1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La trimetazidina, conocida internacionalmente como trimetazidine, es el único antiangioso de uso clínico cuya acción no pasa por modificar la hemodinámica. Mientras los betabloqueantes reducen la frecuencia cardíaca, los calcioantagonistas dilatan las coronarias y los nitratos disminuyen la precarga, la trimetazidina actúa en la mitocondria del cardiomiocito, reprogramando el metabolismo energético del miocardio isquémico sin tocar la presión arterial, la frecuencia cardíaca ni la contractilidad. Esa singularidad la convirtió durante décadas en un complemento atractivo para añadir a cualquier combinación antianginosa, independientemente del estado hemodinámico del paciente.
El beneficio clínico en la angina estable es fundamentalmente sintomático. Los ensayos de los años noventa y dos mil mostraron que la trimetazidina reduce la frecuencia de las crisis anginosas y el consumo de nitratos de rescate, y mejora la tolerancia al ejercicio en prueba de esfuerzo. En el contexto de la insuficiencia cardíaca, metaanálisis de ensayos pequeños señalan una mejoría de la fracción de eyección de alrededor de 6-7 puntos porcentuales y una reducción de rehospitalizaciones cardíacas, aunque sin impacto demostrado en la mortalidad. Sin embargo, el mayor ensayo prospectivo realizado con el fármaco, el ATPCI (2020), no encontró ningún beneficio sobre la variable combinada primaria en pacientes post-angioplastia bajo tratamiento médico óptimo.
Si ya prescribes trimetazidina, las secciones que siguen te ayudarán a identificar con precisión al paciente que puede beneficiarse, a manejar el riesgo neurológico que define su perfil de seguridad y a situar su posición real en el algoritmo de las guías ESC 2024. Si aún no la has utilizado, la evidencia del bloque II te dará los elementos necesarios para decidir en qué escenario clínico concreto puede tener sentido añadirla.
Modulador metabólico cardíaco. Inhibidor parcial de la oxidación de ácidos grasos (inhibidor de la 3-KAT). Código ATC: C01EB15.
Inhibición selectiva de la 3-cetoacil-CoA tiolasa de cadena larga (LC 3-KAT), enzima terminal de la beta-oxidación mitocondrial de ácidos grasos. Redirige el metabolismo hacia la oxidación de glucosa, más eficiente en términos de ATP producido por mol de O₂ consumido.
Oral. Comprimidos recubiertos de 20 mg. Administración con las comidas (optimiza la absorción y reduce los efectos gastrointestinales).
Inicio y mantenimiento: 20 mg/8 h (tres veces al día). En insuficiencia renal moderada (ClCr 30-60 ml/min): 20 mg/12 h. Contraindicada en ClCr < 30 ml/min.
Terapia adicional para el tratamiento sintomático de la angina de pecho estable en adultos no adecuadamente controlados o intolerantes a las terapias de primera línea.
ATPCI (2020, Lancet): ensayo pivotal, resultado negativo en post-ICP. Metaanálisis IC Zhang 2012 (JACC); Nassiri 2024 (Open Heart); Ajabnoor 2022 (PLoS ONE).
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Desde la revisión de la EMA en 2012, la trimetazidina tiene una única indicación autorizada en España y en toda la Unión Europea: el tratamiento sintomático adicional de la angina de pecho estable en adultos que no están adecuadamente controlados o no toleran las terapias antianginosas de primera línea. No está indicada como tratamiento inicial, no está autorizada para la angina inestable ni para el infarto de miocardio, y no debe utilizarse en la fase prehospitalaria ni durante los primeros días de hospitalización por síndrome coronario agudo.
Las guías ESC 2024 sobre síndromes coronarios crónicos le asignan una recomendación de clase IIb, nivel de evidencia B, lo que representa un descenso respecto a la clase IIa de las guías 2019. La degradación no respondió a nuevos datos negativos específicos sobre trimetazidina, sino a una revisión global del posicionamiento de los antianginos de segunda línea, en parte influida por el resultado del ATPCI. La recomendación aplicable es: puede considerarse como fármaco de adición cuando los síntomas no están adecuadamente controlados con betabloqueante y/o calcioantagonista, y antes o en lugar de nicorandil.
| Perfil clínico | Razón principal para considerar trimetazidina | Fuente de soporte |
|---|---|---|
| Angina estable persistente bajo betabloqueante ± calcioantagonista a dosis máximas toleradas | Ausencia de efecto hemodinámico: se puede añadir sin riesgo de hipotensión ni bradicardia. Mejora sintomática en ensayos comparativos vs. primera línea. | ESC 2024 (clase IIb, LoE B); ficha técnica AEMPS. |
| Angina estable en paciente hipotenso o bradicárdico donde aumentar el betabloqueante o el calcioantagonista no es factible | Perfil hemodinámicamente neutro. No baja la presión arterial ni la frecuencia cardíaca. | Mecanismo de acción; ficha técnica. |
| Cardiopatía isquémica con FEVI deprimida y angina residual | Los metaanálisis en insuficiencia cardíaca muestran mejoría de FEVI y capacidad funcional. Sin efecto inotrópico negativo. | Zhang et al. 2012 (JACC); Nassiri et al. 2024 (Open Heart). |
| Paciente no revascularizable con angina crónica refractaria | Mejora del tiempo de marcha y la clase NYHA cuando no hay más opciones intervencionistas. | Ajabnoor y Mukhtar 2022 (PLoS ONE). |
| Intolerancia a betabloqueantes y calcioantagonistas | Puede emplearse como fármaco alternativo de soporte sintomático en caso de contraindicación o intolerancia a los agentes hemodinámicos. | Ficha técnica AEMPS; ESC 2024. |
Paciente de 68-75 años con cardiopatía isquémica crónica, angina de esfuerzo clase II-III, bajo tratamiento óptimo con betabloqueante a dosis máxima tolerada, en quien no es factible aumentar la dosis por bradicardia sinusal (FC 52 lpm) o en quien el calcioantagonista está limitado por hipotensión ortostática. Sin antecedentes de Parkinson, sin insuficiencia renal grave y sin trastornos del movimiento. Es el paciente en quien la trimetazidina aporta el menor riesgo y el mayor fundamento racional: no modifica la hemodinámica ya comprometida y ofrece un mecanismo complementario.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
La trimetazidina no requiere titulación progresiva. Se inicia directamente a la dosis terapéutica plena y, al contrario de lo que ocurre con los betabloqueantes o los inhibidores del SRAA, no hay evidencia que respalde una escalada gradual. La particularidad es la evaluación obligatoria a los tres meses: si no existe una mejora clínica apreciable (reducción de la frecuencia de episodios anginosos, mejoría de la tolerancia al esfuerzo o reducción del consumo de nitratos de rescate), el tratamiento debe interrumpirse. La AEMPS lo establece explícitamente en la ficha técnica como requisito para continuar.
| Situación | Dosis | Frecuencia | Observación |
|---|---|---|---|
| Función renal normal o leve deterioro (ClCr > 60 ml/min) | 20 mg por toma | Tres veces al día (con desayuno, comida y cena) | Dosis plena desde el inicio. Reevaluar a los 3 meses. |
| Insuficiencia renal moderada (ClCr 30-60 ml/min) | 20 mg por toma | Dos veces al día (mañana y noche) | Vigilancia más estrecha de síntomas neurológicos. Revisar función renal periódicamente. |
| Insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) | Contraindicada. No administrar. | ||
| Paciente anciano (mayor de 75 años) | 20 mg por toma | Según función renal | Mayor exposición por reducción fisiológica del ClCr. Vigilancia neurológica activa en cada visita. |
Instrucciones de administración
La trimetazidina debe tomarse siempre con las comidas. La administración con alimentos optimiza la absorción y reduce la incidencia de molestias gastrointestinales (náuseas, dispepsia), que son los efectos adversos más frecuentes. No existe restricción dietética específica asociada al tratamiento.
Manejo de la dosis olvidada
Si el paciente olvida una toma y han transcurrido menos de 4 horas desde el momento habitual, puede tomar el comprimido en ese momento. Si han pasado más de 4 horas, debe omitir esa toma y continuar con la siguiente según el horario habitual. Nunca se deben duplicar dosis para compensar el olvido.
A diferencia de los fármacos con beneficio pronóstico demostrado (betabloqueantes, IECA, INRA, iSGLT2 en insuficiencia cardíaca), la trimetazidina no tiene ningún efecto sobre la mortalidad ni sobre los eventos cardiovasculares mayores. Su único objetivo es la mejoría sintomática. Si a los tres meses el paciente no refiere menos episodios anginosos, no ha reducido el uso de nitratos de rescate y no ha mejorado su tolerancia al esfuerzo, no hay argumento para continuar el tratamiento. Registrar en la historia clínica la evaluación de respuesta a los 3 meses es tanto una buena práctica como un requisito de la ficha técnica.
La trimetazidina es un tratamiento de fondo, no un rescate. Algunos pacientes pueden confundirla con los nitratos de acción rápida. Es fundamental explicar que no alivia la crisis anginosa aguda, que se toma en los tres momentos del día de forma continuada y que los nitratos de rescate deben mantenerse disponibles. El incumplimiento por expectativas incorrectas es una causa frecuente de abandono precoz.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad general de la trimetazidina es favorable para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, existe un efecto adverso de especial relevancia neurológica, los trastornos del movimiento, que motivó la restricción de indicaciones por parte de la EMA en 2012 y que obliga a una vigilancia activa a lo largo del tratamiento.
| Efecto adverso | Frecuencia | Manejo |
|---|---|---|
| Náuseas, dispepsia, dolor abdominal | Frecuentes (1-10%) | Administrar siempre con alimentos. Suelen remitir espontáneamente en las primeras semanas. |
| Mareo, cefalea | Poco frecuentes (<1%) | Valorar si existe hipotensión concomitante por otros fármacos. No requiere ajuste en la mayoría de casos. |
| Parkinsonismo farmacológico, temblor | Poco frecuente (<1%), pero de especial relevancia | Suspensión permanente del fármaco. Valoración neurológica si los síntomas persisten más de 4 meses tras la retirada. |
| Síndrome de piernas inquietas, inestabilidad de la marcha | Poco frecuente, especialmente en ancianos | Suspensión permanente. Vigilar posibilidad de caídas mientras persisten los síntomas. |
| Caídas | Poco frecuente | Causadas por inestabilidad de la marcha y/o hipotensión en combinación con otros fármacos. Riesgo aumentado en ancianos. |
| Sofocos, hipotensión | Raros (<0,1%) | Relacionados con sobredosis. Tratamiento sintomático. |
| Trombocitopenia, agranulocitosis, hepatitis | Muy raros (<0,01%) | Notificados en poscomercialización. Suspender el fármaco ante clínica sugestiva. |
Pregunta de forma activa por síntomas parkinsonianos en cada visita de seguimiento, especialmente en pacientes mayores de 75 años y en aquellos con deterioro renal moderado. La detección precoz es clave porque la recuperación tras la suspensión es habitualmente completa (más del 90% de los casos revierten en 4 meses). Sin embargo, si el parkinsonismo se detecta tarde y el tratamiento continúa, la reversibilidad puede ser incompleta. Documenta en la historia que has explorado este aspecto.
Ante cualquier trastorno del movimiento nuevo durante el tratamiento con trimetazidina, la pauta es clara: suspender de forma permanente, derivar a neurología si los síntomas persisten más de 4 meses, y no reiniciar el fármaco.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, temblor, síndrome de piernas inquietas y cualquier otro trastorno del movimiento. La trimetazidina puede agravar estos cuadros de forma significativa y no reversible. La contraindicación es absoluta, independientemente de la gravedad de la angina.
2. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min). La eliminación es primariamente renal en forma inalterada; la acumulación aumenta el riesgo de toxicidad sistémica y neurológica.
3. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Precauciones clínicamente relevantes
Insuficiencia renal moderada (ClCr 30-60 ml/min): reducir la dosis a 20 mg/12 h y aumentar la frecuencia de vigilancia neurológica. La función renal puede deteriorarse en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada, lo que puede convertir una precaución en una contraindicación de forma dinámica.
Edad avanzada: el aclaramiento de creatinina disminuye fisiológicamente con la edad. Muchos pacientes mayores de 75 años pueden tener una función renal aparentemente normal por creatinina sérica pero con un ClCr real inferior a 60 ml/min cuando se calcula con fórmulas como CKD-EPI o Cockcroft-Gault. Calcula siempre el ClCr antes de prescribir y ajusta la dosis si procede.
Uso concomitante con otros fármacos que inducen trastornos del movimiento (antipsicóticos, metoclopramida, levomepromazina, cinarizina, flunarizina): el riesgo de parkinsonismo se potencia. La combinación debe evitarse siempre que sea posible.
Embarazo y lactancia: no existen datos de seguridad en humanos. No debe utilizarse durante el embarazo ni la lactancia por ausencia de estudios adecuados. No está indicada en mujeres en edad fértil sin anticoncepción.
Menores de 18 años: no hay datos de eficacia ni seguridad en población pediátrica. No está autorizada en este grupo etario.
Angina inestable e infarto de miocardio: la trimetazidina no está indicada en ninguna fase aguda de síndrome coronario. No debe iniciarse ni continuarse durante la fase aguda hospitalaria.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Combinaciones con fármacos antianginosos
La ventaja más práctica de la trimetazidina es que puede combinarse con cualquier agente antianginoso sin interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticas significativas, ya que no modifica la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la contractilidad ni la conducción. Esta característica la hace especialmente útil cuando el paciente ya está en el límite hemodinámico tolerado con betabloqueante y/o calcioantagonista.
Trimetazidina + betabloqueante: combinación de elección. El betabloqueante aporta el beneficio pronóstico y el control de frecuencia cardíaca; la trimetazidina añade un efecto antiisquémico complementario sin interferir en ninguno de los parámetros que el betabloqueante ya gestiona. El estudio VASCO y los ensayos frente a atenolol o propranolol de los años noventa avalaron esta combinación.
Trimetazidina + calcioantagonista: compatible y racional cuando el calcioantagonista es la base (paciente con componente vasoespástico, contraindicación de betabloqueante o fibrilación auricular). La adición de trimetazidina es metabólicamente sinérgica y hemodinámicamente neutra.
Trimetazidina + nitratos de larga acción: perfectamente compatible. En la práctica, los nitratos ya suelen añadirse antes que la trimetazidina en el escalón terapéutico (las guías ESC 2024 los sitúan en clase IIa), por lo que la trimetazidina se plantea en el escalón siguiente.
Trimetazidina + ivabradina: la ivabradina está reservada por las guías para pacientes con FEVI deprimida (menor del 40%) o contraindicación a betabloqueantes, con recomendación de clase IIa. Si el paciente ya recibe ivabradina y sigue sintomático, la trimetazidina puede añadirse sin interacción.
Trimetazidina + ranolazina: ambos son moduladores del metabolismo cardíaco con perfiles complementarios. No existe contraindicación, pero la evidencia específica de la combinación es escasa y ninguna guía la recomienda activamente.
La trimetazidina es un derivado de la piperazina, estructura química compartida con fármacos que tienen propiedades dopamino-bloqueantes como la cinarizina, la flunarizina o algunos antipsicóticos. La combinación con estos agentes incrementa el riesgo de parkinsonismo farmacológico de forma sinérgica. Del mismo modo, la metoclopramida y la levomepromazina comparten este riesgo. Si el paciente recibe cualquiera de estos fármacos, replantéate la indicación de trimetazidina antes de prescribirla.
Perspectiva del cardiólogo de síndrome coronario crónico
La posición de la trimetazidina en el algoritmo de las guías ESC 2024 es clara pero modesta: clase IIb, solo cuando existe sintomatología residual bajo tratamiento optimizado con agentes de clase I (betabloqueante y/o calcioantagonista) y de clase IIa (nitratos, ivabradina en FEVI deprimida, ranolazina). Es decir, es el escalón de mayor complementación terapéutica. El dato fundamental que debes retener es que la trimetazidina no sustituye a ningún fármaco con evidencia pronóstica: añadirla no permite reducir el betabloqueante, no cambia el riesgo de eventos mayores y no tiene impacto sobre la supervivencia.
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardíaca
La trimetazidina no figura en las guías ESC de insuficiencia cardíaca (2021) como opción terapéutica recomendada, porque el cuerpo de evidencia se basa en ensayos pequeños, con tratamiento de base no actualizado y ausencia de estudios de mortalidad. Sin embargo, en el subgrupo específico de paciente con insuficiencia cardíaca de causa isquémica, FEVI deprimida y angina residual, la lógica metabolómica es atractiva: el miocardio con insuficiencia cardíaca ya tiene un metabolismo alterado con predominio de ácidos grasos, y redirigirlo hacia la glucosa tiene sustento mecanístico. Si la cardiopatía de base justifica el tratamiento antiangioso y el paciente está en tratamiento óptimo con betabloqueante, INRA, iSGLT2 y ARM, la trimetazidina puede añadirse con criterio individualizado, documentando la expectativa de respuesta y reevaluando a los 3 meses.
Perspectiva del internista y del geriatra
En el paciente anciano multimórbido, la trimetazidina plantea una ecuación de beneficio-riesgo especial. Por un lado, es hemodinámicamente neutra y evita el riesgo de hipotensión o bradicardia que puede aparecer con la escalada de los agentes de primera línea. Por otro lado, el riesgo de parkinsonismo es mayor en el anciano y puede confundirse fácilmente con la progresión de enfermedad de Parkinson incipiente o con otros síndromes parkinsonianos secundarios. La regla práctica es sencilla: antes de iniciar trimetazidina en un paciente mayor de 75 años, verifica el ClCr real (no la creatinina sérica), explora activamente el tono y la marcha, y anota ese estado basal en la historia clínica para poder comparar en las revisiones sucesivas.
Acceso y financiación en España
La trimetazidina está disponible en España como medicamento genérico (EFG), lo que implica una amplia accesibilidad y dispensación habitual en oficinas de farmacia. Está incluida en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud para la indicación autorizada (angina estable como terapia adicional). La prescripción debe reflejar expresamente la indicación autorizada, dado que las Notas Informativas de la AEMPS (2012 y 2016) recuerdan que el uso en vértigo, tinnitus y alteraciones visuales no está autorizado y puede motivar revisión en las auditorías de prescripción.
Como fármaco genérico, la trimetazidina tiene un coste muy bajo por comprimido. En el paciente seleccionado correctamente, con angina residual bajo tratamiento optimizado y perfil de seguridad favorable (sin trastornos del movimiento, sin IR grave), el coste adicional del tratamiento es mínimo frente a los fármacos de escalada como la ranolazina o la ivabradina. No existen estudios de coste-efectividad formales, pero desde una perspectiva práctica, si el paciente responde a los 3 meses, la relación beneficio-coste es favorable para el sistema sanitario.
7 Efectos más allá del mecanismo antiangioso: acción pleiotrópica y cardiometabólica
El interés en la trimetazidina no se limita a la reducción de la isquemia miocárdica. Estudios experimentales y clínicos han descrito un conjunto de efectos secundarios al cambio metabólico que pueden ser relevantes en escenarios más allá de la angina estable clásica.
| Factor o sistema | Efecto observado | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Función sistólica del VI | Mejoría de la FEVI en insuficiencia cardíaca isquémica y no isquémica. | Metaanálisis Zhang 2012 (JACC): +6,46 puntos porcentuales, p<0,0001 (16 ECA, 884 pacientes). |
| Remodelado ventricular | Reducción del diámetro telesistólico y telediastólico del VI. | Zhang 2012: DTSVI -6,67 mm, p<0,0001; DTDVI -6,05 mm, p<0,0001. |
| Péptidos natriuréticos | Reducción del BNP plasmático. | Zhang 2012: reducción de 203,40 pg/mL, p=0,0002. |
| Capacidad de ejercicio | Aumento del tiempo total de ejercicio en ergometría y del test de 6 minutos marcha. | Zhang 2012: +63,75 segundos (p<0,0001); Nassiri 2024: mejoría significativa en 6-MWT. |
| Inflamación miocárdica | Reducción de marcadores de fibrosis (TGF-β1) e inflamación (IL-6, TNF-α) en cardiomiopatía isquémica. | El-khodary et al. 2022 (Cardiovasc Drugs Ther): estudio clínico pequeño, 60 pacientes. |
| Estrés oxidativo | Reducción de marcadores de peroxidación lipídica y aumento de actividad de enzimas antioxidantes en modelos experimentales. | Datos preclínicos; limitada evidencia clínica directa. |
| Función endotelial | Mejoría de la vasodilatación dependiente del endotelio; modulación de la eNOS. | Estudios experimentales y series pequeñas. Sin ensayo clínico de calidad dedicado. |
| Metabolismo glucídico | Estimulación de la oxidación de glucosa sin inducir hiperinsulinemia. No empeora la sensibilidad a insulina en modelos animales de obesidad. | Ussher et al. (PMC4019316): no se exacerba resistencia insulínica en ratones obesos con trimetazidina. |
El metaanálisis de Nassiri y colaboradores, publicado en Open Heart en mayo de 2024, incluyó 28 ensayos aleatorizados con 2.881 pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF). Trimetazidina, añadida al tratamiento estándar, mejoró la FEVI, la capacidad de ejercicio y la clase funcional NYHA de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, los autores subrayan dos limitaciones mayores: la mayoría de los estudios son anteriores a 2021, por lo que el tratamiento de base no incluye iSGLT2 ni las combinaciones modernas de cuatro pilares; y solo dos estudios fueron realizados tras la última actualización mayor de las guías ESC de IC. La relevancia clínica real de estos beneficios en el contexto del tratamiento óptimo actual es incierta.
8 Mecanismo de acción en profundidad: el cambio metabólico mitocondrial
Para entender por qué la trimetazidina funciona como antiisquémico, necesitas conocer cómo gestiona la energía el corazón en condiciones normales y cómo ese sistema se deteriora bajo isquemia.
El corazón como motor de sustrato flexible
En condiciones de normoxia, el cardiomiocito obtiene aproximadamente el 60-70% de su ATP a través de la oxidación de ácidos grasos libres (AGL) en la mitocondria, y el 30-40% restante de la oxidación de glucosa y otras fuentes menores. Esta preferencia por los ácidos grasos se debe a que, en términos de moles de ATP producidos por mol de sustrato oxidado, los ácidos grasos son más rentables. Sin embargo, esa mayor rentabilidad tiene un coste: la oxidación de ácidos grasos consume más oxígeno por unidad de ATP generada que la oxidación de glucosa.
Lo que ocurre durante la isquemia: el círculo vicioso metabólico
Cuando el flujo coronario se reduce y el miocardio entra en isquemia, la oferta de oxígeno cae. En lugar de adaptarse al déficit reduciéndose la tasa de oxidación de AGL, ocurre paradójicamente lo contrario: se disparan los niveles de AGL plasmáticos (por activación adrenérgica y lipólisis periférica), lo que incrementa la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y con ella el consumo de oxígeno. Este bucle empeorador genera acumulación de acetil-CoA, que inhibe la piruvato deshidrogenasa (PDH) y bloquea la entrada de glucosa al ciclo de Krebs. El resultado es una desacoplación entre glucólisis y oxidación de glucosa: la glucosa se convierte en lactato en lugar de oxidarse, se acidifica el citoplasma (acumulación de H⁺ y Na⁺), se activa el intercambiador Na⁺/H⁺ y el Na⁺/Ca²⁺, y el sobrecargado de Ca²⁺ intracelular deteriora la contracción y contribuye a la lesión por reperfusión.
La diana molecular de la trimetazidina: la LC 3-KAT (trimetazidine mechanism of action)
Kantor y colaboradores demostraron en el año 2000, en corazones de rata perfundidos aislados, que la trimetazidina es un inhibidor selectivo y competitivo de la isoforma de cadena larga de la 3-cetoacil-CoA tiolasa mitocondrial (LC 3-KAT), la última enzima del ciclo de beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga. Al inhibir la LC 3-KAT, la trimetazidina frena la beta-oxidación sin bloquear la captación mitocondrial de ácidos grasos ni las etapas iniciales del proceso. La consecuencia inmediata es una reducción de la acetil-CoA procedente de ácidos grasos, lo que desbloquea la PDH y permite que la glucosa entre en el ciclo de Krebs. Se restablece así el acoplamiento entre glucólisis y oxidación de glucosa, se reduce la producción de lactato y de H⁺, y el miocardio produce la misma cantidad de ATP con menos consumo de oxígeno.
La oxidación de una molécula de palmitato (ácido graso de 16 carbonos) produce 129 moles de ATP pero consume 46 átomos de oxígeno: un ratio de 2,8 ATP/O₂. La oxidación de glucosa produce 38 moles de ATP con 12 átomos de oxígeno: un ratio de 3,17 ATP/O₂. En condiciones de normoxia, el corazón prefiere el palmitato porque produce más ATP total. Pero cuando el oxígeno escasea, la glucosa se convierte en el sustrato más eficiente. La trimetazidina fuerza ese cambio: le hace producir ligeramente menos ATP total, pero con menos oxígeno, reduciendo la demanda de O₂ sin sacrificar el rendimiento mecánico del cardiomiocito. Es literalmente un fármaco que optimiza el corazón para trabajar bajo restricción de oxígeno.
Acciones adicionales al cambio de sustrato
Además del efecto metabólico central, estudios posteriores han sugerido que la trimetazidina puede aumentar directamente la actividad de la piruvato deshidrogenasa, reforzando el flujo glucolítico al margen de la inhibición de la 3-KAT. También se han descrito efectos antiapoptóticos en modelos de isquemia-reperfusión, con reducción de la caspasa-3 y del citocromo c mitocondrial liberado al citoplasma. Estos efectos adicionales son coherentes con el mecanismo central, aunque el peso relativo de cada uno en la eficacia clínica no se ha cuantificado con precisión.
Por qué la trimetazidina no tiene efectos hemodinámicos
La LC 3-KAT está presente en el miocardio pero no tiene un papel relevante en el músculo liso vascular ni en el tejido de conducción. La diana molecular selectiva explica por qué a dosis terapéuticas la trimetazidina no modifica la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la contractilidad ni la precarga o la postcarga. Este perfil la diferencia radicalmente de todos los demás antianginos disponibles.
9 Ensayo ATPCI — El mayor ensayo prospectivo: un resultado negativo que reencuadra la indicación
Contexto y diseño
El ATPCI (A randomized, double-blind, placebo-controlled Trial to assess the efficacy and safety of trimetazidine in patients with angina Pectoris having been treated by Percutaneous Coronary Intervention) fue diseñado para responder una pregunta clínicamente relevante: en pacientes con cardiopatía isquémica ya revascularizados mediante angioplastia, ¿tiene la trimetazidina un efecto preventivo sobre los eventos cardíacos y la angina recurrente, añadida al tratamiento estándar?
El ensayo fue multicéntrico (365 centros en 27 países de Europa, América del Sur, Asia y norte de África), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y orientado a eventos. Incluyó 6.007 pacientes tras una angioplastia exitosa por angina estable (58,1%) o síndrome coronario agudo sin elevación del ST (41,9%). Todos los pacientes recibían tratamiento médico óptimo según las guías. La intervención fue trimetazidina 35 mg dos veces al día frente a placebo, con un seguimiento mediano de 47,5 meses.
Resultados principales
La variable principal combinada incluyó muerte cardíaca, rehospitalización por causa cardíaca (incluida insuficiencia cardíaca) y angina recurrente o persistente que requería modificación del tratamiento antiangioso. Ocurrió en el 23,3% del grupo trimetazidina y en el 23,7% del grupo placebo, sin diferencias estadísticamente significativas (p=0,65). Tampoco hubo diferencias en ninguno de los componentes individuales del compuesto primario ni en los subgrupos predefinidos.
Diseño: ECA doble ciego, controlado con placebo, orientado a eventos. 6.007 pacientes. 365 centros, 27 países. Seguimiento mediano: 47,5 meses.
Variable principal: muerte cardíaca + rehospitalización cardíaca + angina recurrente/persistente que requería ajuste antianginoso.
Resultado: 23,3% (trimetazidina) vs. 23,7% (placebo). Sin diferencias significativas (p=0,65).
Componentes individuales: ningún componente mostró diferencia significativa.
Seguridad: sin diferencias estadísticamente significativas en los eventos adversos serios, incluyendo los neurológicos (parkinsonismo).
Implicación clínica práctica
El ATPCI es el ensayo que define el límite de la indicación de trimetazidina con mayor precisión. Su mensaje central es doble: primero, la trimetazidina no tiene un papel preventivo sobre los eventos cardíacos en pacientes ya revascularizados y bien tratados. Segundo, su uso debe restringirse estrictamente al objetivo sintomático. El resultado negativo del ATPCI contribuyó directamente a la degradación de la recomendación ESC de clase IIa a IIb en las guías 2024.
El propio investigador principal, el profesor Ferrari, señaló una interpretación probable: la población del ATPCI estaba extremadamente bien tratada (más del 90% con antiagregación dual, estatinas de alta intensidad, betabloqueantes y IECA/ARA-II). En ese contexto de tratamiento médico óptimo, el beneficio adicional de cualquier intervención sobre una variable combinada que incluye angina recurrente es muy difícil de demostrar. La trimetazidina podría seguir siendo útil en los pacientes que los ensayos no representan bien: quienes permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento óptimo, especialmente los no revascularizables. Este argumento no invalida el resultado negativo pero justifica el posicionamiento residual como terapia sintomática de rescate.
10 Evidencia en insuficiencia cardíaca: metaanálisis y limitaciones del cuerpo de prueba
El fundamento racional
El miocardio en insuficiencia cardíaca con FEVI reducida comparte con el miocardio isquémico un patrón metabólico aberrante: aumento de la oxidación de ácidos grasos con deterioro paralelo de la oxidación de glucosa, acumulación de metabolitos intermedios de la beta-oxidación y disfunción mitocondrial. La trimetazidina corrige este patrón y mejora la eficiencia energética del cardiomiocito, lo que podría traducirse en mejora funcional ventricular.
Metaanálisis Zhang 2012 (JACC)
Zhang y colaboradores publicaron en el Journal of the American College of Cardiology en 2012 el primer metaanálisis amplio de trimetazidina en insuficiencia cardíaca, con 16 ensayos controlados y 884 pacientes. Los resultados fueron consistentemente favorables: la FEVI mejoró en 6,46 puntos porcentuales (p<0,0001), el tiempo de ejercicio aumentó 63,75 segundos (p<0,0001), el DTSVI se redujo 6,67 mm (p<0,0001) y el BNP disminuyó 203 pg/mL (p=0,0002). La clase NYHA mejoró 0,57 puntos (p=0,0003). El riesgo de hospitalización cardíaca se redujo (RR 0,43; p=0,03), aunque sin beneficio demostrado en la mortalidad total (RR 0,47; p=0,27).
16 ECA, 884 pacientes. FEVI: +6,46% (IC95% 5,45-7,47; p<0,0001). Tiempo ejercicio: +63,75 s (p<0,0001). NYHA: -0,57 clases (p=0,0003). BNP: -203 pg/mL (p=0,0002). DTSVI: -6,67 mm (p<0,0001). Hospitalización cardíaca: RR 0,43 (p=0,03). Mortalidad total: RR 0,47 (p=0,27, no significativo).
Metaanálisis Nassiri 2024 (Open Heart)
El metaanálisis de Nassiri y colaboradores, más reciente (publicado en mayo de 2024), amplió la base de evidencia a 28 ensayos con 2.881 pacientes con HFrEF (FEVI media: 33%). Los resultados continuaron siendo favorables para la FEVI, la capacidad de ejercicio y la clase funcional. Sin embargo, este metaanálisis también identificó limitaciones metodológicas sistémicas: la mayoría de los estudios son anteriores a 2021, cuando el pilar de los iSGLT2 y el tratamiento de cuatro columnas no estaban establecidos; solo dos estudios se realizaron con el tratamiento de base actual; y la heterogeneidad entre estudios es considerable. Los propios autores concluyen que la relevancia clínica real de estos beneficios en el contexto del tratamiento óptimo moderno es incierta y que se necesitan ensayos prospectivos con tratamiento de base actualizado.
Contexto en las guías actuales
Las guías ESC de insuficiencia cardíaca (2021) no incluyen la trimetazidina como opción terapéutica en ninguna clase de recomendación. Esta ausencia no refleja pruebas de daño, sino ausencia de pruebas suficientes en el nivel de rigor requerido (ensayos de mortalidad con tratamiento de base contemporáneo). El consenso de expertos es que los estudios disponibles son prometedores pero insuficientes para cambiar la práctica en pacientes con insuficiencia cardíaca per se, salvo en el subgrupo específico con angina concomitante donde converge la indicación autorizada de trimetazidina.
11 Trimetazidina en el paciente no revascularizable: una población con pocas opciones
Uno de los escenarios donde la trimetazidina tiene un argumento clínico más razonable es el del paciente con cardiopatía isquémica crónica y angina refractaria que no es candidato a nueva revascularización (por anatomía coronaria no favorable, alto riesgo quirúrgico o ausencia de viabilidad en el territorio responsable). En esta población, las opciones de escalada terapéutica son limitadas y cada opción adicional puede marcar una diferencia en la calidad de vida.
Este metaanálisis se centró específicamente en los pacientes con cardiopatía isquémica no candidatos a revascularización. Incluyó ensayos aleatorizados que comparaban la adición de trimetazidina a los antianginos de primera línea frente a primera línea sola. Los resultados mostraron una mejoría significativa en el tiempo total de ejercicio, en la clase NYHA y en la gravedad de la angina. La mejora de la FEVI también fue notable, aunque con importante heterogeneidad entre los estudios incluidos. Los autores señalan que la trimetazidina puede ser una opción válida en este subgrupo, aunque remarcan la necesidad de ensayos diseñados específicamente para esta población antes de establecer una recomendación firme.
La práctica clínica habitual en los servicios de cardiología considera que este subgrupo es precisamente donde la trimetazidina tiene mayor justificación individualizada: paciente con angina funcionalmente limitante, sin opción intervencionista, bajo tratamiento médico optimizado y sin contraindicaciones neurológicas o renales. La relación beneficio-riesgo en este contexto es más favorable que en la población post-ICP bien tratada donde el ATPCI fue negativo.
Tabla resumen — Trimetazidina de un vistazo
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Clase farmacológica | Modulador metabólico cardíaco. Inhibidor parcial de la beta-oxidación de ácidos grasos (LC 3-KAT). | Kantor et al. 2000 (Circ Res) |
| Indicación aprobada (AEMPS) | Terapia adicional en angina de pecho estable no controlada o intolerante a primera línea. | Ficha técnica; AEMPS 2012/2016 |
| Posición en guías ESC 2024 | Clase IIb, nivel de evidencia B. Degradada de IIa (2019) a IIb. | Vrints et al. Eur Heart J 2024 |
| Mecanismo de acción | Inhibición selectiva de LC 3-KAT → reducción beta-oxidación de AGL → aumento oxidación glucosa → más ATP/mol O₂. | Kantor et al. 2000 |
| Dosis inicio y mantenimiento | 20 mg/8 h con las comidas. Reducir a 20 mg/12 h si ClCr 30-60 ml/min. | Ficha técnica AEMPS |
| Efecto hemodinámico | Ninguno. No modifica FC, PA, contractilidad, pre ni poscarga. | Mecanismo de acción; ATPCI 2020 |
| Ensayo pivotal (ATPCI) | 6.007 pacientes post-ICP, mediana 47,5 meses. Variable primaria combinada: 23,3% vs. 23,7% (placebo). Resultado negativo. | Ferrari et al. Lancet 2020 |
| Evidencia en IC (HFrEF) | Metaanálisis de 16-28 ECA: mejora FEVI +6-7 puntos, tiempo ejercicio +64 s, BNP −203 pg/mL. Sin beneficio en mortalidad demostrado. | Zhang et al. JACC 2012; Nassiri et al. Open Heart 2024 |
| Efecto adverso principal a vigilar | Parkinsonismo, síndrome de piernas inquietas, inestabilidad de la marcha. Reversible en >90% al suspender (plazo: hasta 4 meses). | EMA 2012; AEMPS 2016 |
| Contraindicaciones absolutas | Enfermedad de Parkinson/parkinsonismo/temblor/SPI; IR grave (ClCr <30 ml/min); hipersensibilidad. | Ficha técnica AEMPS |
| Reevaluación obligatoria | A los 3 meses de inicio. Suspender si no hay respuesta sintomática. | Ficha técnica AEMPS |
Preguntas frecuentes sobre trimetazidina
Referencias bibliográficas principales
- Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000;86(5):580-8.
- Ferrari R, Ford I, Fox K, Challeton JP, Correges A, Tendera M, Widimský P, Danchin N; ATPCI investigators. Efficacy and safety of trimetazidine after percutaneous coronary intervention (ATPCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;396(10254):830-838. ATPCI.
- Zhang L, Lu Y, Jiang H, Zhang L, Sun A, Zou Y, Ge J. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;59(10):913-22.
- Nassiri S, Van de Bovenkamp AA, Remmelzwaal S, Sorea O, de Man F, Handoko ML. Effects of trimetazidine on heart failure with reduced ejection fraction and associated clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2024;11(1):e002579.
- Ajabnoor A, Mukhtar A. Effect of trimetazidine on the functional capacity of ischemic heart disease patients not suitable for revascularization: meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2022;17(2):e0263932.
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537.
- Galli M, Gragnano F, Vrints C, Andreotti F. 2024 ESC guidelines on chronic coronary syndromes: what is new in pharmacotherapy? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2024;10(7):572-574.
- El-khodary NM, Ghoneim AI, El-tayaar AA, El-touny EM. The impact of trimetazidine on cardiac fibrosis, inflammation, and function in ischemic cardiomyopathy patients. Cardiovasc Drugs Ther. 2023;37(1):45-55.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Trimetazidina: se recuerda que actualmente su única indicación autorizada es el tratamiento de la angina de pecho. Nota informativa NI-MUH_FV_15-2016. AEMPS. 2016.
- European Medicines Agency (EMA). Trimetazidine — referral. CHMP review. Conclusión 21 junio 2012. Decisión Comisión Europea 3 septiembre 2012. EMA. 2012.
