la cohorte de McLaughlin (2002), con 162 pacientes, la supervivencia observada a 1, 2 y 3 años fue del 87,8%, el 76,3% y el 62,8%, frente a una esperada del 58,9%, el 46,3% y el 35,4% según datos históricos.
Lo que sigue reúne la pauta de cada indicación, la preparación y la estabilidad de cada presentación, la retirada y las interrupciones, las contraindicaciones y los efectos adversos y, en el bloque II, los estudios en los que se apoya cada recomendación.
Prostaciclina (PGI₂) sintética, como sal sódica; agonista del receptor de la prostaciclina (IP). La guía ESC/ERS 2022 la agrupa con los análogos de la prostaciclina intravenosos o subcutáneos. Código ATC B01AC09, inhibidores de la agregación plaquetaria (ficha técnica).
Activación del receptor IP → vía Gs → aumento del AMPc intracelular → vasodilatación pulmonar y sistémica + inhibición de la agregación plaquetaria + efecto antiproliferativo en músculo liso vascular.
Solo intravenosa, en perfusión continua con bomba; nunca en bolo. Para el tratamiento de larga duración, catéter venoso central; la vía periférica, solo de forma temporal y con concentraciones bajas, por el pH alto de la solución (fichas técnicas).
HAP: búsqueda de dosis desde 2 ng/kg/min, con subidas de 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más; la perfusión de larga duración empieza 4 ng/kg/min por debajo de la máxima tolerada (1 ng/kg/min si la máxima es de 5 o menos). Dosis habitual al año, 16-30 ng/kg/min, con amplia variabilidad (guía ESC/ERS 2022). Hemodiálisis: 4 ng/kg/min.
HAP idiopática o heredable y HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo, con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio. Hemodiálisis de urgencia cuando la heparina conlleva un riesgo alto de causar o agravar una hemorragia, o está contraindicada.
Rubin 1990 (Ann Intern Med), Barst 1996 (N Engl J Med), Badesch 2000 (Ann Intern Med), McLaughlin 2002 (Circulation), FIRST 1997 (Am Heart J), PACES 2008 (Ann Intern Med).
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato
Indicaciones aprobadas en España (ficha técnica AEMPS)
Las cinco presentaciones comercializadas en España (CIMA, 18 de octubre de 2026) tienen la misma indicación en la hipertensión arterial pulmonar, el grupo 1 de la clasificación clínica: pacientes con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio, en estos subtipos (fichas técnicas, apartado 4.1); la seguridad y la eficacia en menores de 18 años no se han establecido:
- HAP idiopática (HAPI)
- HAP hereditaria (HAPH)
- HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo (esclerodermia y espectro, lupus eritematoso sistémico y otras)
Las fichas técnicas añaden una segunda indicación: la hemodiálisis en situaciones de urgencia cuando el uso de heparina conlleva un riesgo alto de causar o agravar una hemorragia, o cuando la heparina está contraindicada; tres fichas técnicas la reservan a sus envases de 0,5 mg (pauta en el apartado 3). En la HAP, la guía ESC/ERS 2022 lo sitúa en dos momentos: en el riesgo alto al diagnóstico, dentro de una triple terapia inicial con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5), un antagonista de los receptores de la endotelina (ARE) y un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo (clase IIa, nivel de evidencia C), y en el seguimiento, añadido al ARE y al iPDE5 si el riesgo es intermedio-alto o alto, junto con la derivación para valorar el trasplante pulmonar (clase IIa, nivel de evidencia C).
| Perfil clínico | Razón principal | Fuente |
|---|---|---|
| HAP idiopática CF III-IV, riesgo alto | A las 12 semanas, ninguna muerte con epoprostenol frente a 8 de 40 con tratamiento convencional (p = 0,003). Al diagnóstico en riesgo alto, triple terapia inicial con un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo (clase IIa, nivel de evidencia C) | Estudio de Barst 1996; guía ESC/ERS 2022 |
| HAP asociada a esclerodermia (CF III-IV) | Diferencia entre grupos en la mediana de la distancia en 6 minutos a las 12 semanas de 108 m y mejoría hemodinámica, sin diferencia en la supervivencia (4 frente a 5 muertes) | Estudio de Badesch 2000 |
| HAP de nuevo diagnóstico con gasto cardiaco bajo o insuficiencia del ventrículo derecho en la UCI | La guía indica considerar una combinación que incluya un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo (texto, sin clase propia), dentro del manejo en la UCI con médicos expertos, tratamiento de los desencadenantes, inotrópicos y vasopresores, manejo de los líquidos y fármacos para la HAP según convenga (clase I, nivel de evidencia C) | Guía ESC/ERS 2022 |
| Candidato a trasplante pulmonar | Necesitar prostaciclina intravenosa o subcutánea es criterio para derivar a un centro de trasplante, y el riesgo alto con un tratamiento que suele incluirla, criterio de inclusión en lista; en el estudio de Barst de 1994, los autores lo consideraron especialmente útil en pacientes graves en espera de trasplante | Guía ESC/ERS 2022 (criterios de trasplante); estudio de Barst 1994 |
| Riesgo intermedio-alto o alto en el seguimiento con un ARE y un iPDE5 | Añadir epoprostenol intravenoso o treprostinil intravenoso o subcutáneo y derivar para valorar el trasplante pulmonar (clase IIa, nivel de evidencia C); si no es factible, añadir selexipag o cambiar el iPDE5 por riociguat puede considerarse (texto) | Guía ESC/ERS 2022 |
Una paciente de 45 años con HAP idiopática lleva un ARE y un iPDE5 y, en la revisión, sigue en clase funcional III, camina 280 m en la prueba de 6 minutos y tiene un NT-proBNP de 900 ng/L: en el modelo de cuatro estratos que la guía ESC/ERS 2022 recomienda para el seguimiento (clase I, nivel de evidencia B), son 3 puntos en cada variable, riesgo intermedio-alto. Para ese perfil, la guía indica considerar añadir un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo, como el epoprostenol, y derivarla para valorar el trasplante pulmonar (clase IIa, nivel de evidencia C). La actualización ERS 2026 recomienda además el sotatercept en los pacientes ya tratados en riesgo intermedio-bajo, intermedio-alto o alto (recomendación fuerte, certeza de la evidencia alta), y su texto pide reconocer a los que necesitan una prostaciclina parenteral para alcanzar los objetivos y no retrasársela.
Tratamiento de la HAP según el riesgo (guía ESC/ERS 2022). En la HAP idiopática, hereditaria o asociada a fármacos sin comorbilidades cardiopulmonares, en el riesgo alto al diagnóstico debe considerarse la triple terapia inicial con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5), un antagonista de los receptores de la endotelina (ARE) y un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo (clase IIa, nivel de evidencia C), que puede considerarse también en el riesgo intermedio con afectación hemodinámica grave: presión auricular derecha de 20 mmHg o más, índice cardiaco inferior a 2,0 L/min/m², índice de volumen sistólico inferior a 31 mL/m² o resistencia vascular pulmonar de 12 UW o más. En el seguimiento con un ARE y un iPDE5, en el riesgo intermedio-alto o alto debe considerarse añadir un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo, que el texto concreta en el epoprostenol intravenoso o el treprostinil intravenoso o subcutáneo, y derivar al paciente para valorar el trasplante pulmonar (clase IIa, nivel de evidencia C); si no es factible, puede considerarse añadir selexipag o cambiar el iPDE5 por riociguat. Las escaladas se basan en la evaluación del riesgo (clase I, nivel de evidencia C), con el modelo de cuatro estratos en el seguimiento (clase I, nivel de evidencia B). Se recomienda añadir sildenafilo al epoprostenol para mejorar la capacidad de esfuerzo (clase I, nivel de evidencia B, por el estudio PACES). La tabla de dosis de la guía da 2 ng/kg/min de inicio y 16-30 ng/kg/min como intervalo habitual al año. El recorrido completo está en la guía interactiva de hipertensión pulmonar de CardioTeca.
Prueba de vasorreactividad (guía ESC/ERS 2022). Se recomienda en la HAP idiopática, hereditaria o asociada a fármacos para identificar a los pacientes que pueden tratarse con dosis altas de antagonistas del calcio (clase I, nivel de evidencia B), en centros de hipertensión pulmonar (clase I, nivel de evidencia C), y para hacerla se recomiendan el óxido nítrico inhalado, el iloprost inhalado o el epoprostenol intravenoso (clase I, nivel de evidencia C). El texto señala el óxido nítrico y el iloprost inhalados como los compuestos recomendados y el epoprostenol, con datos similares, como menos práctico, porque las subidas de dosis y las mediciones repetidas alargan la prueba; con epoprostenol, 2-12 ng/kg/min en escalones de 2 ng/kg/min de 10 minutos (tabla 12). La respuesta es positiva si la presión arterial pulmonar media baja al menos 10 mmHg hasta 40 mmHg o menos, con gasto cardiaco igual o mayor (clase I, nivel de evidencia C), y responden menos del 10% de esos pacientes. No se recomienda en otras formas de HAP ni en los grupos 2 a 5 (clase III, nivel de evidencia C).
Insuficiencia del ventrículo derecho, UCI y trasplante (guía ESC/ERS 2022). En la UCI se recomienda contar con médicos expertos, tratar los desencadenantes y usar medidas de soporte, como inotrópicos y vasopresores, el manejo de los líquidos y los fármacos para la HAP según convenga (clase I, nivel de evidencia C); el texto fija como objetivo clave mantener la presión arterial sistémica media por encima de 60 mmHg, con noradrenalina o vasopresina si persiste la hipotensión, e indica considerar una combinación que incluya un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo en la HAP de nuevo diagnóstico con gasto cardiaco bajo. Necesitar prostaciclina intravenosa o subcutánea es uno de los criterios para derivar a un centro de trasplante pulmonar.
Situaciones especiales (guía ESC/ERS 2022). Se recomienda aconsejar a la mujer con HAP, desde el diagnóstico, que no se quede embarazada (clase I, nivel de evidencia C), y los ARE y el riociguat no se recomiendan en el embarazo (clase III, nivel de evidencia B); el texto considera seguros en el embarazo los análogos de la prostaciclina inhalados, intravenosos y subcutáneos, con pocos datos. Antes de una intervención con anestesia debe considerarse una valoración multidisciplinar en un centro de hipertensión pulmonar (clase IIa, nivel de evidencia C). En la enfermedad venooclusiva pulmonar o la hemangiomatosis capilar, los fármacos para la HAP pueden considerarse con vigilancia estrecha de los síntomas y del intercambio gaseoso (clase IIb, nivel de evidencia C). En la hipertensión pulmonar por cardiopatía izquierda no se recomiendan los fármacos aprobados para la HAP (clase III, nivel de evidencia A).
Actualización ERS 2026 del tratamiento de la HAP. Recomienda el sotatercept en los pacientes que ya reciben fármacos para la HAP y están en riesgo intermedio-bajo, intermedio-alto o alto en el seguimiento (recomendación fuerte, certeza de la evidencia alta), y sugiere repetir el cateterismo derecho en esos pacientes cuando se esperan consecuencias terapéuticas (recomendación condicional, certeza muy baja). Su texto pide reconocer a los pacientes en riesgo intermedio-alto o alto que necesitan análogos de la prostaciclina parenterales para alcanzar los objetivos y no retrasarles ese tratamiento; recoge que, en una serie de casos, el derrame pericárdico con sotatercept fue más frecuente en la esclerosis sistémica y en los pacientes con análogos de la prostaciclina parenterales, y que el cateterismo puede ser especialmente útil antes de retirar la prostaciclina parenteral a quien se mantiene en riesgo bajo. Su algoritmo parte de las recomendaciones de la guía de 2022.
Lo que aportan los estudios. En el estudio de Barst (1996; 81 pacientes, 12 semanas) murieron 8 de 40 pacientes con tratamiento convencional y ninguno de 41 con epoprostenol (p = 0,003), y la mediana de la distancia en 6 minutos fue de 362 m frente a 204 m. En el de Badesch (2000; 111 pacientes del espectro de la esclerodermia), la diferencia en la mediana de la distancia fue de 108 m (p < 0,001), sin diferencia en la supervivencia. En la cohorte de McLaughlin (2002; 162 pacientes), la supervivencia a 3 años fue del 62,8%, frente a un 35,4% esperado con datos históricos. En el estudio PACES (2008; 267 pacientes con epoprostenol), añadir sildenafilo aumentó la distancia 28,8 m frente a placebo. El estudio FIRST (1997; 471 pacientes con insuficiencia cardiaca grave) se detuvo por una tendencia marcada a menor supervivencia con epoprostenol.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Fase de búsqueda de dosis a corto plazo
La búsqueda de dosis de corta duración se hace en un hospital con equipo de reanimación, por vía venosa central o periférica: se empieza con 2 ng/kg/min y se sube 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más, hasta el beneficio hemodinámico máximo o hasta que aparecen efectos farmacológicos que limitan la dosis; si no se toleran 2 ng/kg/min, se busca una dosis más baja que se tolere. El tratamiento lo inicia y lo supervisa un médico con experiencia en la HAP (fichas técnicas, apartado 4.2). No se usa en la insuficiencia cardiaca congestiva por disfunción grave del ventrículo izquierdo, y si aparece edema pulmonar durante la búsqueda de dosis no se sigue con el tratamiento de larga duración (apartado 5).
| Fase | Dosis | Duración / Condiciones |
|---|---|---|
| Inicio de titulación a corto plazo | 2 ng/kg/min IV | Subidas de 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más, hasta el beneficio hemodinámico máximo o hasta efectos que limitan la dosis; en el hospital, con equipo de reanimación |
| Inicio de perfusión crónica | 4 ng/kg/min menos que la dosis máxima tolerada en la fase anterior; 1 ng/kg/min si la máxima tolerada es de 5 ng/kg/min o menos | Por catéter venoso central; vía periférica solo de forma temporal hasta tenerlo |
| Subidas durante el tratamiento | 1-2 ng/kg/min, a intervalos de al menos 15 minutos, si los síntomas persisten, reaparecen o empeoran | Tras cada cambio, presión arterial en bipedestación y en decúbito y frecuencia cardiaca durante varias horas (ficha técnica). Al año, la dosis habitual es de 16-30 ng/kg/min, con amplia variabilidad individual (guía ESC/ERS 2022) |
| Bajadas por efectos que limitan la dosis | 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más | Hasta que se resuelvan; a veces se resuelven sin ajustar la dosis (ficha técnica) |
| Retirada | Nunca brusca, ni con grandes reducciones repentinas | Riesgo de un rebote potencialmente mortal; salvo en situaciones con riesgo vital (pérdida de conciencia, colapso), la velocidad solo se cambia por indicación médica (ficha técnica; véase el apartado 4) |
| Hemodiálisis de urgencia | 4 ng/kg/min intravenosos durante 15 minutos antes; 4 ng/kg/min en la entrada arterial del dializador durante la sesión | Se suspende al terminar la diálisis; la dosis solo se supera con vigilancia estrecha de la presión arterial (ficha técnica) |
La ficha técnica prevé que, en general, haya que subir la dosis con respecto a la de inicio, y basa cada cambio en la persistencia, la reaparición o el empeoramiento de los síntomas o en los efectos adversos por dosis excesiva. En el estudio de McLaughlin de 1998 (27 pacientes, 16,7 meses de media) la dosis se subió una media de 2,4 ng/kg/min al mes hasta la máxima tolerada, y en el de Rubin de 1990 el efecto hemodinámico persistió hasta 18 meses aunque las necesidades de dosis aumentaron. La guía ESC/ERS 2022 da 16-30 ng/kg/min como intervalo habitual al año, con amplia variabilidad individual.
Técnica de administración
El epoprostenol se administra en perfusión intravenosa continua, sin interrupciones. Las consideraciones prácticas esenciales son:
- Vía de acceso: catéter venoso central permanente, tunelizado según la guía ESC/ERS 2022, para el tratamiento de larga duración. La vía periférica se usa solo de forma temporal hasta tenerlo y con concentraciones bajas: el pH de la solución es de 11 a 13,5 según la presentación y la concentración (fichas técnicas).
- Preparación aséptica: viales de polvo liofilizado que se reconstituyen y se diluyen hasta la concentración final con el disolvente que indica la ficha técnica de cada presentación (el suyo propio, agua para inyectables o cloruro sódico al 0,9%), siempre el mismo para reconstituir y para diluir, y sin mezclarlo con otros fármacos. No se usan materiales que contengan PET o PETG: tres fichas técnicas los prohíben y la cuarta no los recomienda porque no se han probado.
- Estabilidad de la solución (fichas técnicas, apartados 4.2 y 6.3): depende de la presentación y se sigue la de la que se use. Con el vial de 0,5 mg con disolvente tamponado con glicina, la solución diluida se conserva hasta 8 días entre 2 y 8 °C y después se administra en 48 horas hasta 25 °C, 36 horas hasta 30 °C, 24 horas hasta 35 °C o 12 horas hasta 40 °C. Con los viales con arginina y sacarosa o con glicina y sacarosa, hasta 8 días en nevera y, a 25 °C, 48 horas si se administra al prepararla; si se ha guardado en nevera, 24 horas con menos de 15.000 ng/mL y 48 horas con 15.000 ng/mL o más. Con el vial de 1,5 mg con manitol y arginina, a 25 °C, 48 horas a 30.000 ng/mL, 24 horas a 15.000 ng/mL y 12 horas a 5.000 ng/mL, y menos si se ha guardado en nevera. La solución diluida no se expone a la luz solar directa.
- Bomba de perfusión ambulatoria: bomba portátil, con los depósitos y los equipos que la ficha técnica de cada presentación da como compatibles; el equipo lleva un filtro en línea de 0,22 micras entre la bomba y el catéter y se cambia con el filtro al menos cada 48 horas, y la bomba no va en contacto permanente con la piel, para no calentar el depósito. El paciente se forma en el cuidado del catéter, la preparación estéril de la solución y el cambio del depósito y del equipo (fichas técnicas).
- pH elevado de la solución: debe evitarse la extravasación perivenosa, ya que el pH alcalino puede producir daño tisular.
- Nunca en bolo intravenoso: las fichas técnicas indican que no se administra como inyección en bolo; en la sobredosis, la hipotensión puede ser profunda y causar pérdida de conciencia.
Antes del alta, el paciente y su entorno deben saber qué hacer si la bomba o el catéter fallan: el prospecto les pide ponerse en contacto de inmediato con su médico, enfermera u hospital, y la ficha técnica recuerda que incluso las interrupciones breves pueden producir un deterioro sintomático rápido. La ficha técnica exige además una formación intensa y continua en la preparación estéril, el cuidado del catéter y el cambio del depósito y del equipo, que se revisa en cada visita junto con el material del que dispone el paciente para un cambio.
Manejo de la dosis olvidada o de una interrupción accidental
En el epoprostenol no existe el concepto clásico de «dosis olvidada» porque se administra en perfusión continua. Lo que sí puede ocurrir es una interrupción accidental por fallo de la bomba, desconexión, obstrucción del catéter o agotamiento de la solución. En cualquiera de estos casos, la actuación debe ser:
- Reiniciar la perfusión a la dosis pautada lo antes posible.
- Ponerse en contacto de inmediato con su médico, enfermera u hospital ante cualquier problema de la bomba o del catéter que detenga el tratamiento (prospecto), sin esperar a que pasen horas ni a tener síntomas: incluso las interrupciones breves pueden causar un deterioro rápido, con mareo, astenia y más disnea, y el rebote puede ser mortal (ficha técnica).
- En ningún caso reiniciar la perfusión a dosis superiores a las pautadas para «recuperar» el tiempo perdido: el prospecto pide no usar una dosis doble.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
Los efectos adversos del epoprostenol se dividen en dos grupos bien diferenciados: los farmacológicos (relacionados directamente con el mecanismo vasodilatador del fármaco) y los asociados al sistema de administración (relacionados con la necesidad de infusión intravenosa continua a través de un catéter central). Esta distinción es fundamental para orientar correctamente al paciente y para el seguimiento clínico.
Reacciones adversas por frecuencia
| Efecto adverso | Frecuencia | Manejo práctico |
|---|---|---|
| Rubor facial (flushing) | Muy frecuente (≥10%) | Habitualmente leve; suele atenuarse con el tiempo. No precisa intervención. |
| Cefalea | Muy frecuente (≥10%) | Analgesia habitual; puede mejorar reduciendo temporalmente la velocidad de titulación. |
| Dolor mandibular (especialmente al masticar) | Muy frecuente (≥10%) | La guía ESC/ERS 2022 lo cuenta entre los efectos más comunes de los análogos de la prostaciclina y de los agonistas de su receptor; conviene avisar al paciente antes de empezar. |
| Náuseas y vómitos | Muy frecuentes (≥10%) | Antieméticos si precisa; reducir velocidad de titulación si son intensos. |
| Diarrea | Muy frecuente (≥10%) | Tratamiento sintomático; si limita, puede hacer falta bajar la velocidad, como con los demás efectos relacionados con la dosis (ficha técnica). |
| Dolor inespecífico y artralgia | Dolor inespecífico, muy frecuente; artralgia, frecuente | Analgesia habitual. Las fichas técnicas no recogen las mialgias. |
| Hipotensión sistémica | Frecuente | Si es excesiva, reducir la dosis o interrumpir la perfusión; en la sobredosis puede ser profunda, con pérdida de conciencia (ficha técnica). |
| Taquicardia y bradicardia | Frecuentes | La taquicardia se ha descrito con 5 ng/kg/min o menos; la bradicardia, a veces con hipotensión ortostática, en voluntarios sanos con más de 5 ng/kg/min. Los fármacos que alteran los reflejos cardiovasculares pueden enmascarar el efecto sobre la frecuencia (ficha técnica). |
| Eritema en el lugar de perfusión | Muy raro; el dolor en el lugar de inyección es frecuente | Vigilar si hay signos de extravasación, por el pH alto de la solución. |
| Sepsis y septicemia | Frecuentes | Sobre todo por el sistema de administración, incluso por microorganismos que no siempre se consideran patógenos, como Micrococcus (ficha técnica). |
| Trombopenia y sangrado | Frecuentes | Sangrado pulmonar, digestivo, nasal, intracraneal, tras procedimientos o retroperitoneal; más riesgo con anticoagulantes, antiagregantes o AINE. |
| Ansiedad, nerviosismo, cólico abdominal, erupción y dolor torácico | Frecuentes | La sequedad de boca y la sudoración son poco frecuentes. |
| Hipertiroidismo, agitación, palidez, desfallecimiento, oclusión del catéter y opresión torácica | Muy raros | La infección local del punto de perfusión es rara. |
| Insuficiencia cardiaca de gasto elevado, ascitis, edema pulmonar, esplenomegalia e hiperesplenismo, aumento de la glucemia | Frecuencia no conocida | El edema pulmonar en la búsqueda de dosis puede indicar enfermedad venooclusiva y obliga a no seguir con el tratamiento de larga duración (apartado 5). |
Efectos adversos relacionados con el sistema de administración
La ficha técnica clasifica la sepsis y la septicemia como frecuentes y relacionadas sobre todo con el sistema de administración. En el estudio de Barst (1996) hubo cuatro sepsis relacionadas con el catéter y un episodio trombótico entre 41 pacientes en 12 semanas; en el de Badesch (2000), la sepsis, la celulitis, la hemorragia y el neumotórax relacionados con el sistema de administración tuvieron una incidencia del 4% cada uno, y en el de Barst de 1994 (18 pacientes, seguimiento de 37 a 69 meses) hubo dos muertes y siete sepsis no mortales en tres pacientes atribuibles al fármaco o al sistema. La guía ESC/ERS 2022 enumera como acontecimientos graves del sistema el fallo de la bomba, la infección local, la obstrucción del catéter y la sepsis. Para reducir las infecciones, las fichas técnicas piden un filtro en línea de 0,22 micras cambiado al menos cada 48 horas y cuidar el catéter según los principios médicos establecidos, y los prospectos piden avisar de inmediato ante la fiebre o los escalofríos, el latido rápido, el dolor torácico, la dificultad para respirar, el mareo al ponerse de pie o los sangrados más frecuentes o más largos.
El rebote por retirada abrupta: una emergencia
Las fichas técnicas piden evitar la retirada o la interrupción brusca de la perfusión, salvo en situaciones que suponen un riesgo para la vida, y las grandes reducciones repentinas de la velocidad: una interrupción brusca puede provocar un rebote de la hipertensión arterial pulmonar, con mareo, astenia y más disnea, y puede conducir a la muerte. Las bajadas se hacen de 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más. La actualización ERS 2026 señala que el cateterismo derecho puede ser especialmente útil cuando se plantea retirar la prostaciclina parenteral a un paciente que se mantiene en riesgo bajo.
Si se interrumpe la perfusión por un fallo de la bomba, una desconexión, la obstrucción del catéter o el agotamiento de la solución, se reanuda a la dosis pautada cuanto antes y el paciente contacta de inmediato con su equipo (prospecto); los síntomas del rebote son el mareo, la astenia y el aumento de la disnea (ficha técnica). En el hospital, una cirugía o un procedimiento no justifican una retirada brusca: las fichas técnicas no dan una pauta de suspensión antes de una cirugía, y la guía ESC/ERS 2022 indica considerar una valoración multidisciplinar en un centro de hipertensión pulmonar antes de cualquier intervención con anestesia (clase IIa, nivel de evidencia C) e intentar optimizar antes el tratamiento; en un registro de 114 pacientes con HAP operados de cirugía no cardiaca ni obstétrica, la mortalidad perioperatoria fue del 2% en la programada y del 15% en la urgente.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
2. Insuficiencia cardiaca congestiva derivada de una disfunción grave del ventrículo izquierdo. En el estudio FIRST (1997), con 471 pacientes con insuficiencia cardiaca en clase IIIB-IV y fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida, el epoprostenol aumentó el índice cardiaco y bajó la presión de enclavamiento, pero el estudio se detuvo antes de tiempo por una tendencia marcada a menor supervivencia, y no mejoró la distancia caminada, la calidad de vida ni los episodios de morbilidad.
3. No se usa de forma crónica en los pacientes que desarrollan edema pulmonar durante la búsqueda de dosis. Según las fichas técnicas, ese edema puede estar asociado a enfermedad venooclusiva pulmonar; la guía ESC/ERS 2022 recoge en la enfermedad venooclusiva y la hemangiomatosis capilar pulmonar una respuesta escasa a los fármacos para la HAP, con riesgo de edema pulmonar por la obstrucción venosa.
Precauciones clínicamente relevantes
- Riesgo hemorrágico: es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria, y la ficha técnica pide considerar un aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas, sobre todo con otros factores de riesgo de sangrado (anticoagulantes, antiagregantes, AINE, trombopenia). Los efectos sobre las plaquetas desaparecen a las 2 horas de interrumpir la perfusión.
- Embarazo y lactancia: hay datos limitados en embarazadas y los estudios en animales no muestran toxicidad para la reproducción; a falta de otros fármacos alternativos, la ficha técnica admite usarlo en las mujeres que desean continuar el embarazo, pese al riesgo conocido de la HAP en la gestación. La lactancia se interrumpe durante el tratamiento. La guía ESC/ERS 2022 recomienda aconsejar a la mujer con HAP, desde el diagnóstico, que no se quede embarazada, darle un consejo anticonceptivo claro y atenderla en un centro con experiencia si se queda o lo plantea (clase I, nivel de evidencia C las tres), y no usar ARE ni riociguat en el embarazo (clase III, nivel de evidencia B); considera seguros en el embarazo los análogos de la prostaciclina inhalados, intravenosos y subcutáneos, con pocos datos, y da una mortalidad materna del 11-25%.
- Insuficiencia renal y hepática, edad avanzada: las fichas técnicas no dan un ajuste por insuficiencia renal o hepática; en los mayores de 65 años no hay información específica y piden elegir la dosis con cuidado, por la mayor frecuencia de disminución de las funciones hepática, renal y cardiaca. El 82% de la radiactividad de una dosis marcada se recupera en la orina.
- Corazón, glucemia y tiroides: extremar la precaución en la enfermedad arterial coronaria y vigilar la presión arterial y la frecuencia cardiaca, que puede subir o bajar. Se han notificado aumentos de la glucemia (frecuencia no conocida) e hipertiroidismo (muy raro) (fichas técnicas).
- Interacciones (fichas técnicas, apartado 4.5): su efecto vasodilatador se suma al de otros vasodilatadores; con anticoagulantes se aconseja la vigilancia habitual de la anticoagulación, y con AINE u otros fármacos que afectan a la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia. Puede reducir la eficacia trombolítica del activador tisular del plasminógeno al aumentar su aclaramiento hepático, y puede subir de forma transitoria la digoxinemia, con relevancia en pacientes propensos a su toxicidad. Potencia en torno a un 50% la actividad anticoagulante de la heparina (apartado 5.1). En la diálisis, el tampón acetato del baño aumenta su efecto hipotensor.
- Niños: no se ha establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años (fichas técnicas). La guía ESC/ERS 2022 lo recoge en la HAP pediátrica como no aprobado, con datos de cohortes retrospectivas, y da como orientación una dosis inicial de 1-2 ng/kg/min, sin máximo conocido, con una dosis estable habitual de 40-80 ng/kg/min en niños.
- Sodio: la solución concentrada del vial de 0,5 mg con disolvente tamponado con glicina aporta unos 73 mg de sodio, a tener en cuenta en las dietas pobres en sodio; las demás presentaciones contienen menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial (fichas técnicas).
Antes de iniciarlo hay que pensar en la enfermedad venooclusiva pulmonar o la hemangiomatosis capilar pulmonar, cuyos criterios cumplen en torno al 10% de los pacientes con HAP idiopática (guía ESC/ERS 2022). Orientan la hipoxemia, una capacidad de difusión muy baja (a menudo inferior al 50%) y, en el TC de tórax sin contraste, líneas septales subpleurales engrosadas, opacidades centrolobulillares en vidrio deslustrado y adenopatías mediastínicas; la presión de enclavamiento no está elevada. La guía recomienda diagnosticarla combinando clínica, imagen, gasometría, pruebas de función respiratoria y estudio genético (clase I, nivel de evidencia A), derivar al centro de trasplante en cuanto se diagnostica (clase I, nivel de evidencia C) y, si se usan fármacos para la HAP, hacerlo con vigilancia estrecha de los síntomas y del intercambio gaseoso (clase IIb, nivel de evidencia C). Si aparece edema pulmonar durante la búsqueda de dosis, las fichas técnicas indican no continuar con el tratamiento de larga duración.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
El epoprostenol en la estrategia de combinación de la HAP
En la HAP idiopática, hereditaria o asociada a fármacos sin comorbilidades cardiopulmonares, la guía ESC/ERS 2022 recomienda empezar con un ARE y un iPDE5 en el riesgo bajo o intermedio al diagnóstico (clase I, nivel de evidencia B) y considerar, en el riesgo alto, la triple terapia inicial con un iPDE5, un ARE y un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo (clase IIa, nivel de evidencia C); esta triple terapia puede considerarse también en el riesgo intermedio con afectación hemodinámica grave, como una presión auricular derecha de 20 mmHg o más, un índice cardiaco inferior a 2,0 L/min/m², un índice de volumen sistólico inferior a 31 mL/m² o una resistencia vascular pulmonar de 12 UW o más. La guía no recomienda la triple terapia oral inicial con macitentán, tadalafilo y selexipag (clase III, nivel de evidencia B). Con comorbilidades cardiopulmonares, propone una monoterapia inicial con un iPDE5 o un ARE (clase IIa, nivel de evidencia C) y recoge poca experiencia publicada con los análogos de la prostaciclina.
Con un ARE, el estudio BREATHE-2 (33 pacientes que empezaban epoprostenol, asignados en proporción 2:1 a bosentán o placebo durante 16 semanas) mostró una tendencia no significativa a una mayor mejoría hemodinámica con la combinación; en el grupo de bosentán hubo cuatro retiradas, dos de ellas por muerte por insuficiencia cardiopulmonar, y se describieron complicaciones graves precoces y tardías. La guía ESC/ERS 2022 no da una clase propia a esta combinación, que queda entre las demás combinaciones secuenciales dobles o triples, que pueden considerarse para mejorar la capacidad de esfuerzo o los síntomas (clase IIb, nivel de evidencia C).
Con un iPDE5, la guía ESC/ERS 2022 recomienda añadir sildenafilo al epoprostenol para mejorar la capacidad de esfuerzo (clase I, nivel de evidencia B). En el estudio PACES (267 pacientes en tratamiento prolongado con epoprostenol, 16 semanas), el sildenafilo aumentó la distancia en 6 minutos 28,8 m más que el placebo (IC 95% 13,9-43,8), bajó la presión arterial pulmonar media 3,8 mmHg más, subió el gasto cardiaco 0,9 L/min y redujo la proporción de pacientes con empeoramiento clínico (6,2% frente a 19,5%; p = 0,002); se subió hasta 80 mg tres veces al día, por encima de la dosis aprobada de 20 mg tres veces al día que recoge la guía. La guía no recomienda combinar riociguat con un iPDE5 (clase III, nivel de evidencia B).
Perspectiva del cardiólogo especialista en hipertensión pulmonar
En el seguimiento, la guía ESC/ERS 2022 recomienda estratificar el riesgo con el modelo de cuatro estratos (riesgo bajo, intermedio-bajo, intermedio-alto y alto), basado en la clase funcional de la OMS, la distancia en 6 minutos y el BNP o el NT-proBNP (clase I, nivel de evidencia B), cada 3-6 meses en el paciente estable, y basar en él las escaladas (clase I, nivel de evidencia C). La actualización ERS 2026 sugiere repetir el cateterismo derecho en los pacientes en riesgo intermedio-bajo, intermedio-alto o alto cuando se esperan consecuencias terapéuticas (recomendación condicional, certeza de la evidencia muy baja), y su texto recoge un índice de volumen sistólico de más de 37 mL/m² y una saturación venosa mixta de más del 65% como predictores independientes en el primer cateterismo de seguimiento.
Perspectiva del neumólogo
En la HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo, la guía ESC/ERS 2022 recoge que el epoprostenol mejoró la capacidad de ejercicio, los síntomas y la hemodinámica en un estudio aleatorizado de 3 meses en la esclerodermia, y que un análisis retrospectivo encontró un efecto sobre la supervivencia mayor en la HAP idiopática que en la asociada a esclerodermia, cuyo riesgo de muerte sin ajustar es 2,9 veces el de la idiopática. La guía recomienda el TC de tórax para buscar una enfermedad pulmonar intersticial o una enfermedad venooclusiva asociadas.
Perspectiva del reumatólogo
En la esclerosis sistémica con HAP, el estudio de Badesch (2000) recogió con epoprostenol una tendencia, no significativa, a una mayor mejoría de la gravedad del fenómeno de Raynaud y a menos úlceras digitales nuevas; ni el Raynaud ni las úlceras digitales son indicaciones autorizadas del epoprostenol.
Condición de prescripción en España
Las cinco presentaciones comercializadas son de uso hospitalario (CIMA, 18 de octubre de 2026). Según sus fichas técnicas, el tratamiento lo inicia y lo supervisa un médico con experiencia en la HAP, la búsqueda de dosis se hace en un hospital con equipo de reanimación, y el tratamiento de larga duración exige que el paciente acepte y cuide un catéter permanente y una bomba, probablemente durante años, con una formación intensa y continua.
7 Efectos más allá de la vasodilatación pulmonar: pleiotropismo del epoprostenol
El efecto vasodilatador es el más inmediato, pero no explica por sí solo la mejoría mantenida en los pacientes tratados durante meses o años. La guía ESC/ERS 2022 atribuye a los análogos de la prostaciclina, además de la vasodilatación y la antiagregación, una actividad citoprotectora y antiproliferativa, y los estudios con seguimiento hemodinámico y ecocardiográfico describen cambios que van más allá del efecto agudo.
| Factor / Efecto | Mecanismo | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Inhibición de la agregación plaquetaria | Aumento del AMPc plaquetario → inhibición de la activación y agregación | Dependiente de la dosis entre 2 y 16 ng/kg/min y significativa desde 4 ng/kg/min; desaparece a las 2 horas de interrumpir la perfusión; con 20 ng/kg/min dispersa los agregados circulantes y duplica el tiempo de hemorragia cutánea (ficha técnica) |
| Inhibición de la proliferación del músculo liso vascular | Inhibición de la proliferación de las células de músculo liso vascular, mediada por el AMPc | La guía ESC/ERS 2022 atribuye a los análogos de la prostaciclina actividad citoprotectora y antiproliferativa; sin una cifra clínica propia |
| Reducción de la resistencia vascular pulmonar a largo plazo | Combinación de vasodilatación sostenida + efecto antiproliferativo | Estudio de McLaughlin de 1998: −53% tras 16,7 meses de media (27 pacientes), por encima del efecto agudo de la adenosina en 26 de 27 |
| Mejoría de la función del ventrículo derecho | Reducción de la poscarga del VD → remodelado reverso del VD con el tiempo | Subestudio ecocardiográfico de Hinderliter (1997), en los 81 pacientes del estudio de Barst: a las 12 semanas, efectos favorables sobre el tamaño del ventrículo derecho, la curvatura del tabique interventricular y la velocidad máxima de la regurgitación tricuspídea |
En el estudio de McLaughlin de 1998, 27 pacientes con hipertensión pulmonar primaria tratados más de un año (16,7 ± 5,2 meses de media) redujeron su resistencia vascular pulmonar un 53%, hasta 7,9 ± 3,8 unidades (p < 0,001); 26 de los 27 mejoraron en síntomas y en hemodinámica, y el efecto a largo plazo superó la vasodilatación aguda con adenosina en todos menos uno. Siete de los 8 pacientes con escasa respuesta aguda a la adenosina (reducción de la resistencia inferior al 20%) bajaron su resistencia un 39 ± 14% con epoprostenol (p = 0,002).
8 Mecanismo de acción del epoprostenol en profundidad
Contexto fisiopatológico: el déficit de prostaciclina en la HAP
La prostaciclina (prostaglandina I₂, PGI₂) es una prostaglandina producida principalmente por las células endoteliales de los vasos pulmonares a partir del ácido araquidónico, mediante la acción de la ciclooxigenasa y la prostaciclina sintasa. En condiciones normales, la PGI₂ actúa de forma paracrina sobre el músculo liso vascular subyacente, manteniendo un estado de vasodilatación basal y frenando la proliferación y la agregación plaquetaria.
En la HAP, la guía ESC/ERS 2022 describe una vía de la prostaciclina alterada, con menos prostaciclina sintasa en las arterias pulmonares y menos metabolitos urinarios de prostaciclina. El estudio de Christman (1992) midió en 20 pacientes con hipertensión pulmonar primaria y 14 con hipertensión pulmonar secundaria más eliminación urinaria de 11-deshidro-tromboxano B₂, un metabolito estable del tromboxano A₂, y menos de un metabolito de la prostaciclina que en 23 controles sanos; los autores dejaron abierto si ese desequilibrio es causa o consecuencia de la enfermedad. El tromboxano A₂ es vasoconstrictor y agregante plaquetario, y la prostaciclina antagoniza sus efectos.
Un error conceptual frecuente es interpretar la HAP únicamente como un problema de vasoconstricción pulmonar. En realidad, la vasoconstricción es solo el componente más «reversible» de la enfermedad; el remodelado vascular (hipertrofia de la media, proliferación de la íntima, lesiones plexiformes) y la trombosis in situ son componentes estructurales que no responden a la vasodilatación. Esto explica por qué menos del 10% de los pacientes con HAP idiopática, hereditaria o asociada a fármacos responden a la prueba de vasorreactividad y son candidatos a antagonistas del calcio (guía ESC/ERS 2022), y por qué la mayoría requieren terapia más agresiva dirigida también al remodelado vascular, objetivo al que el epoprostenol contribuye a través de sus efectos antiproliferativos y pleiotropos.
El receptor IP y la vía del AMPc
El epoprostenol actúa sobre el receptor de prostaciclina (receptor IP), que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G. La unión del epoprostenol al receptor IP activa la proteína Gs, que a su vez estimula la adenilato ciclasa, incrementando las concentraciones intracelulares de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). En la célula de músculo liso vascular, el AMPc activa la proteína quinasa A (PKA), que fosforila la cadena ligera de miosina quinasa (MLCK) y reduce su actividad, lo que disminuye la fosforilación de la miosina y, por tanto, induce la relajación del músculo liso y la vasodilatación.
En las plaquetas, el mismo aumento de AMPc inhibe la activación del receptor del fibrinógeno (GPIIb/IIIa) y reduce la liberación del contenido granular, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Este efecto antiagregante es reversible: desaparece a las 2 horas de interrumpir la perfusión, mientras que los efectos cardiovasculares desaparecen en 30 minutos (ficha técnica).
Semivida ultracorta y perfusión continua
A pH y temperatura fisiológicos, el epoprostenol se descompone de forma espontánea a 6-oxo-prostaglandina F1α; la ficha técnica estima que la semivida de esa descomposición no supera los 6 minutos y puede ser de solo 2-3 minutos, y la guía ESC/ERS 2022 la sitúa en 3-5 minutos. No se metaboliza al pasar por la circulación pulmonar. Por eso necesita perfusión intravenosa continua, y por eso sus efectos cardiovasculares desaparecen en los 30 minutos siguientes a terminar la perfusión, lo que permite ajustar la dosis durante la búsqueda y retirar el efecto si no se tolera.
La guía ESC/ERS 2022 recomienda el óxido nítrico inhalado, el iloprost inhalado o el epoprostenol intravenoso para la prueba de vasorreactividad (clase I, nivel de evidencia C). Su texto señala el óxido nítrico y el iloprost inhalados como los compuestos recomendados y el epoprostenol, con datos similares, como menos práctico, porque las subidas sucesivas de dosis y las mediciones repetidas alargan la prueba; su algoritmo lo deja para cuando no hay óxido nítrico ni iloprost inhalados. Con epoprostenol se dan de 2 a 12 ng/kg/min, en escalones de 2 ng/kg/min de 10 minutos cada uno (tabla 12 de la guía). La respuesta es positiva si la presión arterial pulmonar media baja al menos 10 mmHg hasta 40 mmHg o menos, con gasto cardiaco igual o mayor (clase I, nivel de evidencia C). Responden menos del 10% de los pacientes con HAP idiopática, hereditaria o asociada a fármacos, y solo en ellos se recomiendan dosis altas de antagonistas del calcio (clase I, nivel de evidencia C).
9 El estudio de Rubin (1990): epoprostenol frente a tratamiento convencional en la hipertensión pulmonar primaria
Diseño y población
El estudio de Rubin (1990), aleatorizado, con periodos de tratamiento de 8 semanas y continuación no aleatorizada hasta 18 meses, incluyó a 24 pacientes consecutivos con hipertensión pulmonar primaria grave (la denominación de la época para lo que hoy es la HAP idiopática o heredable) en cuatro centros de referencia. Completaron el estudio 19: 10 con epoprostenol en perfusión continua con bomba portátil, a la dosis decidida por la respuesta aguda en el cateterismo, y 9 con anticoagulantes, vasodilatadores orales y diuréticos; 4 pacientes murieron y 1 lo dejó por edema pulmonar.
Resultados principales
A las 8 semanas, la resistencia pulmonar total, que partía de 21,6 unidades, bajó 7,9 unidades con epoprostenol (IC 95% −13,1 a −2,2; p = 0,022) y prácticamente no cambió con el tratamiento convencional (de 20,6 a 20,4 unidades). Seis de los 10 pacientes con epoprostenol redujeron la presión arterial pulmonar media más de 10 mmHg, frente a 1 de 9 con tratamiento convencional (p = 0,057). En los 9 pacientes que siguieron con epoprostenol hasta 18 meses, el efecto hemodinámico persistió, aunque las necesidades de dosis aumentaron, y las complicaciones se atribuyeron al sistema de administración.
Implicación clínica práctica
Es uno de los tres estudios aleatorizados y abiertos en los que la guía ESC/ERS 2022 apoya la eficacia del epoprostenol; la ficha técnica agrupa los resultados de dos estudios abiertos de 8 y 12 semanas, con 25 y 81 pacientes. Su tamaño y su duración limitan las conclusiones.
24 pacientes, 19 analizados a las 8 semanas (10 con epoprostenol y 9 con tratamiento convencional). Resistencia pulmonar total: −7,9 unidades con epoprostenol (p = 0,022). Reducción de la presión arterial pulmonar media de más de 10 mmHg: 6 de 10 frente a 1 de 9 (p = 0,057). Efecto hemodinámico mantenido hasta 18 meses, con necesidades de dosis crecientes.
10 El estudio de Barst (1996): epoprostenol frente a tratamiento convencional en 81 pacientes con hipertensión pulmonar primaria
Diseño y población
Estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico y abierto, de 12 semanas, en 81 pacientes con hipertensión pulmonar primaria grave en clase funcional III o IV de la NYHA: 41 con epoprostenol en perfusión continua más tratamiento convencional y 40 con tratamiento convencional solo. Según el propio artículo, hasta entonces ningún tratamiento había mejorado la supervivencia de la hipertensión pulmonar primaria en un estudio prospectivo y aleatorizado, y el epoprostenol intravenoso fue el primer tratamiento aprobado por la FDA para ella (McLaughlin, 2002).
Resultados principales
| Variable | Epoprostenol (n=41) | Control (n=40) | p |
|---|---|---|---|
| Prueba de 6 minutos (basal → 12 sem) | Mediana de 315 m → 362 m | Mediana de 270 m → 204 m | <0,002 |
| Mortalidad a 12 semanas | 0 muertes | 8 muertes (20%) | 0,003 |
| Calidad de vida | Mejorada significativamente | Sin mejoría | <0,01 |
| Resistencia vascular pulmonar | −21% | +9% | Diferencia de −4,9 mmHg/L/min (IC 95% −7,6 a −2,3); p < 0,001 |
| Presión arterial pulmonar media | −8% | +3% | Diferencia de −6,7 mmHg (IC 95% −10,7 a −2,6); p < 0,002 |
En 12 semanas murieron 8 de los 40 pacientes con tratamiento convencional (20%) y ninguno de los 41 con epoprostenol (p = 0,003). La calidad de vida mejoró solo en el grupo de epoprostenol (p < 0,01). Las complicaciones graves fueron cuatro sepsis relacionadas con el catéter y un episodio trombótico.
Implicación clínica práctica
Sus limitaciones son el diseño abierto, la duración de 12 semanas y la inclusión solo de hipertensión pulmonar primaria. La guía ESC/ERS 2022 lo cita para afirmar que el epoprostenol mejoró los síntomas, la capacidad de ejercicio, la hemodinámica y la mortalidad.
No hubo perfusión de placebo: el grupo control recibió solo el tratamiento convencional, y los efectos adversos característicos del epoprostenol, como el rubor o el dolor mandibular, habrían dificultado además el enmascaramiento. La guía ESC/ERS 2022 cuenta este estudio entre los tres estudios aleatorizados no enmascarados del epoprostenol.
11 El estudio de cohortes de McLaughlin (2002): supervivencia de 162 pacientes con hipertensión pulmonar primaria tratados con epoprostenol
Diseño y población
Estudio observacional de 162 pacientes consecutivos con hipertensión pulmonar primaria tratados con epoprostenol, seguidos una media de 36,3 meses (mediana, 31 meses). La supervivencia observada se comparó con la esperada según datos históricos; los autores recuerdan que, sin tratamiento, la mediana de supervivencia de la hipertensión pulmonar primaria era de 2,8 años, con el 68%, el 48% y el 34% a 1, 3 y 5 años.
Resultados principales
La supervivencia observada fue del 87,8% al año, el 76,3% a los 2 años y el 62,8% a los 3 años, significativamente mayor que la esperada según datos históricos: el 58,9%, el 46,3% y el 35,4%. Predijeron la supervivencia, al inicio, la tolerancia al ejercicio, la clase funcional, la presión auricular derecha y la respuesta vasodilatadora a la adenosina, y tras el primer año, la clase funcional y la mejoría de la tolerancia al ejercicio, del índice cardiaco y de la presión arterial pulmonar media.
Implicación clínica práctica
Su limitación es el diseño observacional, comparado con una supervivencia esperada calculada con datos históricos y no con un grupo control contemporáneo. En la cohorte francesa de Sitbon (2002), con 178 pacientes en clase funcional III o IV, la supervivencia fue del 85%, el 70%, el 63% y el 55% a 1, 2, 3 y 5 años, y se asociaron a peor supervivencia los antecedentes de insuficiencia cardiaca derecha, seguir en clase funcional III o IV a los 3 meses y no bajar la resistencia pulmonar total más de un 30%. En el registro español REHAP (866 pacientes con HAP y 162 con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, notificados en 2007-2008), la supervivencia a 1, 3 y 5 años fue del 87%, el 75% y el 65%, sin diferencias entre los dos grupos.
12 El estudio de Badesch (2000): epoprostenol frente a tratamiento convencional en 111 pacientes con hipertensión pulmonar del espectro de la esclerodermia
Diseño y población
El estudio de Badesch (2000) fue aleatorizado, abierto y controlado, en 17 centros de referencia de hipertensión pulmonar. Incluyó 111 pacientes con hipertensión arterial pulmonar moderada a grave en el contexto del espectro de la esclerodermia (esclerodermia sistémica y síndromes relacionados). Los pacientes fueron aleatorizados a epoprostenol más terapia convencional (n=56) o a terapia convencional sola (n=55). La duración del seguimiento fue de 12 semanas. La variable principal fue la capacidad de ejercicio medida por la prueba de marcha de 6 minutos.
Resultados principales
| Variable | Epoprostenol (n=56) | Control (n=55) | p |
|---|---|---|---|
| Prueba de 6 min (basal → 12 sem) | Mediana de 270 m → 316 m | Mediana de 240 m → 192 m | Diferencia entre grupos en la mediana a las 12 semanas, 108 m (IC 95% 55,2-180,0); p < 0,001 |
| Resistencia vascular pulmonar | −4,6 mmHg/L/min | +0,9 mmHg/L/min | Diferencia de −5,5 (IC 95% −7,3 a −3,7) |
| Supervivencia | 4 muertes de 56 | 5 muertes de 55 | No significativa |
| Complicaciones del sistema de administración (sepsis, celulitis, hemorragia, neumotórax) | 4% cada una | No aplica | — |
| Mejoría de la clase funcional de la NYHA | 21 de 51 (41%) | 0 de 48 | — |
La diferencia entre grupos en la mediana de la distancia en la prueba de 6 minutos a las 12 semanas fue de 108 m (IC 95% 55,2-180,0; p < 0,001), según el resumen del estudio. La ficha técnica da los cambios desde el inicio: una mediana de +63,5 m con epoprostenol frente a −36,0 m con tratamiento convencional, y una media de +42,9 m frente a −40,7 m (p < 0,001).
Implicación clínica práctica
El estudio extendió los datos del epoprostenol a la HAP asociada a esclerodermia, cuyo riesgo de muerte sin ajustar es 2,9 veces el de la HAP idiopática (guía ESC/ERS 2022). No mostró diferencia en la supervivencia a las 12 semanas (4 frente a 5 muertes), que no era su variable principal, y un análisis retrospectivo citado por la guía encontró un efecto sobre la supervivencia mayor en la HAP idiopática que en la asociada a esclerodermia. Los efectos adversos del epoprostenol fueron el dolor mandibular, las náuseas y la anorexia.
13 El estudio FIRST (1997): epoprostenol frente a tratamiento estándar en 471 pacientes con insuficiencia cardiaca grave
Diseño y población
El estudio FIRST (Califf et al., 1997) asignó al azar a 471 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva en clase IIIB-IV y fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida, con una hemodinámica gravemente comprometida en el cateterismo pese a tomar digoxina, diuréticos y un IECA, a una perfusión de epoprostenol o al tratamiento estándar. La variable principal fue la supervivencia; las secundarias, los episodios clínicos, los síntomas, la distancia en 6 minutos y la calidad de vida.
Resultados principales y la lección aprendida
La dosis mediana de epoprostenol fue de 4,0 ng/kg/min. El índice cardiaco aumentó de 1,81 a 2,61 L/min/m², la presión de enclavamiento capilar pulmonar bajó de 24,5 a 20,0 mmHg y la resistencia vascular sistémica, de 20,76 a 12,33 unidades. El estudio se detuvo antes de tiempo por una tendencia marcada a menor supervivencia con epoprostenol. El tratamiento intravenoso crónico no mejoró la distancia caminada, la calidad de vida ni los episodios de morbilidad, y se asoció a un aumento del riesgo de muerte.
Implicación clínica práctica
La contraindicación de las fichas técnicas en la insuficiencia cardiaca congestiva por disfunción grave del ventrículo izquierdo recoge este resultado. La guía ESC/ERS 2022 no recomienda los fármacos aprobados para la HAP en la hipertensión pulmonar por cardiopatía izquierda (clase III, nivel de evidencia A).
La guía ESC/ERS 2022 define la hipertensión pulmonar por una presión arterial pulmonar media superior a 20 mmHg en el cateterismo derecho. Es precapilar, el perfil de la HAP del grupo 1, si la presión de enclavamiento es de 15 mmHg o menos y la resistencia vascular pulmonar supera 2 UW; es poscapilar, el perfil de la cardiopatía izquierda (grupo 2), si la presión de enclavamiento supera 15 mmHg. Las indicaciones del epoprostenol en la HAP son las del grupo 1 (fichas técnicas).
Tabla resumen general
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo de acción | Agonista del receptor IP de la prostaciclina → aumento del AMPc intracelular → vasodilatación + inhibición de la agregación plaquetaria + antiproliferativo en músculo liso | Ficha técnica; Humbert 2022 (ESC/ERS) |
| Semivida plasmática | No más de 6 minutos, quizá solo 2-3 (ficha técnica); 3-5 minutos (guía). Requiere perfusión intravenosa continua las 24 horas del día | Ficha técnica; Humbert 2022 |
| Indicación aprobada (España) | HAP idiopática o heredable y asociada a enfermedades del tejido conectivo, clases funcionales III-IV de la OMS; hemodiálisis de urgencia cuando la heparina tiene un riesgo alto de hemorragia o está contraindicada | Fichas técnicas (CIMA) |
| Supervivencia a las 12 semanas (estudio de Barst) | 0 muertes en el grupo de epoprostenol frente a 8 (20%) en el grupo control a 12 semanas (p=0,003) | Barst RJ et al. NEJM 1996; PMID 8532025 |
| Mejora de capacidad de ejercicio (HAPI) | Mediana de 315 a 362 m con epoprostenol y de 270 a 204 m con tratamiento convencional (p < 0,002) | Barst RJ et al. NEJM 1996 |
| Mejora de capacidad de ejercicio (esclerodermia) | Diferencia entre grupos en la mediana a las 12 semanas: 108 m (IC 95% 55,2-180,0; p < 0,001) | Badesch DB et al. Ann Intern Med 2000; PMID 10733441 |
| Supervivencia a largo plazo | 87,8% / 76,3% / 62,8% a 1/2/3 años frente al 58,9% / 46,3% / 35,4% esperado según datos históricos | McLaughlin VV et al. Circulation 2002; PMID 12234951 |
| Dosis de inicio | Búsqueda desde 2 ng/kg/min (+2 cada 15 minutos o más); larga duración, 4 ng/kg/min por debajo de la máxima tolerada (1 ng/kg/min si la máxima es de 5 o menos) | Fichas técnicas |
| Dosis habitual a largo plazo | 16-30 ng/kg/min al año, con amplia variabilidad individual | Humbert 2022 (tabla de dosis) |
| Efectos adversos principales | Muy frecuentes: cefalea, rubor, náuseas, vómitos, diarrea, dolor mandibular y dolor inespecífico. Frecuentes: sepsis (sobre todo por el sistema de administración), trombopenia y sangrado, hipotensión, taquicardia y bradicardia | Fichas técnicas (4.8) |
| Riesgo de rebote por retirada brusca | Rebote de la HAP con mareo, astenia y más disnea, que puede ser mortal; bajadas de 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más | Fichas técnicas (4.2 y 4.4) |
| Contraindicaciones | Hipersensibilidad; insuficiencia cardiaca congestiva por disfunción grave del ventrículo izquierdo (estudio FIRST); no usarlo de forma crónica si aparece edema pulmonar en la búsqueda de dosis | Fichas técnicas (4.3); Califf 1997 |
| Posición en las guías ESC/ERS 2022 | Triple terapia inicial con un análogo de la prostaciclina i.v./s.c. en el riesgo alto (IIa C); añadirlo en el riesgo intermedio-alto o alto con ARE e iPDE5 (IIa C); añadir sildenafilo al epoprostenol (I B); prueba de vasorreactividad (I C) | Humbert M et al. Eur Heart J 2022; PMID 36017548 |
| Actualización ERS 2026 | Sotatercept en pacientes ya tratados en riesgo intermedio-bajo, intermedio-alto o alto (recomendación fuerte, certeza alta); no retrasar la prostaciclina parenteral en quien la necesita para alcanzar los objetivos; cateterismo de seguimiento cuando se esperen consecuencias terapéuticas (condicional, certeza muy baja) | Kovacs 2026 |
Preguntas frecuentes sobre epoprostenol
Referencias bibliográficas principales
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- Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH, et al.; Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1996;334(5):296-301.
- Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS, Kral KM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132(6):425-434.
- McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation. 2002;106(12):1477-1482.
- Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K, Zannad F, Handberg-Thurmond E, et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure. Am Heart J. 1997;134(1):44-54. doi:10.1016/S0002-8703(97)70105-4 Estudio FIRST.
- Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, Carlsen J, Coats AJS, Escribano-Subias P, et al.; ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731. doi:10.1093/eurheartj/ehac237. Copublicada en Eur Respir J. 2023;61(1):2200879. doi:10.1183/13993003.00879-2022 Guía ESC/ERS 2022 de hipertensión pulmonar.
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- McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1998;338(5):273-277. doi:10.1056/NEJM199801293380501
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- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Fichas técnicas de epoprostenol 0,5 mg polvo y disolvente para solución para perfusión (disolvente tamponado con glicina), epoprostenol 0,5 mg y 1,5 mg polvo y disolvente para solución para perfusión (arginina y sacarosa) y epoprostenol 1,5 mg polvo para solución para perfusión (dos fabricantes). CIMA, registros 57757, 81076, 81077, 77784 y 83525. Consultadas el 18 de octubre de 2026, incluidos los apartados 4.9 y 5.1, y sus prospectos.
- Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN, Galiè N, Boonstra A, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J. 2004;24(3):353-359. doi:10.1183/09031936.04.00028404 Estudio BREATHE-2.
- Sitbon O, Delcroix M, Bergot E, Boonstra AB, Granton J, Langleben D, et al. EPITOME-2: an open-label study assessing the transition to a new formulation of intravenous epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertension. Am Heart J. 2014;167(2):210-217. doi:10.1016/j.ahj.2013.08.007 Estudio EPITOME-2.
- Kovacs G, Zeder K, Humbert M, Condliffe R, Toews I, Boucly A, et al. European Respiratory Society clinical practice guidelines update for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2026;2601178. doi:10.1183/13993003.01178-2026 Actualización ERS 2026 del tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
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