1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La alteplasa ocupa un lugar único en la historia de la farmacología cardiovascular: fue la primera proteína terapéutica de ingeniería genética aprobada para uso clínico urgente. Como activador recombinante del plasminógeno tisular humano (rt-PA), reproduce la acción de la proteína fisiológica que el organismo produce en respuesta a la trombosis, pero con una potencia y reproducibilidad que la forma endógena no puede igualar. A diferencia de los fibrinolíticos de primera generación como la estreptoquinasa, que actúan de forma sistémica e indiscriminada, la alteplasa tiene cierta selectividad por la fibrina del trombo: permanece relativamente inactiva en sangre circulante y se activa de forma preferente en la superficie del coágulo. Esa selectividad relativa es la razón de su superioridad clínica en el IAM y su protagonismo en el tratamiento agudo del ictus isquémico.
Tres indicaciones definen la relevancia práctica de la alteplasa. En el IAM, el ensayo GUSTO-I (41.021 pacientes, 1993) demostró una reducción relativa del 14,6% en la mortalidad a 30 días frente a estreptoquinasa (6,3% vs 7,3%), estableciendo el rt-PA acelerado como estándar de la trombólisis coronaria. En el ictus isquémico agudo, el ensayo NINDS (1995) mostró que los pacientes tratados en menos de 3 horas tenían un 70% más de probabilidad de alcanzar una recuperación funcional completa o casi completa a 3 meses (NNT=8). En la embolia pulmonar masiva con inestabilidad hemodinámica, es el único fibrinolítico con evidencia robusta y posición en guías como tratamiento de elección de primera línea.
Si ya prescribes alteplasa de forma habitual, el bloque práctico que sigue te ayudará a optimizar la selección del paciente, la técnica de administración, la gestión de las complicaciones y las combinaciones más relevantes. Si aún no la has utilizado en el contexto del ictus, la evidencia del bloque II, que cubre tres décadas de ensayos aleatorizados, probablemente cambiará esa situación.
Fibrinolítico. Activador recombinante del plasminógeno tisular humano (rt-PA). Glucoproteína de 527 aminoácidos con relativa selectividad por la fibrina.
Se une a la fibrina del trombo y activa el plasminógeno adsorvido a plasmina, que hidroliza la fibrina y disuelve el coágulo. Semivida alfa: 4-5 minutos; semivida beta: ~40 minutos.
Intravenosa sistémica (perfusión o bolo IV). En catéteres ocluidos: instilación intraluminal con la presentación de 2 mg.
IAM: 15 mg bolo + 50 mg en 30 min + 35 mg en 60 min (máx. 100 mg). EP masiva: 10 mg bolo + 90 mg en 2 h. Ictus: 0,9 mg/kg (máx. 90 mg), 10% en bolo + 90% en 60 min.
IAM, embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad hemodinámica, ictus isquémico agudo (≤4,5 h), restauración de catéteres venosos centrales ocluidos (presentación 2 mg).
GUSTO-I (IAM, 1993), NINDS (ictus, 1995), ECASS-III (ictus 3-4,5 h, 2008), IST-3 (ictus mayores de 80 años, 2012), Emberson et al. (metaanálisis, 2014).
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Indicaciones aprobadas en España (ficha técnica AEMPS)
- Infarto agudo de miocardio (IAM): reducción de la mortalidad en pacientes con IAM, con dos regímenes según la ventana temporal.
- Embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad hemodinámica: cuando el diagnóstico ha sido confirmado por medios objetivos (TC de tórax, angiografía pulmonar o gammagrafía).
- Ictus isquémico agudo: dentro de las 4,5 horas desde el inicio de los síntomas, tras exclusión de hemorragia intracraneal mediante neuroimagen.
- Oclusión trombótica de dispositivos de acceso venoso central (presentación 2 mg): restauración de la funcionalidad de puertos y catéteres, incluyendo los de hemodiálisis.
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Ictus isquémico agudo, ≤90 min desde inicio de síntomas, NIHSS 4-22 | Mayor beneficio proporcional cuanto antes se administra; relación tiempo-beneficio muy pronunciada | NINDS, Emberson et al. (Lancet 2014) |
| Ictus isquémico agudo entre 3 y 4,5 h, sin oclusión de gran vaso candidato a trombectomía | Beneficio significativo aunque menor; segunda ventana donde la alteplasa es la única alternativa sistémica aprobada en Europa | ECASS-III, IST-3 |
| IAM con ESST sin acceso a ICP primaria en ≤120 min | Beneficio de mortalidad demostrado frente a no-reperfusión; estrategia farmacoinvasiva si ICP diferida disponible | GUSTO-I, guías ESC STEMI 2023 |
| Embolia pulmonar con shock o hipotensión persistente | Trombólisis sistémica como tratamiento de elección; reducción rápida de la postcarga del ventrículo derecho | Ficha técnica, guías ESC TEP 2019 |
| Ictus isquémico agudo en paciente mayor de 80 años, dentro de ventana | IST-3 demostró beneficio en este subgrupo previamente excluido de los ensayos pivotales | IST-3 (2012), Emberson et al. (2014) |
El candidato ideal en ictus isquémico agudo es el paciente con ictus de causa cardioembólica o de gran vaso, NIHSS entre 5 y 20, que llega a urgencias con menos de 3 horas de evolución y sin contraindicaciones absolutas. Cuanto mayor la carga del trombo y más precoz la trombólisis, mayor la probabilidad de recanalización. En el contexto de la trombectomía mecánica, la alteplasa como puente al intervencionismo se plantea en oclusiones de gran vaso elegibles cuando no se puede llegar directamente a la sala de angiorradiología; en ese escenario, la ventana y la logística del centro condicionan la decisión.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Dosificación por indicación
| Indicación | Régimen | Dosis máxima | Consideraciones especiales |
|---|---|---|---|
| IAM: régimen acelerado (ventana ≤6 h) | 15 mg bolo IV, luego 50 mg en perfusión de 30 min, luego 35 mg en 60 min | 100 mg total | En pacientes <65 kg: dosis total ≤1,5 mg/kg |
| IAM: régimen de 3 horas (ventana 6-12 h) | 10 mg bolo IV, luego 50 mg en la 1.ª hora, 10 mg cada 30 min hasta 100 mg | 100 mg total | Solo si diagnóstico claramente confirmado |
| Embolia pulmonar masiva con inestabilidad hemodinámica | 10 mg bolo IV en 1-2 min, luego 90 mg en perfusión de 2 horas | 100 mg; en pacientes <65 kg: ≤1,5 mg/kg | Heparina IV después si aPTT <2 veces el LSN |
| Ictus isquémico agudo (≤4,5 h) | 0,9 mg/kg: 10% de la dosis total en bolo IV, 90% restante en perfusión de 60 min | 90 mg total | Preparar a 1 mg/ml. Evitar AAS o heparina IV en las primeras 24 h |
| Catéter venoso central ocluido (presentación 2 mg) | Hasta 2 mg instilados en el catéter ocluido; puede repetirse a los 120 min si no hay respuesta | 2 mg por oclusión (hasta 2 dosis) | Solo vial de 2 mg para esta indicación; no sistémico |
Preparación y administración
La alteplasa se presenta como polvo liofilizado que debe reconstituirse con el disolvente provisto (agua para inyectables) hasta obtener una concentración de 1 mg/ml. La solución reconstituida es de uso inmediato y no debe congelarse. Para la perfusión continua en ictus o IAM, puede diluirse adicionalmente con suero salino 0,9% hasta el volumen necesario. Los viales de 2 mg (indicados exclusivamente para catéteres ocluidos) no deben usarse para las indicaciones sistémicas, dado el riesgo de infradosificación masiva.
En el ictus isquémico agudo, cada minuto cuenta literalmente: el metaanálisis de Emberson et al. (2014) demostró que por cada 15 minutos de retraso en la administración de alteplasa dentro de la ventana de 4,5 horas, se pierde aproximadamente un 1% de probabilidad adicional de recuperación funcional completa. En la práctica, esto se traduce en un objetivo claro: el tiempo puerta-aguja debe ser inferior a 60 minutos en los centros con código ictus activo. En algunos centros con protocolos optimizados, el tiempo medio es de 20-30 minutos.
En las primeras 24 horas después de la alteplasa en el ictus, debes evitar el ácido acetilsalicílico, otros antiagregantes y heparina IV (excepto la heparina subcutánea profiláctica a dosis bajas, máximo 10.000 UI/día). Si el paciente está bajo anticoagulación oral y el INR es >1,7 (para antagonistas de la vitamina K) o si hay actividad anticoagulante residual relevante con los anticoagulantes de acción directa, la trombólisis está contraindicada. La monitorización neurológica estricta en UCI de ictus es imprescindible: cualquier empeoramiento neurológico en las primeras horas obliga a realizar una TC urgente para descartar hemorragia intracraneal sintomática.
Dosis olvidada o interrupción
La alteplasa se administra en contextos de urgencia aguda, por lo que el concepto de «dosis olvidada» no aplica de la misma forma que en tratamientos crónicos. Si la perfusión se interrumpe involuntariamente antes de completarse, se reinicia inmediatamente; el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas es el parámetro limitante, no la continuidad de la infusión. Si se supera la dosis máxima recomendada, aumenta el riesgo de hemorragia intracraneal; en ese caso, suspender la perfusión de inmediato y realizar neuroimagen urgente.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de la alteplasa está dominado por el riesgo hemorrágico, que es consecuencia directa de su mecanismo fibrinolítico. La magnitud del riesgo varía según la indicación, la dosis y las características del paciente.
| Efecto adverso | Frecuencia aproximada | Contexto principal |
|---|---|---|
| Hemorragia intracraneal sintomática (HIC-s) | 6,4% en ictus (NINDS), 2,4% en ictus 3-4,5h (ECASS-III), 0,7% en IAM | La complicación más temida; mayor riesgo con ictus grave, edad avanzada, HTA no controlada |
| Hemorragia mayor no intracraneal | ~10-15% en EP masiva; ~4-5% en IAM | Digestiva, retroperitoneal, en puntos de punción arterial; puede requerir transfusión |
| Hemorragia menor (equimosis, puntos de acceso venoso) | Muy frecuente | Todas las indicaciones |
| Hipotensión arterial | Frecuente durante la perfusión | Generalmente transitoria; puede ser signo de hemorragia activa si es brusca |
| Arritmias de reperfusión | Frecuente en IAM tras recanalización | Ritmo idioventricular acelerado como marcador de reperfusión; raramente requiere tratamiento |
| Náuseas, vómitos | Frecuentes | Todas las indicaciones sistémicas |
| Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo angioedema) | Raras (<1%) | Angioedema orolingual: especialmente en pacientes con inhibidores de la ECA |
| Embolia (colesterol, grasa, paradójica) | Rara | Relacionada con la fragmentación o movilización del trombo |
Ante cualquier deterioro neurológico durante o después de la infusión de alteplasa en el ictus, interrumpe inmediatamente la perfusión aunque no esté completada. Solicita TC craneal sin contraste urgente. Si se confirma HIC-s, suspende cualquier anticoagulante o antiagregante; plantea la administración de plasma fresco congelado o crioprecipitados para restaurar el fibrinógeno. No existe antídoto específico aprobado para la alteplasa. El ácido tranexámico puede considerarse en contextos de emergencia hemorrágica grave, aunque la evidencia en este escenario específico es limitada. La mortalidad de la HIC-s en el contexto del ictus tratado con alteplasa es elevada (del 40 al 60% en las series publicadas).
El angioedema orolingual es un efecto adverso poco frecuente (0,1-0,5%) pero potencialmente grave que puede comprometer la vía aérea. Ocurre con mayor frecuencia en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA). La bradicinina, cuya degradación es inhibida por los IECA, se acumula aún más en presencia de alteplasa, que activa la plasmina. Si observas inflamación de lengua, labios u orofaringe durante la infusión, detén la perfusión, administra adrenalina intramuscular y prepara el equipo de vía aérea difícil. Informa siempre a los pacientes que reciben IECA antes de iniciar la trombólisis.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
En todas las indicaciones: hemorragia activa significativa (interna o externa), antecedente de hemorragia intracraneal, neoplasia intracraneal, malformación vascular cerebral conocida, traumatismo craneoencefálico grave o cirugía intracraneal/espinal en los últimos 3 meses, diátesis hemorrágica grave conocida.
Específicas del ictus isquémico agudo: presión arterial sistólica >185 mmHg o diastólica >110 mmHg no controlable antes del tratamiento; ictus isquémico o traumatismo craneal grave en los últimos 3 meses; síntomas de ictus que sugieran hemorragia subaracnoidea; administración de heparina en las 48 horas previas con aPTT elevado; glucemia <50 mg/dl o >400 mg/dl no corregida; TC con hipodensidad extensa (>1/3 del territorio de la arteria cerebral media); ictus isquémico en los antecedentes en combinación con diabetes mellitus.
Específicas del IAM y EP: ictus isquémico en los 6 meses anteriores; cirugía mayor, biopsia de órgano profundo o traumatismo grave en las últimas 2-4 semanas; pericarditis o endocarditis bacteriana activa; úlcera gastrointestinal activa.
Precauciones de uso relevantes
- Embarazo: los datos son limitados; en situaciones de riesgo vital puede considerarse, con evaluación individualizada del balance beneficio-riesgo.
- Cirugía mayor o punción de vaso no compresible reciente: precaución por riesgo aumentado de hemorragia, aunque no es contraindicación absoluta si la situación lo requiere.
- Edad avanzada (mayores de 75 años) en IAM: mayor riesgo de hemorragia intracraneal; balance riesgo-beneficio debe evaluarse cuidadosamente.
- Hipertensión arterial mal controlada: contraindicación relativa; conviene reducir la PA por debajo de 185/110 mmHg antes de iniciar la perfusión en el ictus.
- Anticoagulación oral en curso: INR >1,3 para antivitamina K es contraindicación relativa en IAM y ictus; para los anticoagulantes de acción directa, el tiempo desde la última dosis y los niveles plasmáticos son los parámetros relevantes.
- Reanimación cardiopulmonar: el masaje cardiaco prolongado (>2 minutos) o traumático es contraindicación relativa, especialmente en el ictus.
- Interacciones farmacológicas: el uso concomitante de anticoagulantes, antiagregantes o inhibidores de la ECA aumenta los riesgos; planificar adecuadamente el tratamiento coadyuvante.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Alteplasa con anticoagulación coadyuvante
En el IAM, la heparina no fraccionada intravenosa se reinicia o inicia una vez finalizada la perfusión de alteplasa, pero solo si los valores de aPTT son inferiores al doble del límite superior normal. El objetivo es mantener el aPTT entre 50 y 70 segundos (1,5-2,5 veces el valor de referencia). Esta ventana es estrecha y la monitorización frecuente es imprescindible. El riesgo de hemorragia mayor aumenta si la anticoagulación se inicia de forma precoz o agresiva.
En el ictus isquémico agudo, la heparina IV y el ácido acetilsalicílico deben evitarse durante las primeras 24 horas tras la administración de alteplasa, dado el riesgo aumentado de hemorragia. Si se requiere tromboprofilaxis venosa, puede emplearse heparina subcutánea a dosis bajas (máximo 10.000 UI/día). La anticoagulación sistémica se retrasará hasta la neuroimagen de control a las 24 horas, que confirme la ausencia de transformación hemorrágica.
Alteplasa y trombectomía mecánica (perspectiva del neurólogo intervencionista)
En el ictus isquémico con oclusión de gran vaso, la alteplasa puede administrarse como puente antes de la trombectomía mecánica cuando el paciente cumple los criterios de trombólisis IV y el tiempo hasta la sala de angiorradiología lo permite. Los análisis agrupados de los ensayos DAWN, DEFUSE 3 y otros han demostrado que la administración previa de alteplasa no aumenta el riesgo hemorrágico de la trombectomía y puede mejorar las tasas de recanalización parcial antes de la intervención. No obstante, en centros con acceso inmediato a trombectomía, el debate sobre si la alteplasa aporta beneficio adicional cuando ya se va directamente a sala sigue abierto.
Alteplasa en la embolia pulmonar: perspectiva del cardiólogo y neumólogo
En la embolia pulmonar de alto riesgo (con parada cardiaca, shock o hipotensión persistente), la trombólisis sistémica con alteplasa es la indicación de clase I en las guías ESC 2019. Es el único tratamiento con capacidad de reducir de forma rápida la postcarga del ventrículo derecho y revertir el shock obstructivo. La embolectomía quirúrgica o el tratamiento dirigido con catéter son alternativas si la trombólisis fracasa o está contraindicada.
En la embolia pulmonar de riesgo intermedio-alto (sin shock pero con disfunción del VD y biomarcadores elevados), la trombólisis sistémica no está recomendada de forma rutinaria. El ensayo PEITHO (usando tenecteplasa) demostró reducción de la descompensación hemodinámica a 7 días pero a costa de un exceso de hemorragias mayores e intracraneales, sin diferencia en mortalidad. En este subgrupo, la estrategia recomendada es la anticoagulación con vigilancia estrecha y la trombólisis de rescate si se produce deterioro hemodinámico.
La revolución de la ICP primaria ha limitado el papel de la alteplasa en el IAM con elevación del ST a situaciones específicas: cuando el tiempo estimado puerta-balón supera los 120 minutos y el tiempo desde el inicio de los síntomas es inferior a 12 horas. En ese contexto, la estrategia farmacoinvasiva (trombólisis IV seguida de ICP diferida en un plazo de 3 a 24 horas) está respaldada por las guías ESC de STEMI de 2023 y proporciona resultados comparables a la ICP primaria cuando se aplica correctamente. En España, con la amplia cobertura de centros con hemodinámica de guardia, la alteplasa en el IAM queda reservada principalmente para el transporte interhospitalario prolongado, las áreas rurales remotas y los contextos de guardia festiva sin sala disponible.
Perspectiva del médico de urgencias
La decisión de administrar alteplasa en urgencias, especialmente en el ictus, es una de las más complejas y de mayor impacto de la medicina de emergencias. Los protocolos de código ictus han estandarizado el proceso, pero la correcta identificación de las contraindicaciones absolutas y relativas sigue siendo la clave del éxito. El error más frecuente no es la sobreindicación, sino el retraso en la indicación por exceso de precaución en pacientes que cumplen criterios claramente. Si el paciente tiene un déficit funcional significativo, llega en ventana y no tiene contraindicaciones mayores, el beneficio esperado supera con claridad el riesgo hemorrágico.
Financiación y acceso en España
La alteplasa está financiada en España para sus indicaciones aprobadas (IAM, EP masiva e ictus isquémico agudo) como medicación hospitalaria de uso restringido. El acceso está garantizado en todos los hospitales del Sistema Nacional de Salud con unidades de ictus o con capacidad de tratamiento de urgencias coronarias. Para la indicación de catéteres ocluidos, la presentación de 2 mg tiene una categoría regulatoria diferente y la financiación puede variar según la comunidad autónoma y el contexto asistencial.
7 Efectos más allá del mecanismo fibrinolítico principal
La alteplasa no es simplemente un disolvente de trombos. Su interacción con el sistema de la plasmina genera efectos biológicos que van más allá de la fibrinólisis directa, algunos clínicamente relevantes y otros objeto de investigación activa.
| Factor / Sistema | Efecto | Relevancia clínica |
|---|---|---|
| Fibrinógeno y plasminógeno plasmáticos | Reducción de hasta el 50% tras perfusión sistémica (mayor que tenecteplasa: ~15%) | Estado lítico sistémico transitorio; aumenta el riesgo hemorrágico en las 1-2 horas post-infusión |
| Activación del complemento | La plasmina generada activa la vía del complemento (escisión de C3); produce aumento de C3a | Contribuye al edema cerebral y la hemorragia en el ictus tratado tardíamente; investigación con antagonistas del receptor C3a |
| Sistema renina-angiotensina-bradicinina | Activación de la plasmina genera bradicinina; en pacientes con IECA, el metabolismo de la bradicinina está bloqueado | Angioedema orolingual; más frecuente en pacientes bajo tratamiento con IECA |
| Barrera hematoencefálica (BHE) | La plasmina puede activar metaloproteinasas de la matriz (MMP-9), degradando la BHE | Mecanismo contribuyente a la transformación hemorrágica en el ictus, especialmente en ventanas largas |
| Sistema nervioso central (efecto directo no fibrinolítico) | El rt-PA endógeno y exógeno puede actuar sobre receptores NMDA y modular la plasticidad sináptica | Efecto potencialmente neuroprotector o proexcitotóxico según el contexto; área de investigación preclínica activa |
| Neoantígenos y formación de anticuerpos | Sin evidencia de formación de anticuerpos clínicamente relevantes a los 30 días (a diferencia de la estreptoquinasa) | La alteplasa puede readministrarse si es necesario, sin restricciones por sensibilización previa |
Estudios farmacodinámicos comparativos han demostrado que la alteplasa produce una reducción del fibrinógeno plasmático de aproximadamente el 50% y del plasminógeno de alrededor del 50%, mientras que la tenecteplasa, en su dosis máxima, solo reduce el fibrinógeno un 15% y el plasminógeno un 25%. Esta diferencia en el estado lítico sistémico es la razón teórica por la que la tenecteplasa tiene un perfil de hemorragia sistémica más favorable, aunque en los ensayos clínicos la diferencia en HIC sintomática en el ictus no ha sido significativa.
8 Mecanismo de acción de la alteplasa (alteplase) en profundidad
La alteplasa es una glucoproteína de cadena simple con 527 aminoácidos que reproduce la estructura del activador del plasminógeno tisular (tPA) endógeno, sintetizado fisiológicamente por el endotelio vascular en respuesta al estrés de cizallamiento, la hipoxia y la formación de trombos.
Estructura molecular y dominios funcionales
La molécula de alteplasa contiene cinco dominios estructurales con funciones diferenciadas. El dominio «dedo» (finger) y el dominio de crecimiento epidérmico (EGF) median la unión a la fibrina. Los dos dominios «kringle» (K1 y K2) contribuyen a la unión a la fibrina y a la depuración plasmática. El dominio de serina proteasa (la región catalítica) es responsable de la escisión del enlace Arg561-Val562 del plasminógeno, generando plasmina activa.
La clave de la selectividad por la fibrina
En la circulación libre, la alteplasa tiene una actividad catalítica muy baja sobre el plasminógeno circulante: la velocidad de activación del plasminógeno en solución es aproximadamente 500 veces inferior a la que alcanza en presencia de fibrina. Cuando la alteplasa se une a la fibrina del trombo, sufre un cambio conformacional que aumenta drásticamente su afinidad por el plasminógeno adsorvido en la superficie del coágulo. El resultado es la generación localizada de plasmina, que hidroliza los enlaces de fibrina en la «D-D transversal» que estabiliza la malla del trombo.
Esta selectividad es relativa, no absoluta. A dosis terapéuticas plenas, se genera suficiente plasmina sistémica para reducir de forma significativa el fibrinógeno y el plasminógeno circulantes, produciendo el estado «lítico sistémico» descrito en la sección anterior.
Farmacocinética: la vida media ultracorta como ventaja y limitación
La semivida plasmática relevante (alfa) de la alteplasa es de 4-5 minutos: a los 20 minutos de finalizada la perfusión, menos del 10% de la concentración inicial circula en plasma. Esta eliminación ultrarrápida tiene dos implicaciones clínicas críticas: primero, requiere una perfusión continua (no puede administrarse en bolo único como la tenecteplasa) para mantener concentraciones terapéuticas; segundo, si se produce una complicación hemorrágica grave, el efecto fibrinolítico desaparece con relativa rapidez una vez interrumpida la infusión, lo que facilita el manejo de las complicaciones hemorrágicas a diferencia de algunos anticoagulantes de vida media larga.
La semivida alfa de la alteplasa (4-5 min) es diez veces más corta que la de la tenecteplasa (~20 min). Las modificaciones genéticas introducidas en la tenecteplasa (sustituciones en el dominio K1, el EGF y el dominio serina proteasa) reducen su aclaramiento y aumentan su resistencia al inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). El resultado práctico es que la tenecteplasa puede administrarse como un bolo único de 5-10 segundos, mientras que la alteplasa requiere una perfusión de 60 minutos en el ictus o de 90 minutos en el IAM. Esta diferencia operativa, y no solo de eficacia o seguridad, está impulsando el cambio hacia la tenecteplasa en muchos sistemas sanitarios.
9 GUSTO-I: la alteplasa que venció a la estreptoquinasa en el IAM
Diseño y población
El ensayo GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries), publicado en septiembre de 1993 en el New England Journal of Medicine, fue el mayor ensayo clínico de trombolíticos en el IAM hasta esa fecha. Aleatorizó a 41.021 pacientes con IAM en evolución en 1.081 hospitales de 15 países a cuatro estrategias trombolíticas: estreptoquinasa con heparina subcutánea, estreptoquinasa con heparina IV, alteplasa acelerada (infusión de 90 minutos) con heparina IV, o la combinación de ambos fármacos con heparina IV. Los pacientes debían presentar síntomas de IAM y elevación del ST en el ECG, con una duración máxima de síntomas de 6 horas.
Resultados principales
La variable primaria fue la mortalidad por cualquier causa a los 30 días. El régimen de alteplasa acelerada produjo una mortalidad del 6,3%, frente al 7,3% combinado de los regímenes de estreptoquinasa, lo que supone una reducción relativa del 14,6% y una diferencia absoluta de 1 punto porcentual. En un ensayo de 41.021 pacientes, esta diferencia equivalía a aproximadamente 10 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados. La mortalidad al año mantuvo la ventaja de la alteplasa acelerada (9,1% vs 10,1%).
La ventaja de supervivencia de la alteplasa acelerada en GUSTO-I vino con un coste: mayor incidencia de ictus hemorrágico que la estreptoquinasa. Sin embargo, el análisis de beneficio neto (mortalidad más ictus grave no fatal) siguió siendo favorable para la alteplasa. La hipótesis «arteria abierta» que motivó el diseño del ensayo fue confirmada por el subestudio angiográfico del GUSTO: la permeabilidad TIMI 3 a los 90 minutos fue del 54% con alteplasa acelerada vs 32% con estreptoquinasa, y esta mayor permeabilidad temprana explicó en gran parte la diferencia de supervivencia.
Implicación clínica
GUSTO-I estableció la alteplasa acelerada como el estándar de la trombólisis en el IAM y definió el concepto de que el beneficio de la reperfusión es tiempo-dependiente y calidad-dependiente: no basta con abrir la arteria, hay que abrirla pronto y bien (TIMI 3, no TIMI 2). Aunque la ICP primaria ha relegado la trombólisis en el IAM en la mayoría de los sistemas sanitarios con acceso adecuado, GUSTO-I sigue siendo el ensayo que demostró la superioridad del rt-PA y que proporcionó las bases para el régimen de dosificación acelerado que se usa hoy.
10 NINDS: el ensayo que cambió el tratamiento del ictus para siempre
Diseño y población
El ensayo NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study), publicado en diciembre de 1995 en el New England Journal of Medicine, fue el primer ensayo aleatorizado a gran escala en demostrar el beneficio del tratamiento trombolítico en el ictus isquémico agudo. Constó de dos partes realizadas en 8 centros universitarios de Estados Unidos. La parte 1 incluyó 291 pacientes con ictus isquémico, de los cuales 144 recibieron alteplasa IV (0,9 mg/kg, máximo 90 mg, 10% en bolo y 90% en 60 minutos) y 147 recibieron placebo, todo dentro de las 3 horas desde el inicio de los síntomas. La parte 2 incluyó 333 pacientes con el mismo diseño. Variable de eficacia de la parte 1: mejoría neurológica a las 24 horas. Variable de eficacia de la parte 2: resultado funcional global a 90 días.
Resultados principales
La parte 1 no encontró diferencias significativas en la mejoría neurológica a 24 horas, el objetivo de la parte 1. Pero en la parte 2, el resultado fue rotundo: los pacientes tratados con alteplasa tenían el 30% más de probabilidad de alcanzar un resultado funcional favorable a 3 meses (mRS 0-1, índice de Barthel ≥95, NIHSS 0-1 o escala de Glasgow de buena recuperación) que los tratados con placebo. El odds ratio global para resultado favorable fue de aproximadamente 1,7, con un NNT de 8 pacientes para obtener un resultado favorable adicional. La tasa de hemorragia intracraneal sintomática a 36 horas fue del 6,4% con alteplasa vs 0,6% con placebo, pero la mortalidad a 3 meses no fue significativamente diferente entre los grupos (17% vs 21%, diferencia no significativa).
Un NNT de 8 significa que por cada 8 pacientes con ictus isquémico tratados con alteplasa dentro de las 3 horas, un paciente adicional tiene un resultado funcional favorable (discapacidad mínima o nula) a los 3 meses que no habría tenido con placebo. Este es uno de los NNT más favorables documentados para un tratamiento de urgencias médicas. Para contextualizar: el NNT del ácido acetilsalicílico en el síndrome coronario agudo es de aproximadamente 42, y el de los betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca es de alrededor de 25-30 para reducir la mortalidad.
Implicación clínica
El NINDS fue el ensayo que llevó a la FDA a aprobar la alteplasa para el ictus isquémico agudo en 1996 y fue la base de la aprobación posterior en Europa. Estableció la ventana de 3 horas como el plazo en el que el beneficio neto es más favorable, y la tasa de HIC sintomática del 6,4% como el riesgo que los clínicos deben asumir y comunicar a los pacientes. Este ensayo también estableció el régimen de dosificación de 0,9 mg/kg (máximo 90 mg) que sigue siendo el estándar hoy. Antes del NINDS, el ictus isquémico era una condición sin tratamiento específico en urgencias; después, se convirtió en una emergencia tiempo-dependiente con tratamiento modificador de la enfermedad.
11 ECASS-III: la ampliación de la ventana a 4,5 horas
Diseño y población
El ensayo ECASS-III (European Cooperative Acute Stroke Study III), publicado en septiembre de 2008 en el New England Journal of Medicine, fue diseñado para probar si el beneficio de la alteplasa podía extenderse a una ventana de 3 a 4,5 horas desde el inicio de los síntomas. Incluyó 821 pacientes en 130 centros europeos. Los criterios de exclusión fueron más restrictivos que en el NINDS: se excluyeron los mayores de 80 años, los pacientes con ictus previo combinado con diabetes mellitus, los que tenían una puntuación NIHSS >25, los pacientes bajo tratamiento anticoagulante y los que tenían más del 33% del territorio de la ACM afectado en la neuroimagen previa.
Resultados principales
La variable primaria fue la proporción de pacientes con resultado favorable (mRS 0-1) a los 90 días. El resultado fue estadísticamente significativo: 52,4% en el grupo de alteplasa vs 45,2% en el grupo de placebo (OR 1,34, IC95% 1,02-1,76, p=0,04). La tasa de HIC sintomática (según la definición ECASS-III) fue del 2,4% con alteplasa vs 0,2% con placebo. La mortalidad a 90 días no fue significativamente diferente (7,7% vs 8,4%, p=0,68). El ensayo fue el segundo (tras el NINDS) en demostrar significación estadística para la variable primaria de resultado funcional con alteplasa IV en el ictus isquémico.
En 2020 se publicó en el BMJ Evidence-Based Medicine un reanálisis prespecificado del ECASS-III que ajustaba los resultados por los desequilibrios basales identificados (mayor proporción de ictus previo y mayor gravedad basal en el grupo placebo). Tras ese ajuste, el beneficio estadístico de la alteplasa en la ventana 3-4,5 horas desapareció. Este reanálisis reabrió el debate sobre si la ventana de 4,5 horas tiene una evidencia tan sólida como la de 3 horas, y ha llevado a algunos sistemas sanitarios a revisitar sus protocolos. En la práctica clínica española, las guías vigentes mantienen la ventana de 4,5 horas como indicación aprobada, pero el debate científico está lejos de cerrarse. Lo que sí es incuestionable es que, dentro de las 3 horas, el beneficio de la alteplasa es claro y está respaldado por múltiples ensayos y metaanálisis.
Implicación clínica
El ECASS-III fue la base para la ampliación de la indicación en Europa a las 4,5 horas, que está vigente en la ficha técnica actual. Sin embargo, debes tener en cuenta que los criterios de exclusión del ensayo (mayores de 80 años, ictus previo con diabetes, NIHSS >25) suponen que estos subgrupos fueron tratados de forma empírica o con base en estudios observacionales, no en evidencia de ensayo aleatorizado directo en esa ventana. El IST-3 y el metaanálisis de Emberson et al. aportan datos de estos subgrupos, pero con la ventana global de 6 horas.
12 IST-3 y el metaanálisis de Emberson: la evidencia en mayores de 80 años y la dependencia del tiempo
IST-3: el ensayo de los «olvidados» del ictus
El IST-3 (Third International Stroke Trial), publicado en Lancet en 2012, fue el mayor ensayo aleatorizado de alteplasa en el ictus hasta esa fecha, con 3.035 pacientes incluidos entre 2000 y 2011 en 156 centros de 12 países. La característica más destacada es que el 53% de los participantes tenía más de 80 años, el grupo previamente excluido de todos los ensayos pivotales. La ventana fue de hasta 6 horas (más amplia que la aprobada en Europa), y el diseño fue abierto con evaluación enmascarada de las variables. La variable primaria (independencia a 6 meses, definida como Oxford Handicap Scale 0-2) no alcanzó significación estadística en el análisis primario (37% vs 35% con placebo, OR 1,13, IC95% 0,95-1,35). Sin embargo, el análisis ordinal de la escala de discapacidad mostró una mejoría significativa en la distribución funcional a favor de la alteplasa (OR 1,27, IC95% 1,10-1,47, p=0,001).
El análisis por subgrupos del IST-3 mostró que los pacientes mayores de 80 años tratados con alteplasa dentro de las 3 horas tenían un beneficio neto al menos comparable al observado en pacientes más jóvenes. La tasa de HIC sintomática en mayores de 80 años fue mayor que en jóvenes (9% vs 5%), pero la mortalidad total no fue significativamente diferente entre grupos de edad. Este hallazgo contradijo la percepción previa de que la edad avanzada era una contraindicación relativa mayor, y llevó a las guías europeas a no establecer un límite de edad para la trombólisis en el ictus.
Metaanálisis de Emberson et al. (2014): la síntesis definitiva
El metaanálisis de Emberson et al., publicado en Lancet en 2014 (PMID 25106063), analizó datos individuales de 6.756 pacientes procedentes de 9 ensayos aleatorizados, incluyendo el IST-3. Sus conclusiones tuvieron un impacto clínico enorme. La alteplasa mejoró de forma significativa el resultado funcional (mRS 0-1 a 3-6 meses) independientemente de la edad del paciente y de la gravedad inicial del ictus, siempre que se administrara dentro de las 4,5 horas. La relación tiempo-beneficio fue linear y muy marcada: cuanto antes el tratamiento, mayor el efecto. Cada 15 minutos de retraso adicional dentro de la ventana se asocia aproximadamente a 1% menos de probabilidad de recuperación funcional completa, lo que equivale a perder 1 paciente de cada 100 tratados por cada cuarto de hora perdido.
El metaanálisis de Emberson et al. cuantificó la relación tiempo-beneficio de la alteplasa con una precisión sin precedentes: el número de pacientes con mRS 0-1 adicionales por cada 1.000 tratados es de 176 si se trata en 0-90 minutos, 137 si se trata entre 91-180 minutos, 83 si se trata entre 181-270 minutos, y de solo 26 si se trata entre 271-360 minutos. Esto fundamenta científicamente el lema «tiempo es cerebro» y justifica cada inversión en optimizar los circuitos de código ictus.
13 La nueva era: alteplasa frente a tenecteplasa en el ictus (alteplase vs tenecteplase)
El desafío de la tenecteplasa al estándar de referencia
Desde 2022, una serie de ensayos aleatorizados de alta calidad ha posicionado a la tenecteplasa como alternativa no inferior a la alteplasa en el ictus isquémico agudo dentro de las 4,5 horas. El ensayo AcT (Lancet 2022, 1.577 pacientes en Canadá) demostró no inferioridad de tenecteplasa 0,25 mg/kg frente a alteplasa 0,9 mg/kg para el resultado funcional a 90 días (mRS 0-1: 36,9% vs 34,8%). El ensayo TRACE-2 (Lancet 2023, 1.430 pacientes en China) confirmó la no inferioridad. El ensayo ATTEST-2 (Lancet Neurology 2024, 869 pacientes en el Reino Unido) también demostró no inferioridad y una tendencia a resultados superiores con tenecteplasa.
Estos datos han llevado a las guías AHA/ASA de 2026 a recomendar la tenecteplasa a 0,25 mg/kg como alternativa de clase I nivel A a la alteplasa para el tratamiento del ictus isquémico agudo dentro de las 4,5 horas. La ventaja operativa es evidente: la administración en bolo único de 5-10 segundos frente a la perfusión de 60 minutos de la alteplasa simplifica los protocolos, permite el tratamiento prehospitalario más fácilmente y agiliza el paso a la sala de trombectomía.
En 2026, la situación regulatoria es asimétrica: la alteplasa tiene la indicación aprobada en Europa y España para el ictus isquémico agudo; la tenecteplasa no la tiene aún para el ictus en la Unión Europea (sí en varios países fuera de la UE, como Canadá o Australia). Hasta que la EMA complete el proceso de aprobación de la tenecteplasa para el ictus, los centros españoles que pretendan usarla deberán hacerlo en el marco de un ensayo clínico o mediante uso compasivo. La alteplasa sigue siendo, por tanto, el único fármaco con indicación regulatoria para trombólisis IV en el ictus isquémico agudo en España. Esta situación probablemente cambie en los próximos 1-2 años.
Tabla resumen general
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Activador recombinante del plasminógeno tisular (rt-PA); se une a la fibrina del trombo y activa el plasminógeno a plasmina con selectividad relativa por la fibrina | Ficha técnica AEMPS |
| Semivida plasmática (alfa) | 4-5 minutos; a los 20 min queda menos del 10% en plasma | Ficha técnica AEMPS |
| Eficacia en IAM | Mortalidad a 30 días: 6,3% vs 7,3% con estreptoquinasa (reducción relativa 14,6%) | GUSTO-I (NEJM 1993) |
| Eficacia en ictus ≤3 h | OR de resultado favorable 1,7; NNT=8; sICH 6,4% vs 0,6% | NINDS (NEJM 1995) |
| Eficacia en ictus 3-4,5 h | mRS 0-1: 52,4% vs 45,2% (OR 1,34, IC95% 1,02-1,76, p=0,04); controversial | ECASS-III (NEJM 2008) |
| Eficacia en mayores de 80 años con ictus | Beneficio proporcional mantenido; análisis ordinal OR 1,27 (IC95% 1,10-1,47) | IST-3 (Lancet 2012) |
| Relación tiempo-beneficio en ictus | Cada 15 min de retraso = ~1% menos de probabilidad de recuperación funcional | Emberson et al. (Lancet 2014) |
| Dosis en ictus | 0,9 mg/kg (máx. 90 mg): 10% bolo IV + 90% en 60 min | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis en IAM (acelerado) | 15 mg bolo + 50 mg en 30 min + 35 mg en 60 min (máx. 100 mg) | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis en EP masiva | 10 mg bolo IV + 90 mg en 2 h (máx. 100 mg; ≤1,5 mg/kg si <65 kg) | Ficha técnica AEMPS |
| Efecto adverso principal | Hemorragia intracraneal sintomática; 6,4% en ictus (NINDS), 2,4% en ventana 3-4,5 h (ECASS-III) | NINDS, ECASS-III |
| Estatus regulatorio en España (ictus) | Aprobada en España y UE para ictus isquémico agudo ≤4,5 h; única opción de trombólisis IV con indicación aprobada para esta indicación en Europa | AEMPS/EMA (ficha técnica vigente) |
| Debate actual | Ventana 3-4,5 h cuestionada (reanalysis ECASS-III 2020); tenecteplasa emergente como alternativa (AcT, TRACE-2, ATTEST-2) | BMJ Ev-Based Med 2020; Lancet 2022-2024 |
Preguntas frecuentes sobre alteplasa
Referencias bibliográficas principales
- GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329(10):673-82. GUSTO-I.
- National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1581-7. NINDS.
- Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dávalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359(13):1317-29. ECASS-III.
- IST-3 Collaborative Group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012;379(9834):2352-63. IST-3.
- Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2014;384(9958):1929-35.
- Menon BK, Buck BH, Singh N, Deschaintre Y, Almekhlafi MA, Coutts SB, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022;400(10347):161-169. AcT.
- Wang Y, Li S, Pan Y, Li H, Parsons MW, Campbell BCV, et al. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2023;401(10377):645-654. TRACE-2.
- Ford GA, Cooper N, Whittle I, Cannon K, Bhatt DL, Ramsay A, et al. Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4·5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. Lancet Neurol. 2024. ATTEST-2.
- Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2020;41(4):543-603.
- Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet. 1994;343(8893):311-322.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de alteplasa (solución inyectable y para perfusión). Centro de Información online de Medicamentos (CIMA). 2024.
- European Medicines Agency (EMA). Assessment report: Alteplase. EMA/419465/2018. EMA. 2018.
