1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Nicorandil es un éster de nicotinamida que ocupa un lugar singular en la farmacopea cardiovascular: es el único antianginoso aprobado en Europa con un mecanismo doble y diferenciado, que no se solapa completamente con ninguna otra familia de fármacos. A diferencia de los betabloqueantes, que actúan sobre la frecuencia cardíaca y la contractilidad, o de los calcioantagonistas, que bloquean la entrada de calcio, nicorandil abre directamente los canales de potasio sensibles al ATP (KATP) en el músculo liso vascular y, crucialmente, en la mitocondria, al tiempo que actúa como donador de óxido nítrico gracias a su componente nitrato. El resultado es una vasodilatación coronaria equilibrada, sin fenómeno de robo, con una dimensión cardioprotectora que los nitratos orgánicos convencionales no pueden ofrecer.
Su perfil de eficacia en angina estable está respaldado por el ensayo IONA, que incluyó más de 5.100 pacientes: frente a placebo añadido al tratamiento estándar, nicorandil redujo la variable combinada principal en un 17% relativo (HR 0,83; IC 95% 0,72-0,97; p=0,014), los síndromes coronarios agudos en un 21% (HR 0,79; p=0,028) y todos los eventos cardiovasculares en un 14% (HR 0,86; p=0,027). En el terreno de la isquemia microvascular y la angina vasoespástica, nicorindil ha mostrado beneficio en estudios de tamaño más reducido pero con sólida coherencia mecanística. Y en el contexto del intervencionismo coronario, los datos acumulados en ensayos sobre prevención del fenómeno de no-reflow en el IAMCEST son los más prometedores de la última década.
Si ya prescribes nicorandil, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión clínica: desde la escalada de dosis hasta el reconocimiento precoz del efecto adverso que más se infradiagnostica, las úlceras mucosas y cutáneas. Si aún no lo usas, la evidencia del bloque II probablemente cambiará tu perspectiva sobre cuándo este fármaco debería tener un lugar en tu arsenal antianginoso.
Vasodilatador coronario. Activador de canales de potasio (KATP) con propiedades de donador de NO. Código ATC: C01DX16
Doble: (1) abre canales KATP vasculares → vasodilatación arterial (↓ poscarga); (2) componente nitrato → relajación venosa (↓ precarga). Efecto adicional sobre canales mitoKATP → cardioprotección por preacondicionamiento farmacológico
Oral (comprimidos). Existe formulación intracoronaria en contextos intervencionistas (no disponible comercialmente en todos los países)
Inicio: 10 mg/12 h (5 mg/12 h si tendencia a cefalea). Mantenimiento habitual: 10-20 mg/12 h. Dosis máxima: 30 mg/12 h
Prevención y tratamiento a largo plazo de la angina de pecho crónica estable (en monoterapia o combinación con otros antianginosos)
IONA (Lancet 2002) · CESAR 2 (Eur Heart J 1999) · Múltiples meta-análisis en IAMCEST e ICP (2021-2024)
Nicorandil está autorizado a nivel europeo por la EMA, pero actualmente no se comercializa en España. Está disponible en el Reino Unido, Francia, Italia, Alemania, Japón y numerosos países asiáticos. En España puede obtenerse a través del procedimiento de medicamentos en situaciones especiales de la AEMPS cuando el médico lo considera imprescindible y no existe alternativa terapéutica adecuada. Este hecho no resta relevancia clínica al conocimiento del fármaco: muchos pacientes españoles lo toman, es parte de las guías ESC vigentes y su potencial cardioprotector sigue generando evidencia activa.
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La indicación oficial aprobada por la EMA es la prevención y tratamiento a largo plazo de la angina de pecho crónica estable, en monoterapia o combinado con otros antianginosos. Las guías ESC de 2019 sobre síndromes coronarios crónicos lo clasifican como fármaco de segunda línea para control sintomático, junto con nitratos de acción prolongada, ranolazina e ivabradina.
Más allá de la indicación aprobada, nicorandil tiene un papel reconocido en otras situaciones clínicas donde el cardiólogo lo encontrará especialmente útil:
| Perfil clínico | Razón principal del beneficio | Ensayo o fuente de soporte |
|---|---|---|
| Angina estable con betabloqueante o BCC insuficiente o contraindicado | Mecanismo complementario sin solapamiento; no reduce FC ni contractilidad | IONA (Lancet 2002) |
| Angina vasoespástica (Prinzmetal) | Vasodilatación coronaria por apertura de canales KATP + componente nitrato; previene espasmo epicárdico | Guías ESC 2019; estudios comparativos vs nitratos |
| Angina microvascular (INOCA) por espasmo arteriolar | Efecto sobre microcirculación coronaria; mejora reserva de flujo en estudios gammagráficos | Chen JW et al. Am J Cardiol 1997; revisión ESC |
| Paciente con disfunción eréctil que toma inhibidores de PDE5 | Los nitratos están absolutamente contraindicados en esta combinación; nicorandil también, pero la alerta obliga a revisar la medicación completa | Ficha técnica EMA |
| ICP en IAMCEST (adyuvante intracoronario) | Reducción del fenómeno de no-reflow y del daño por reperfusión mediante apertura de mitoKATP | Meta-análisis STEMI (PMID 34629058); Salami et al. 2024 |
| Angina estable con ICC y FEVI conservada (HFpEF) | No reduce la frecuencia cardíaca, no tiene efecto inotrópico negativo; vasodilatación equilibrada | Razonamiento mecanístico; ausencia de datos de resultados específicos |
El candidato ideal para nicorandil es el paciente con angina estable que ya está en dosis óptima de betabloqueante o calcioantagonista dihidropiridínico y sigue teniendo episodios sintomáticos, o aquel en quien la bradicardia limita el uso de betabloqueantes y la hipotensión limita los calcioantagonistas. Nicorandil no modifica la frecuencia cardíaca, no deprime la contractilidad y su perfil hemodinámico (vasodilatación equilibrada) lo hace útil donde los demás antianginosos tienen su talón de Aquiles. El segundo perfil igualmente útil: el paciente con angina y enfermedad coronaria no obstructiva documentada (INOCA) con disfunción microvascular o espasmo.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
| Fase | Dosis | Duración mínima | Observaciones |
|---|---|---|---|
| Inicio estándar | 10 mg/12 h | 1-2 semanas | Preferiblemente por la mañana y por la tarde |
| Inicio en paciente sensible a cefalea | 5 mg/12 h | 3-7 días | Luego escalar a 10 mg/12 h si se tolera |
| Mantenimiento habitual | 10-20 mg/12 h | Tratamiento crónico | Ajustar según respuesta clínica y tolerancia |
| Dosis máxima | 30 mg/12 h | Solo si beneficio clínico claro | Mayor riesgo de úlceras a dosis de 20 mg o superiores |
Instrucciones de administración
Nicorandil se administra por vía oral, en dos tomas diarias, preferiblemente con un intervalo de 12 horas. Puede tomarse con o sin alimentos. No existe interacción relevante con la dieta. Los comprimidos de 20 mg están ranurados y pueden dividirse en mitades, lo que facilita el inicio con 10 mg o la adaptación a dosis de 5 mg en pacientes muy susceptibles a la cefalea inicial.
Manejo de dosis olvidada
Si el paciente olvida una toma y han pasado menos de 6 horas, puede tomarla en ese momento. Si han pasado más de 6 horas, debe omitir la dosis olvidada y continuar con el horario habitual. Nunca tomar dosis doble para compensar.
La cefalea por vasodilatación en las primeras dos semanas es la causa más frecuente de abandono precoz de nicorandil. Es dosis-dependiente y en la mayoría de los casos remite espontáneamente. La estrategia del inicio con 5 mg dos veces al día durante 3-7 días reduce significativamente su intensidad y permite que el 80-90% de los pacientes inicialmente sensibles toleren después la dosis terapéutica. Anticipa este efecto en la primera consulta y el paciente lo tolerará mejor: «la cefalea de la primera semana es la señal de que el fármaco está haciendo efecto; suele desaparecer sola».
A diferencia de ranolazina o ivabradina, nicorandil no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal ni hepática leve-moderada, ni en pacientes de edad avanzada. Esto lo convierte en una opción valiosa en el paciente cardiorrenal complejo. Sin embargo, en insuficiencia hepática grave no existe experiencia clínica suficiente, y debe valorarse caso por caso.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de nicorandil está dominado por dos categorías muy diferentes: la cefalea, frecuente, benigna y transitoria; y las úlceras mucosas y cutáneas, poco frecuentes pero potencialmente graves y de manejo exclusivo.
Efectos adversos por frecuencia y relevancia clínica
| Efecto adverso | Frecuencia estimada | Gravedad | Manejo |
|---|---|---|---|
| Cefalea | Muy frecuente (>10%); más en inicio | Leve-moderada; generalmente autolimitada | Inicio con dosis bajas; aviso previo al paciente; mejora en 1-2 semanas |
| Mareo, hipotensión | Frecuente | Moderada; mayor riesgo si PA sistólica baja | Monitorizar PA antes de iniciar; precaución en PA <100 mmHg |
| Náuseas, vómitos | Poco frecuentes | Leve | Administrar con alimentos si persisten |
| Palpitaciones, taquicardia | Poco frecuentes | Leve-moderada | Monitorizar; revisar combinaciones farmacológicas |
| Úlceras orales / aftosas | ~5% (en tratamiento crónico) | Moderada-grave; pueden ser incapacitantes | Suspender nicorandil; no responden a corticoides tópicos |
| Úlceras gastrointestinales | Rara pero grave; HR 1,43 (IC 1,23-1,65) | Grave; riesgo de perforación | Suspender inmediatamente; ingresar si hay signos de perforación |
| Úlceras cutáneas perianales/genitales | Rara (<1%); más en exposición prolongada | Grave; pueden persistir semanas | Suspender nicorandil; curación espontánea tras retirada |
| Úlceras oculares (conjuntivales) | Muy rara | Potencialmente grave para la visión | Suspender; derivar a oftalmología urgente |
| Perforaciones GI | Muy rara; HR 1,60 (IC 1,02-2,51) | Grave; potencialmente mortal | Urgencia quirúrgica; mayor riesgo con diverticulosis |
Este es el mensaje clínico más importante del perfil de seguridad: si un paciente que toma nicorandil desarrolla una úlcera oral profunda y persistente, una lesión perianal, una úlcera cutánea de aspecto atípico o sangrado gastrointestinal, la primera medida es siempre suspender nicorandil. Estas úlceras no responden a corticoides tópicos, antibióticos ni protectores de mucosa; solo curan tras la retirada del fármaco. La mayoría lo hacen en pocas semanas sin dejar cicatriz. El riesgo aumenta con dosis de 20 mg dos veces al día o superiores, con el tiempo de exposición, en pacientes de edad avanzada y con diverticulosis. La alerta reciente de la ANSM francesa (2026) subraya la necesidad de informar sistemáticamente a todos los pacientes antes de prescribir.
El problema de las úlceras por nicorandil no es solo su gravedad, sino su infrarreconocimiento. El paciente no siempre las relaciona con el fármaco, especialmente si son perianales o genitales, zonas que puede omitir en la anamnesis por pudor. En cada revisión de un paciente en tratamiento crónico con nicorandil incluye explícitamente en tu entrevista: «¿Has tenido llagas en la boca, lesiones en la piel o molestias al defecar?». Es una pregunta de 5 segundos que puede evitar una complicación grave.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Shock cardiogénico: contraindicado por riesgo de colapso hemodinámico irreversible.
2. Hipotensión marcada (presión arterial sistólica <90 mmHg): la vasodilatación puede precipitar hipotensión grave.
3. Insuficiencia ventricular izquierda con bajo gasto: la reducción de poscarga y precarga puede comprometer la perfusión coronaria en un corazón ya deprimido.
4. Uso concomitante con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo): potenciación del efecto hipotensor; riesgo de hipotensión grave y colapso. Contraindicación absoluta igual que con nitratos.
5. Hipersensibilidad conocida a nicorandil o a cualquiera de sus excipientes.
Precauciones clínicamente relevantes
| Situación | Recomendación |
|---|---|
| Presión arterial sistólica entre 90-100 mmHg | Iniciar con dosis más bajas (5 mg/12 h); monitorizar PA |
| Hipovolemia | Corregir antes de iniciar; precaución en pacientes con diuréticos a dosis altas |
| Edema agudo de pulmón | Precaución extrema; no indicado en este contexto |
| Embarazo y lactancia | Datos insuficientes; no recomendado salvo que el beneficio supere claramente el riesgo |
| Historia de úlcera péptica o diverticulosis | Mayor riesgo de complicaciones GI; valorar alternativas; vigilancia estrecha si se prescribe |
| Portadores de estoma (colostomía, ileostomía) | Mayor riesgo de úlceras periestomales; informar activamente y vigilar |
| Insuficiencia hepática grave | Experiencia clínica insuficiente; usar con precaución |
| Tratamiento con antihipertensivos u otros vasodilatadores | Riesgo de hipotensión aditiva; iniciar con dosis bajas y titular |
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Nicorandil con betabloqueantes
La combinación es complementaria y bien tolerada desde el punto de vista hemodinámico. El betabloqueante reduce frecuencia cardíaca y la demanda de oxígeno miocárdica; nicorandil aporta vasodilatación coronaria y el efecto cardioprotector KATP. No hay interacción farmacodinámica desfavorable. Útil cuando el betabloqueante en monoterapia es insuficiente para controlar los síntomas y el paciente no tolera dosis más altas por bradicardia o hipotensión. La coexistencia de hipotensión sistólica límite obliga a ser cauteloso con las dosis de nicorandil.
Nicorandil con calcioantagonistas
Otra combinación razonable y reconocida en guías. Los calcioantagonistas dihidropiridínicos (amlodipino, felodipino) asociados a nicorandil ofrecen vasodilatación coronaria ampliada y reducción de poscarga. Con calcioantagonistas no dihidropiridínicos (verapamilo, diltiazem), la combinación añade control de frecuencia cardíaca, aunque el riesgo de hipotensión puede ser más relevante. Monitorizar PA en las primeras semanas.
Nicorandil con nitratos de acción prolongada
Esta combinación es habitual, pero hay que considerarla con la perspectiva del solapamiento mecanístico. Nicorandil ya incorpora un componente de donador de NO similar al de los nitratos. La adición de nitratos de acción prolongada amplía el efecto venodilatador pero también el riesgo de cefalea e hipotensión postural. Las tolerancias cruzadas entre ambos han sido descritas, aunque con menor entidad clínica que la tolerancia clásica a nitratos en monoterapia. Si la combinación se utiliza, valorar ventanas libres de nitratos para minimizar tolerancia.
Combinación con ranolazina o ivabradina
Cuando el paciente sigue siendo sintomático con dos antianginosos, la adición de un tercer fármaco de segunda línea es posible. Nicorandil no interactúa farmacológicamente con ranolazina ni con ivabradina, y sus mecanismos son complementarios. Estas combinaciones de triple terapia antianginosa están contempladas en guías ESC para pacientes candidatos a revascularización o en quienes esta no es viable.
Perspectiva del cardiólogo de cardiopatía isquémica estable
Nicorandil es el fármaco de segunda línea más respaldado por evidencia de resultados en angina estable (IONA), lo que lo diferencia claramente de ranolazina, cuya evidencia en resultados duros es mucho más limitada. Su perfil neutro sobre FC y contractilidad lo convierte en la segunda línea preferible cuando el betabloqueante cubre ya la parte cronotrópica. El riesgo de úlceras obliga a un seguimiento activo pero no limita su uso sistemático en los pacientes adecuados.
Perspectiva del cardiólogo intervencionista
El uso intracoronario de nicorandil durante ICP, especialmente en IAMCEST, es una práctica habitual en países donde está disponible (Japón, UK, Oriente Medio). Los meta-análisis muestran reducción consistente del fenómeno de no-reflow y de MACE. Aunque no está formalmente aprobado en esta indicación, la coherencia de los datos y la ausencia de alternativas farmacológicas equivalentes hacen que muchos equipos intervencionistas lo utilicen de forma rutinaria como cardioprotector periprocedimiento.
Perspectiva del nefrólogo y el internista
La ausencia de necesidad de ajuste de dosis en insuficiencia renal crónica, incluso avanzada, es un argumento de peso en el paciente cardiorrenal. La insuficiencia renal crónica es una causa mayor de disfunción microvascular coronaria, y nicorandil tiene actividad documentada precisamente en este compartimento. La precaución principal en este perfil es la hipotensión, frecuente en el paciente renal con diuréticos, que obliga a iniciar con dosis bajas y titular despacio.
En los países donde nicorandil es genérico y está disponible, su relación coste-efectividad frente a antianginosos de segunda línea más modernos (ranolazina, ivabradina) es favorable. El único ensayo de resultados cardiovasculares en angina estable que ha demostrado reducción significativa de la variable combinada principal entre los fármacos de segunda línea es el IONA de nicorandil. Este dato diferencial, sumado al bajo coste del genérico, es el argumento de posicionamiento en los sistemas de salud del Reino Unido y los países escandinavos.
7 Efectos más allá del mecanismo antianginoso principal
La acción antianginosa de nicorandil por vasodilatación coronaria es el efecto más conocido, pero la apertura de los canales KATP mitocondriales genera consecuencias biológicas que trascienden la hemodinámica coronaria.
| Factor o efecto | Mecanismo | Magnitud / fuente |
|---|---|---|
| Cardioprotección frente a isquemia-reperfusión | Apertura mitoKATP → estabilización potencial membrana mitocondrial → prevención apertura de mPTP → reducción apoptosis y necrosis | Demostrado en modelos animales y datos clínicos de ICP/STEMI |
| Preacondicionamiento farmacológico | Mimetiza el preacondicionamiento isquémico a través de los canales mitoKATP; reduce arritmias ventriculares en isquemia aguda | CESAR 2: reducción de TV no sostenida del 17,2% al 6,7% (p=0,04) |
| Mejoría de la función microvascular | Vasodilatación de arteriolas resistivas; reducción de la resistencia microvascular coronaria (evaluada por AMR y QFR) | Estudio prospectivo STEMI Frontiers Cardiovasc Med 2026: AMR significativamente menor en grupo nicorandil |
| Reducción del remodelado ventricular post-IAM | Menor área de necrosis por cardioprotección mitoKATP; mejor preservación de FEVI en estudios de imagen | Meta-análisis STEMI: mayor FEVI en grupo nicorandil vs control |
| Efecto antiinflamatorio vascular (datos preliminares) | Inhibición parcial de NADPH oxidasa mitocondrial (mitoNOX); activación de NOS; reducción de ROS en cardiomiocitos | Datos mecanísticos in vitro; Asensio López et al., Congreso SEC |
| Reducción de la apoptosis en cardiotoxicidad por antraciclinas | Inhibición parcial de mitoNOX y activación de NOS; atenuación del desacoplamiento de NOS inducido por doxorubicina | Datos experimentales en cardiomiocitos; sin validación clínica aún |
En un meta-análisis de ensayos aleatorizados en IAMCEST con ICP primaria (PMID 34629058), nicorandil redujo la incidencia del fenómeno de no-reflow en un 54% (OR 0,46; IC 95% 0,36-0,59; p<0,001; I²=0%) y los eventos cardiovasculares mayores en un 58% (OR 0,42; IC 95% 0,27-0,64; p<0,001). El impacto sobre la insuficiencia cardíaca hospitalaria y las arritmias ventriculares fue aún más marcado: OR 0,36 (0,23-0,57) para insuficiencia cardíaca y OR 0,43 (0,31-0,60) para arritmias ventriculares, ambos con alta significación estadística y heterogeneidad nula.
8 Mecanismo de acción en profundidad
El componente nitrato: donación de óxido nítrico y vasodilatación venosa
La porción nitrato de la molécula de nicorandil actúa como donador de óxido nítrico (NO) en el músculo liso vascular venoso. El NO activa la guanilato ciclasa soluble, que incrementa la concentración intracelular de GMP cíclico (GMPc). Este segundo mensajero activa la proteína quinasa G, que fosforila la cadena ligera de miosina y produce relajación del músculo liso. El resultado neto es venodilatación: reducción del retorno venoso, reducción de la presión de llenado ventricular y descenso de la precarga. Este componente es farmacológicamente análogo al de los nitratos orgánicos clásicos, con la misma ventaja (reducción del consumo de oxígeno miocárdico por menor tensión de pared) y el mismo riesgo potencial de tolerancia con exposición crónica, aunque este fenómeno es menos pronunciado con nicorandil que con nitratos en monoterapia.
El componente KATP: apertura de canales vasculares y mitocondriales
La porción nicotinamida de nicorandil abre los canales de potasio sensibles al ATP (KATP) en dos compartimentos distintos, con consecuencias biológicas diferentes. En el músculo liso arterial coronario y sistémico, la apertura de los canales KATP de membrana plasmática hiperpolariza la célula, dificulta la apertura de canales de calcio voltaje-dependientes y produce relajación. La consecuencia hemodinámica es vasodilatación arterial: reducción de la resistencia vascular y disminución de la poscarga. Este efecto sobre la circulación coronaria epicárdica y resistiva es especialmente relevante en situaciones de espasmo o de disfunción microvascular.
En la mitocondria del cardiomiocito, la apertura de los canales mitoKATP tiene un mecanismo de acción radicalmente diferente y biológicamente apasionante. Los canales mitoKATP regulan la entrada de potasio en la mitocondria, lo que modula el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm). Cuando este potencial se mantiene en un rango ligeramente despolarizado, se previene la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP). El mPTP es el efector central del daño por reperfusión: su apertura masiva durante la reoxigenación tras isquemia libera citocromo C al citoplasma y desencadena la cascada apoptótica. Nicorandil, al activar los canales mitoKATP, mantiene el potencial mitocondrial en un rango protector, imita el preacondicionamiento isquémico y reduce significativamente el área de necrosis.
El preacondicionamiento isquémico, fenómeno por el que episodios breves de isquemia previos protegen el miocardio de una isquemia más prolongada posterior, utiliza como effector final los canales mitoKATP. Nicorandil activa directamente estos mismos canales, lo que significa que genera un estado de cardioprotección farmacológicamente inducido equivalente al preacondicionamiento sin necesidad de la isquemia. Esta propiedad, descubierta en modelos animales a finales de los años 90, explica por qué nicorandil reduce la incidencia de arritmias ventriculares y la extensión del infarto en pacientes que están recibiendo el fármaco en el momento del evento coronario: ya están, en cierta medida, «preacondicionados» farmacológicamente.
Contexto fisiopatológico: por qué este mecanismo doble es clínicamente relevante
La angina estable crónica resulta del desequilibrio entre la demanda de oxígeno miocárdica y el flujo coronario. Los antianginosos convencionales abordan este problema reduciendo la demanda (betabloqueantes, verapamilo) o aumentando el aporte (nitratos, amlodipino). Nicorandil hace ambas cosas a la vez: reduce la postcarga por vasodilatación arterial coronaria y sistémica, reduce la precarga por el componente venodilatador, y mejora el flujo en las regiones post-estenóticas sin producir fenómeno de robo porque dilata preferentemente los vasos de resistencia distal y no solo los epicárdicos proximales. Esta acción equilibrada, con efecto directo sobre las arterias coronarias y los vasos de resistencia, es precisamente lo que lo diferencia de los nitratos en la angina microvascular.
9 Ensayo IONA: el ensayo pivotal en angina estable
Diseño y población
El ensayo IONA (Impact Of Nicorandil in Angina) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, diseñado para determinar si nicorandil reduce los eventos coronarios en pacientes con angina estable. Se aleatorizaron 5.126 pacientes (2.565 a nicorandil 20 mg dos veces al día y 2.561 a placebo) añadido al tratamiento antianginoso estándar, en 226 centros del Reino Unido entre mayo de 1998 y agosto de 2000. El seguimiento medio fue de 1,6 años. Los pacientes debían tener angina estable confirmada con factores de riesgo adicionales. El 57% tomaba betabloqueantes al inicio.
Resultados principales
| Variable | Placebo | Nicorandil | HR (IC 95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Variable primaria (muerte coronaria + IAM no fatal + ingreso por dolor torácico) | 398 (15,5%) | 337 (13,1%) | 0,83 (0,72-0,97) | 0,014 |
| Variable secundaria (muerte coronaria + IAM no fatal) | 134 (5,2%) | 107 (4,2%) | 0,79 (0,61-1,02) | 0,068 (NS) |
| Síndromes coronarios agudos | 195 (7,6%) | 156 (6,1%) | 0,79 (0,64-0,98) | 0,028 |
| Todos los eventos cardiovasculares | 436 (17,0%) | 378 (14,7%) | 0,86 (0,75-0,98) | 0,027 |
Nicorandil 20 mg dos veces al día, añadido al tratamiento antianginoso estándar, redujo la variable combinada principal (muerte coronaria, infarto no fatal o ingreso no planificado por dolor torácico cardíaco) con un HR de 0,83 (IC 95% 0,72-0,97; p=0,014). Eso supone una reducción del riesgo absoluto de 2,4 puntos porcentuales en 1,6 años de seguimiento, con un número necesario a tratar (NNT) de aproximadamente 42 pacientes para prevenir un evento adicional.
Implicación clínica práctica
El IONA es el único ensayo aleatorizado a gran escala en angina estable que ha demostrado reducción significativa de la variable combinada principal con un fármaco de segunda línea. Este dato diferencia claramente a nicorandil del resto de antianginosos de segunda línea (ranolazina, ivabradina, nitratos), ninguno de los cuales ha mostrado este beneficio en ensayos similares. La crítica más frecuente al ensayo es que el componente «ingreso no planificado por dolor torácico» puede estar influido por el efecto antiisquémico sintomático del fármaco, dado que la variable secundaria dura (muerte coronaria + IAM no fatal) no alcanzó significación estadística, aunque sí mostró una tendencia numérica favorable (HR 0,79). En los análisis de subgrupos, el beneficio fue consistente en todos los subgrupos de pacientes, con mayor beneficio absoluto en los de mayor riesgo basal.
El IONA no diseñó un comparador activo (betabloqueante, BCC); el comparador es placebo añadido al tratamiento estándar. Esto refleja la realidad clínica: muchos pacientes ya están en tratamiento antianginoso y necesitan una segunda o tercera línea. El ensayo responde a la pregunta clínica real: «¿aporta algo añadir nicorandil a lo que ya tiene el paciente?». La respuesta es sí, con una magnitud de efecto modesta pero estadísticamente significativa y clínicamente coherente.
10 Ensayo CESAR 2: cardioprotección en angina inestable
Diseño y población
El ensayo CESAR 2 (Clinical European Studies in Angina and Revascularization) fue un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó el efecto antiisquémico y antiarrítmico de nicorandil 20 mg dos veces al día en pacientes ingresados por angina inestable. Se reclutaron 245 pacientes (188 con datos Holter válidos), todos en tratamiento estándar que incluía aspirina, betabloqueante y diltiazem cuando se toleraban. Se realizó monitorización Holter continua durante 48 horas como evaluación del objetivo predefinido.
Resultados principales
| Variable | Placebo (n=99) | Nicorandil (n=89) | p |
|---|---|---|---|
| Arritmias totales | 17 pacientes (17,2%) | 6 pacientes (6,7%) | 0,04 |
| TV no sostenida (runs totales) | 31 runs en 10 pacientes | 3 runs en 3 pacientes | <0,0001 (runs) |
| Taquicardia supraventricular (runs totales) | 15 runs en 9 pacientes | 4 runs en 3 pacientes | 0,017 (runs) |
| Episodios de isquemia silente | 74 episodios en 21 pacientes | 37 episodios en 11 pacientes | 0,0028 (episodios) |
La reducción de arritmias ventriculares con nicorandil en CESAR 2 es estadísticamente llamativa: los runs de TV no sostenida pasaron de 31 en el grupo placebo a 3 en el grupo nicorandil (p<0,0001). Los autores atribuyen este efecto no a una acción antiarrítmica directa, sino a la reducción de la isquemia como sustrato arritmogénico, mediada por el preacondicionamiento farmacológico vía canales mitoKATP. Es la manifestación clínica de la apertura de canales KATP en isquemia activa: no previene el espasmo sino que el miocardio responde mejor a la isquemia cuando los canales están abiertos.
Implicación clínica práctica
Aunque nicorandil no está formalmente indicado en la angina inestable (hoy clasificada dentro del SCASEST), los datos del CESAR 2 tienen relevancia práctica en dos escenarios: el paciente con angina estable que ya toma nicorandil y debuta con un episodio de angina inestable (puede mantenerse el tratamiento como adyuvante mientras se estabiliza) y el paciente con angina estable de alto riesgo en quien la reducción de isquemia silente es un objetivo en sí mismo. No debe, sin embargo, sustituir al tratamiento anticoagulante y antiagregante del SCASEST.
11 Meta-análisis en IAMCEST e ICP: la frontera emergente
Nicorandil intracoronario en ICP primaria: reducción del no-reflow
El fenómeno de no-reflow (ausencia de reperfusión miocárdica a pesar de flujo epicárdico restaurado) afecta al 20-40% de los pacientes con IAMCEST sometidos a ICP primaria y es un predictor independiente de mortalidad, insuficiencia cardíaca y remodelado ventricular adverso. Nicorandil, por su acción sobre los canales mitoKATP y su efecto vasodilatador sobre la microcirculación, se convirtió en un candidato lógico para reducir este fenómeno.
Un meta-análisis de 2021 (PMID 34629058) que incluyó ensayos aleatorizados de nicorandil (vías intravenosa e intracoronaria) en IAMCEST con ICP primaria demostró: reducción del fenómeno de no-reflow del 54% (OR 0,46; IC 95% 0,36-0,59; p<0,001; I²=0%); reducción de MACE totales del 58% (OR 0,42; IC 95% 0,27-0,64; p<0,001). Para insuficiencia cardíaca hospitalaria aislada: OR 0,36 (0,23-0,57). Para arritmias ventriculares: OR 0,43 (0,31-0,60). La heterogeneidad fue nula para no-reflow (I²=0%), lo que refuerza la consistencia del efecto entre estudios.
Nicorandil oral periprocedimiento en ICP electiva
Un meta-análisis de 2024 (Tariq et al., Cureus, PMID 39280403) que incluyó 14 estudios y 1.762 pacientes evaluó el efecto de nicorandil oral o intravenoso para prevenir la lesión miocárdica periprocedimiento en ICP electiva. El resultado fue una reducción significativa de biomarcadores de daño miocárdico (troponina, CK-MB) y de eventos clínicos periprocedimiento. La administración oral previa a la ICP en pacientes estables mostró señal de eficacia, aunque los estudios son heterogéneos en cuanto a dosis, vía y tiempo de administración.
Nicorandil oral en IAMCEST previo a ICP primaria: evidencia emergente
Un ensayo aleatorizado de 2025 publicado en Clinical Research in Cardiology evaluó la administración oral de nicorandil 20 mg antes de la ICP primaria frente a control en 302 pacientes con IAMCEST. El objetivo primario era el no-reflow (flujo TIMI ≤2). Los resultados mostraron reducción significativa del no-reflow en el grupo nicorandil, con mejoría del grado de blush miocárdico y de la resolución del segmento ST, y reducción de MACE hospitalarios a 3 meses. Este estudio es relevante porque la formulación intracoronaria no está disponible en muchos centros, y la vía oral previa a la ICP representa una alternativa práctica.
La mayor parte de los datos sobre nicorandil en IAMCEST y cardioprotección periprocedimiento procede de estudios asiáticos (Japón, China, Oriente Medio), que podrían no ser completamente extrapolables a la práctica europea. El tamaño de los estudios individuales es modesto, y los meta-análisis acumulan heterogeneidad en vías de administración (intracoronaria, intravenosa, oral), dosis y tiempos de administración. La ausencia de un ensayo a gran escala europeo con variables de resultados duros en STEMI significa que este es un uso fuera de indicación, aunque con señal de eficacia consistente.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo principal | Apertura de canales KATP vasculares (vasodilatación arterial) + donador de NO (vasodilatación venosa) | Ficha técnica EMA; revisión mecanística |
| Mecanismo cardioprotector | Apertura de canales mitoKATP → prevención de apertura del mPTP → preacondicionamiento farmacológico | Datos preclínicos y CESAR 2 |
| Indicación aprobada | Angina de pecho crónica estable (EMA), en monoterapia o combinación | Ficha técnica EMA |
| Posición en guías ESC | Segunda línea para control sintomático de angina estable; segunda línea en angina vasoespástica y microvascular | ESC Guidelines CCS 2019 |
| Eficacia en angina estable (IONA) | HR 0,83 (IC 95% 0,72-0,97; p=0,014) para variable combinada principal; HR 0,79 (p=0,028) para SCA | IONA Study Group. Lancet 2002. PMID 11965271 |
| Eficacia en no-reflow (STEMI) | OR 0,46 (IC 95% 0,36-0,59; I²=0%) para no-reflow; OR 0,42 (0,27-0,64) para MACE | Meta-análisis. PMID 34629058 |
| Dosis de inicio | 10 mg/12 h (5 mg/12 h si tendencia a cefalea) | Ficha técnica EMA |
| Dosis habitual / máxima | 10-20 mg/12 h / 30 mg/12 h | Ficha técnica EMA |
| EA más frecuente | Cefalea (>10%, transitoria, dosis-dependiente) | Ficha técnica EMA; IONA |
| EA más grave | Úlceras mucosas, cutáneas y GI; resistentes a tratamiento; solo curan con retirada del fármaco | Ficha técnica EMA; estudios observacionales; alerta ANSM 2026 |
| Contraindicaciones principales | Shock cardiogénico, hipotensión grave, IVI con bajo gasto, uso concomitante con inhibidores de PDE5 | Ficha técnica EMA |
| Ajuste en IR / IH / ancianos | No requiere ajuste en IR ni IH leve-moderada ni en edad avanzada | Ficha técnica EMA |
| Disponibilidad en España | No comercializado actualmente; acceso por medicamentos en situación especial (AEMPS) | AEMPS; Infobae/ANSM marzo 2026 |
Preguntas frecuentes sobre nicorandil
Referencias bibliográficas principales
- IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet. 2002;359(9314):1269-75. IONA.
- IONA Study Group. Trial to show the impact of nicorandil in angina (IONA): design, methodology, and management. Heart. 2000;83(5):526-33. IONA (diseño).
- IONA Study Group. Impact of nicorandil in angina: subgroup analyses. Heart. 2004;90(12):1427-30. IONA (subgrupos).
- Patel DJ, Purcell HJ, Fox KM. Cardioprotection by opening of the K(ATP) channel in unstable angina. Is this a clinical manifestation of myocardial preconditioning? Results of a randomized study with nicorandil. CESAR 2 investigation. Eur Heart J. 1999;20(1):51-7. CESAR 2.
- Xu W, Li M, Yao Y, et al. Clinical outcomes of nicorandil administration in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovasc Ther. 2021;2021:7452483.
- Tariq U, Bhatt DL, Khan HK, et al. Efficacy of Nicorandil in Preventing Myocardial Injury and Cardiovascular Outcomes in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (PCI): A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2024;16(8):e66938.
- Salami OM, Habimana O, Peng JF, Yi GH. Nicorandil — an Effective Multitarget Drug for Cardioprotection? Cardiovasc Drugs Ther. 2024;38(1):163-80.
- Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Ficha técnica nicorandil (resumen de características del producto). Decisión de la Comisión Europea 2015/131936. EUR-Lex. 2015.
- Tsai WC, Wu TH, Chen JL, et al. Use of nicorandil is Associated with Increased Risk for Gastrointestinal Ulceration and Perforation: A Nationally Representative Population-based study. Sci Rep. 2015;5:11495.
- Knapp-Wilson A, McGettrick HM, Kyrou I, Randeva HS, Budge H, O'Sullivan S. Nicorandil — an Effective Multitarget Drug for Cardioprotection? Cardiovasc Drugs Ther. 2023;37(4):741-53.
- Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-477.
- Tarkin JM, Kaski JC. Vasodilator therapy: nitrates and nicorandil. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(4):367-78.
Nicorandil es el único antianginoso con doble mecanismo, activador de canales KATP y donador de NO, que ha demostrado en el ensayo IONA reducir eventos coronarios mayores en pacientes con angina estable crónica. Su perfil diferenciado, que no modifica la frecuencia cardíaca ni la contractilidad, lo convierte en la segunda línea de elección cuando betabloqueantes o calcioantagonistas son insuficientes o contraindicados. La evidencia emergente en cardioprotección periprocedimiento durante ICP en IAMCEST, junto con su actividad en la angina microvascular y vasoespástica, amplían progresivamente su relevancia clínica. El conocimiento de su efecto adverso más específico, las úlceras mucosas y cutáneas de tratamiento exclusivo por retirada del fármaco, es imprescindible para un uso seguro de nicorandil en la práctica clínica especializada.
