1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La ranolazina es una piperazina de formulación retardada aprobada en Europa como terapia complementaria en la angina estable crónica. Pertenece a un grupo farmacológico sin análogos en cardiología clínica: los inhibidores de la corriente tardía de sodio (INa,L). A diferencia de betabloqueantes, calcioantagonistas o nitratos, no actúa sobre la frecuencia cardiaca, la contractilidad ni el tono vascular. En su lugar, interfiere en un proceso eléctrico íntimo del cardiomiocito isquémico: la prolongación patológica de la apertura de los canales de sodio durante la fase de meseta del potencial de acción. El resultado es una célula con menos sodio y menos calcio intracelulares, que se relaja mejor y consume menos energía sin que el corazón tenga que latir más despacio ni la presión arterial descender.
Esta singularidad mecanística se traduce en cuatro beneficios clínicos documentados. En el programa CARISA, las dosis de 750 y 1000 mg/12h aumentaron significativamente la tolerancia al ejercicio, redujeron los episodios de angina en aproximadamente uno por semana y disminuyeron el consumo de nitroglicerina de rescate en comparación con placebo, todo ello añadido a betabloqueantes o calcioantagonistas a dosis estándar. En ERICA, incorporada a amlodipino a dosis máxima (10 mg/día), consiguió reducir de forma significativa la frecuencia de ataques anginosos (p=0,028) y el uso de nitroglicerina (p=0,014). En el gran estudio MERLIN-TIMI 36, aunque no alcanzó el objetivo principal en la población total de síndrome coronario agudo sin elevación del ST, demostró una reducción significativa de la isquemia recurrente. Y en el subanálisis de angina previa, el beneficio fue sólido: reducción del evento combinado (hazard ratio 0,86; IC95% 0,75-0,97; p=0,017). Como efecto añadido no hemodinámico, reduce modestamente la hemoglobina glucosilada en pacientes diabéticos, un beneficio metabólico confirmado en varios ensayos.
Si ya prescribes ranolazina, lo que sigue te ayudará a identificar los perfiles de paciente donde el beneficio es mayor, a manejar las interacciones más relevantes y a interpretar correctamente lo que los ensayos demuestran y lo que no. Si todavía no la usas, la evidencia del Bloque II probablemente cambie esa situación, especialmente cuando leas sobre el paciente con angina y frecuencia cardiaca baja.
Inhibidor selectivo de la corriente tardía de sodio (INa,L). Antianginoso sin efecto hemodinámico primario.
Bloquea INa,L → reduce [Na⁺]i → disminuye intercambio Na⁺/Ca²⁺ inverso → reduce [Ca²⁺]i → mejora relajación diastólica y consumo de O₂.
Oral. Comprimidos de liberación prolongada de 375, 500 y 750 mg. No masticar ni fraccionar.
Inicio: 375 mg/12h. Escalada a 500 mg/12h (2-4 sem). Máximo: 750 mg/12h. Sin ajuste por comidas.
Angina de pecho estable crónica como terapia complementaria en adultos intolerantes o insuficientemente controlados con antianginosos de primera línea.
MARISA (monoterapia) · CARISA (combinación) · ERICA (añadida a amlodipino) · MERLIN-TIMI 36 (SCA-SEST) · RIVER-PCI (revascularización incompleta)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La indicación aprobada por la EMA y recogida en la ficha técnica española es única: terapia complementaria para el tratamiento sintomático de adultos con angina de pecho estable que sean intolerantes o que no se controlen adecuadamente con las terapias antianginosas de primera línea, entendidas estas como betabloqueantes y/o calcioantagonistas.
Las guías ESC 2024 sobre síndromes coronarios crónicos actualizan la posición de la ranolazina respecto a las guías de 2019: pasa de recomendación clase IIb a clase IIa como segunda línea de tratamiento antianginoso, junto a ivabradina, nicorandil y trimetazidina, cuando la monoterapia de primera línea es insuficiente o mal tolerada. Asimismo, las guías contemplan la ranolazina como opción en combinaciones para la angina refractaria.
| Perfil clínico | Razón principal para ranolazina | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Angina con FC baja (≤60 lpm) | No disminuye la FC; permite añadir antianginosis sin riesgo de bradicardia. La ivabradina está contraindicada en este escenario. | CARISA, MERLIN-TIMI 36 |
| Angina con hipotensión o PA límite | No reduce la presión arterial; se añade sin riesgo de hipotensión incremental. | MARISA, CARISA |
| Angina + diabetes tipo 2 | Doble beneficio: antianginal y reducción modesta de HbA1c (aprox. 0,4-1,2% según estudio y dosis). | CARISA subanálisis diabético, RIVER-PCI DM substudy |
| Angina persistente tras ICP con revascularización completa | Mecanismo no hemodinámico actúa sobre isquemia residual con coronarias abiertas; útil en angina microvascular coexistente. | MERLIN-TIMI 36 subgrupo con ICP |
| Angina con EPOC o asma | No hay riesgo de broncoespasmo ni contraindicación respiratoria, a diferencia de betabloqueantes. | Ficha técnica EMA |
| Angina con vasculopatía periférica grave | No empeora el flujo periférico; alternativa cuando los betabloqueantes generan claudicación. | Ficha técnica EMA |
| Angina microvascular / INOCA | Mejora la función diastólica y la reserva de flujo coronario en pacientes con CFR reducida y resistencia microcirculatoria elevada. Off-label pero con base mecanística sólida. | Metaanálisis 2024 PMC, estudios RWISE y MARINA |
Imagina al paciente de 72 años con cardiopatía isquémica crónica, FA en ritmo sinusal a 55 lpm, presión arterial de 110/70 mmHg, angina de esfuerzo dos veces por semana a pesar de bisoprolol 5 mg y amlodipino 10 mg. No puedes subir más el betabloqueante (bradicardia), la ivabradina no sirve (ya no tiene beneficio añadido sobre control de FC con betabloqueante a dosis adecuadas en este contexto), y los nitratos de acción prolongada le producen cefalea. La ranolazina es tu solución: empieza con 375 mg/12h y escala. Sin riesgo de bajar la FC ni la PA.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
| Fase | Dosis | Duración mínima antes de escalar | Notas |
|---|---|---|---|
| Inicio | 375 mg cada 12 horas | 2-4 semanas | Evaluar tolerabilidad: mareos, náuseas, estreñimiento |
| Mantenimiento estándar | 500 mg cada 12 horas | 2-4 semanas | Dosis efectiva en la mayoría de ensayos pivotales |
| Dosis máxima | 750 mg cada 12 horas | Indefinida si bien tolerada | Mayor beneficio en ergometría demostrado en MARISA y CARISA |
Instrucciones de administración
Los comprimidos de liberación prolongada deben tragarse enteros. No masticar, romper ni triturar, ya que la matriz de liberación controlada quedaría destruida y se alteraría la farmacocinética. Pueden tomarse con o sin alimentos, lo que facilita la adherencia. La frecuencia es siempre cada 12 horas, aproximadamente a la misma hora del día.
Dosis olvidada
Si el paciente olvida una dosis y recuerda antes de que pasen 6 horas, puede tomarla. Si ya han pasado más de 6 horas, se salta esa toma y continúa con la siguiente dosis a la hora habitual. Nunca doblar la dosis siguiente.
Ajustes en poblaciones especiales
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 80 ml/minuto), la escalada de dosis debe ser especialmente cauta: partir de 375 mg/12h y evaluar tolerabilidad en cada escalón. En pacientes con insuficiencia hepática leve, misma precaución. En mayores de 75 años y en pacientes con peso inferior a 60 kg, la exposición al fármaco está aumentada: escalar despacio y no superar 500 mg/12h si aparecen efectos adversos.
En pacientes que toman diltiazem o verapamilo como tratamiento concomitante, la exposición a ranolazina puede aumentar entre 1,5 y 2,4 veces. En estos casos, parte de 375 mg/12h y no superes 500 mg/12h salvo que la tolerabilidad sea excelente.
En la práctica clínica, la mayoría de los efectos adversos (mareos, náuseas) aparecen en las primeras semanas. Si tu paciente tolera bien 375 mg/12h durante un mes, la escalada a 500 mg tiene muchas probabilidades de ir bien también. El beneficio antianginoso es claramente mayor a 750 mg que a 500 mg, y mayor a 500 mg que a 375 mg. No te quedes en la dosis de inicio si el paciente no ha tenido problemas: escala.
La función renal disminuye con la edad. En un paciente que tolera bien 750 mg/12h a los 70 años, a los 75 puede haber deteriorado suficientemente su filtrado como para acumular el fármaco. Revisa la creatinina anualmente y ajusta la dosis si el aclaramiento cae por debajo de 50 ml/minuto. La regla práctica: si el aclaramiento está entre 30 y 50 ml/minuto, no pases de 500 mg/12h.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de tolerabilidad de la ranolazina es en general favorable. Las reacciones adversas son mayoritariamente leves a moderadas y aparecen en las primeras semanas de tratamiento. Están ligadas a la concentración plasmática y, por tanto, son más frecuentes en los grupos con mayor exposición: mayores de 75 años, bajo peso, insuficiencia renal moderada y metabolizadores lentos del CYP2D6.
| Efecto adverso | Frecuencia | Manejo |
|---|---|---|
| Mareos | Frecuente (≥1/100, <1/10) | Reducir un escalón de dosis. Suele resolverse en días. |
| Náuseas y vómitos | Frecuente | Tomar con alimentos. Reducir dosis si persiste. |
| Estreñimiento | Frecuente | Incrementar fibra e hidratación. Rara vez obliga a suspender. |
| Cefalea | Frecuente | Contrario a los nitratos, no tiene base vascular. Generalmente transitoria. |
| Astenia | Poco frecuente (≥1/1.000) | Vigilar en el contexto de acumulación (función renal). |
| Prolongación del QT | Dosis-dependiente: 2-7 ms a dosis terapéuticas | Ver alerta específica. Significativamente menor que otros fármacos prolongadores del QT. |
| Visión borrosa / diplopia | Poco frecuente | Reducir dosis. Alertar al paciente sobre conducción. |
| Alucinaciones | Raro (<1/1.000) | Generalmente en mayores con dosis elevadas o insuficiencia renal. Suspender. |
La ranolazina bloquea Ikr y prolonga el intervalo QTc de forma modesta y dosis-dependiente: 2-7 milisegundos en el rango terapéutico de 500-1000 mg/12h. Esta magnitud es muy inferior a la de fármacos clásicamente "prolongadores del QT" como sotalol o dofetilida. Además, a diferencia de otros prolongadores del QT, la ranolazina no induce posdespolarizaciones tempranas ni aumenta la dispersión de la repolarización, lo que explica que en MERLIN-TIMI 36 no se observara incremento de arritmias graves. Debes tenerla en cuenta cuando existan factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (QT basal prolongado, hipopotasemia, hipomagnesemia), pero no debe ser una razón para no prescribirla en la mayoría de pacientes.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto): la acumulación del fármaco produce concentraciones tóxicas.
2. Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C): metabolismo hepático muy reducido con riesgo de acumulación.
3. Inhibidores potentes del CYP3A4 concomitantes: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, lopinavir), claritromicina, telitromicina, nefazodona. El ketoconazol eleva la exposición 3-4 veces.
4. Antiarrítmicos clase Ia o clase III (excepto amiodarona): quinidina, dofetilida, sotalol. El riesgo combinado sobre el QT y la repolarización es inaceptable.
5. Zumo de pomelo: actúa como inhibidor potente del CYP3A4 intestinal. Hay que advertirlo explícitamente al paciente.
Precauciones clínicamente relevantes
Inhibidores moderados del CYP3A4: diltiazem (eleva exposición a ranolazina 1,5-2,4 veces), eritromicina, fluconazol. Usar con precaución, escalando la dosis lentamente y sin superar 500 mg/12h como norma general en esta combinación.
Inhibidores de la P-glucoproteína: verapamilo y ciclosporina aumentan los niveles plasmáticos de ranolazina (verapamilo 120 mg/8h eleva la exposición 2,2 veces). Ajuste cuidadoso de dosis.
Inductores del CYP3A4: rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico (hierba de San Juan). La rifampicina reduce los niveles de ranolazina en un 95%. Evitar esta combinación.
Embarazo y lactancia: no utilizar durante el embarazo ni la lactancia por ausencia de datos de seguridad adecuados.
Síndrome de QT largo congénito o adquirido: extremar la precaución; la ranolazina prolonga el QT de forma modesta pero aditiva.
Digoxina: la ranolazina inhibe la P-gp y puede elevar los niveles de digoxina en torno a un 50%. Controla la digoxinemia al inicio del tratamiento y cuando ajustes la dosis de ranolazina.
Simvastatina: la ranolazina inhibe el CYP3A4 de forma débil. La dosis de simvastatina no debe superar 20 mg/día en combinación. Alternativa: usar atorvastatina o rosuvastatina, que no tienen esta interacción clínicamente relevante.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Ranolazina + betabloqueantes
La combinación más frecuente en la práctica y la mejor estudiada. CARISA y MERLIN-TIMI 36 incluían mayoritariamente pacientes tratados con betabloqueantes. No hay interacciones farmacocinéticas relevantes entre ambos y no se potencian los efectos sobre FC ni PA. El mecanismo aditivo (betabloqueante reduce demanda de O₂ vía FC y contractilidad; ranolazina actúa directamente sobre la célula isquémica) justifica su combinación. Esta dupla es la de elección en el paciente con coronariopatía crónica sintomática de segunda línea.
Ranolazina + calcioantagonistas dihidropiridínicos (amlodipino, felodipino)
También evaluada específicamente en CARISA y en ERICA. No hay interacción farmacocinética relevante con el grupo dihidropiridínico. Es la combinación más adecuada cuando el betabloqueante no se tolera. Recuerda que amlodipino a 10 mg/día es el comparador de ERICA, donde la ranolazina demostró beneficio claro sobre esa base.
Ranolazina + diltiazem o verapamilo
Precaución farmacocinética: ambos son inhibidores moderados del CYP3A4 (diltiazem) o de la P-gp (verapamilo) y elevan los niveles de ranolazina. Si la combinación es necesaria clínicamente, empieza con 375 mg/12h y no superes 500 mg/12h, monitorizando efectos adversos dependientes de concentración (mareos, náuseas, QT). El beneficio potencial puede merecer el ajuste cuidadoso de dosis.
Ranolazina + nitratos de acción prolongada
Combinación posible sin interacciones farmacocinéticas relevantes. El mecanismo es complementario: los nitratos mejoran la oferta coronaria vía vasodilatación; la ranolazina actúa sobre la célula isquémica independientemente del tono vascular. Una ventaja práctica: la ranolazina no desarrolla tolerancia, mientras que los nitratos de acción prolongada la generan en 24-48 horas si no hay intervalo libre.
Perspectiva del cardiólogo isquémico
Para el cardiólogo que sigue pacientes con síndrome coronario crónico, la ranolazina cubre el espacio terapéutico del paciente que "ya lo tiene todo" desde el punto de vista hemodinámico y sigue con angina. Su ausencia de efecto sobre FC y PA es una virtud, no un déficit: significa que puedes añadirla sin reajustar el resto del esquema. El paciente post-ICP con angina residual, especialmente si tiene cierto grado de disfunción microvascular, es un candidato excelente.
Perspectiva del endocrinólogo o del diabetólogo
El efecto reductor de HbA1c de la ranolazina, aunque modesto (0,4-1,2% según la dosis y el estudio), puede ser un argumento adicional en el paciente coronario con diabetes que no llega a objetivo glucémico. No es su indicación principal y no debe prescribirse como hipoglucemiante, pero el clínico que conoce este efecto elige ranolazina antes que ivabradina cuando ambas son opciones igualmente válidas para la angina.
Perspectiva del nefrólogo
La insuficiencia renal es el principal condicionante del ajuste de dosis. Con aclaramiento entre 50 y 80 ml/minuto: escalada lenta, vigilar efectos adversos. Entre 30 y 50 ml/minuto: no superar 500 mg/12h como norma general. Por debajo de 30 ml/minuto: contraindicada. En el paciente mayor con deterioro renal progresivo, revisar el filtrado anualmente y ajustar la dosis en consecuencia.
La angina refractaria tiene un coste sanitario considerable: más urgencias, más ingresos, más intervenciones diagnósticas. La ranolazina, al reducir los episodios anginosos y el consumo de nitroglicerina de rescate, puede trasladar a reducciones de uso de recursos. El subanálisis de MERLIN-TIMI 36 mostró reducción en la intensificación del tratamiento antianginoso (HR 0,77; IC95% 0,64-0,92). En España, la disponibilidad de genéricos de ranolazina desde 2018 ha mejorado sensiblemente su acceso.
7 Efectos más allá del mecanismo antianginoso principal
La ranolazina es un fármaco con efectos plurales que van más allá de su indicación antianginosa. Desde los primeros estudios clínicos se observaron señales metabólicas y electrofisiológicas que han generado un campo de investigación traslacional propio.
| Factor / Sistema | Efecto observado | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Control glucémico (HbA1c) | Reducción de HbA1c en diabéticos tipo 2 | CARISA: ~1,2% a 1000 mg/12h en diabéticos; RIVER-PCI DM: 0,42% a 6 meses; MERLIN-TIMI 36: reducción incidencia de HbA1c elevada en normoglucémicos |
| Efecto antiarrítmico | Reducción de arritmias ventriculares y supraventriculares en monitorización Holter | MERLIN-TIMI 36: menor tasa de arritmias clínicamente significativas en el grupo ranolazina. Reducción de TV sostenida y no sostenida. |
| Función diastólica | Mejora la relajación diastólica y la distensibilidad ventricular | Estudios preclínicos y series pequeñas en humanos. Base mecanística sólida (reducción de Ca²⁺ intracelular en diástole). |
| Angina microvascular / INOCA | Mejora tiempo de ejercicio y reserva de flujo coronario en pacientes con CFR reducida | Metaanálisis 2024 (PMC 10895086): mejora CFR en seguimientos de 8-12 semanas, especialmente con CFR basal <2,5 |
| Secreción de insulina | Potenciación de la secreción de insulina glucosa-dependiente (células beta pancreáticas) | Estudio de Eckel et al.: reducción de HbA1c de 0,56% a 24 semanas como monoterapia en diabéticos sin cardiopatía isquémica |
| Calidad de vida / angina | Mejora en cuestionario de Seattle (SAQ) en dominio de frecuencia de angina | MERLIN-TIMI 36: efecto significativo en frecuencia de angina (p<0,001) vs placebo en cuestionario de Seattle |
Uno de los hallazgos más llamativos de MERLIN-TIMI 36 fue la reducción significativa de arritmias ventriculares en monitorización Holter continua. Los pacientes tratados con ranolazina mostraron menos episodios de taquicardia ventricular sostenida y no sostenida, y menor incidencia de arritmias supraventriculares. Este hallazgo es coherente con el mecanismo de bloqueo de INa,L, que reduce la dispersión de la repolarización y elimina los sustratos de arritmias reentrantes. Paradójicamente, este fármaco que prolonga ligeramente el QT es antiarrítmico in vivo.
8 Mecanismo de acción en profundidad: la ranolazine y la corriente tardía de sodio
Para entender por qué la ranolazina funciona sin modificar la frecuencia cardiaca ni la presión arterial hay que descender al nivel del canal iónico. En condiciones normales, el canal de sodio voltaje-dependiente (Nav1.5) se activa brevemente al inicio del potencial de acción y se inactiva casi de inmediato. Esta corriente sodio rápida (INa,t) es la responsable de la despolarización rápida de la fase 0. Existe, sin embargo, una pequeña corriente residual que persiste durante toda la fase de meseta: la corriente tardía de sodio o INa,L. En condiciones fisiológicas es mínima. En isquemia, hipoxia, acidosis, estrés oxidativo o insuficiencia cardiaca, la INa,L se amplifica de forma patológica.
La isquemia genera una cadena de eventos iónicos que el cardiólogo debe visualizar para entender a la ranolazina: INa,L aumentada → [Na⁺]i elevada → el intercambiador Na⁺/Ca²⁺ (NCX) trabaja en modo inverso exportando Na⁺ e importando Ca²⁺ → [Ca²⁺]i se eleva → la célula no relaja bien en diástole → aumenta la rigidez miocárdica diastólica → sube la presión de llenado del ventrículo izquierdo → disminuye la presión de perfusión coronaria subendocárdica → se agrava la isquemia. La ranolazina corta esta cascada en el primer paso. Lo contraintuitivo: nunca se había conseguido mejorar la isquemia de forma efectiva actuando directamente en el cardiomiocito y no en el sistema coronario.
Cuando la INa,L está aumentada, los cardiomiocitos isquémicos acumulan sodio intracelular. Para compensar, el intercambiador Na⁺/Ca²⁺ (NCX) cambia su modo de funcionamiento: en lugar de expulsar calcio y entrar sodio (modo normal), exporta el sodio excedente e importa calcio adicional (modo inverso). El resultado es una sobrecarga de calcio intracelular que impide la relajación ventricular diastólica, eleva la tensión diastólica parietal y comprime los vasos subendocárdicos: un círculo vicioso que amplifica la isquemia inicial.
La ranolazina bloquea selectivamente la INa,L sin afectar significativamente la INa,t (la corriente rápida). Esta selectividad es el fundamento de su seguridad: al no alterar la corriente rápida, no produce efectos sobre la conducción auriculoventricular ni deprime la contractilidad sistólica. El resultado práctico es una célula isquémica que relaja mejor, consume menos oxígeno en diástole y genera menos tensión parietal, todo ello sin modificar la frecuencia de latido.
Contexto fisiopatológico: por qué este mecanismo es tan relevante
Las estrategias antianginosas clásicas actúan sobre el balance oferta/demanda de oxígeno desde fuera: reducen la FC o la PA (betabloqueantes), dilatan las coronarias (nitratos), reducen la postcarga y la FC (calcioantagonistas) o disminuyen la FC directamente (ivabradina). La ranolazina actúa dentro de la célula y, de forma específica, en la célula que ya está en isquemia, donde la INa,L está amplificada. Esto explica su eficacia en escenarios de isquemia sin estenosis obstructiva (angina microvascular, INOCA), donde los mecanismos hemodinámicos clásicos son menos efectivos.
9 MARISA: monoterapia y relación dosis-respuesta
Diseño y población
MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) fue el estudio pivotal de dosis-respuesta en monoterapia. Incluyó 191 pacientes con angina estable crónica grave (síntomas durante al menos tres meses, depresión del segmento ST inducible a bajo nivel de ejercicio, menos de 5 MET en protocolo Bruce modificado). Era un diseño crossover aleatorizado de cuatro brazos: placebo y tres dosis de ranolazina (500, 1000 y 1500 mg/12h). La variable principal fue la duración del ejercicio limitado por síntomas en la muesca de las concentraciones mínimas (trough), 12 horas después de la última dosis, concepto fundamental para demostrar eficacia sostenida durante todo el intervalo de dosificación.
Resultados principales
Las tres dosis de ranolazina aumentaron significativamente la duración del ejercicio respecto a placebo (p≤0,005 para cada dosis), con una clara relación dosis-respuesta. El tiempo hasta el inicio de la angina y el tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST también mejoraron significativamente en los tres grupos activos. El efecto fue dosis-dependiente pero con atenuación del beneficio incremental a partir de 1000 mg/12h. Crucialmente, la eficacia se mantuvo en el punto de mínimas concentraciones plasmáticas, confirmando la cobertura de 12 horas.
La tasa de supervivencia al año en el estudio y su extensión en abierto fue del 96,3%, sin señal de exceso de mortalidad.
Implicación clínica práctica
MARISA confirmó que la ranolazina funciona como monoterapia y que la dosis óptima está en torno a 1000 mg/12h (equivalente a 750 mg/12h en las formulaciones europeas actuales). A efectos de prescripción, la lección es clara: no te quedes en 375 mg/12h si el paciente lo tolera bien.
Los primeros estudios con ranolazina en formulación inmediata mostraban eficacia antiisquémica, pero la duración del efecto era inferior a 8 horas. Esto hacía impracticable un régimen de dosificación real. La formulación de liberación prolongada y la variable "ergometría en trough" resolvieron el problema: demostrar que a las 12 horas de la última dosis, el fármaco sigue siendo activo, garantiza cobertura clínica real en un régimen dos veces al día. Esta decisión de diseño fue determinante para la aprobación regulatoria.
10 CARISA: ranolazina como terapia añadida a antianginosos de primera línea
Diseño y población
CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) fue el estudio pivotal de combinación. Incluyó 823 adultos con angina estable grave sintomáticos a pesar de recibir betabloqueante (atenolol 50 mg/día), calcioantagonista dihidropiridínico (amlodipino 5 mg/día) o calcioantagonista no dihidropiridínico (diltiazem de liberación retardada 180 mg/día). Los pacientes se aleatorizaron a placebo, ranolazina 750 mg/12h o ranolazina 1000 mg/12h durante 12 semanas. La variable principal fue la duración del ejercicio en trough al final del periodo de tratamiento. Podían seguir tomando nitratos de acción prolongada.
Resultados principales
Ambas dosis de ranolazina aumentaron significativamente la duración del ejercicio respecto a placebo en la semana 12 (p<0,05 para ambas dosis, tanto a trough como a peak). La frecuencia de episodios de angina se redujo significativamente con ranolazina frente a placebo, así como el consumo de nitroglicerina de rescate. El beneficio fue consistente independientemente del antianginoso de base (betabloqueante, amlodipino o diltiazem), aunque en el caso de diltiazem hay que recordar la interacción farmacocinética ya comentada.
En el subanálisis de 189 pacientes diabéticos de CARISA, la ranolazina a 1000 mg/12h redujo la HbA1c en aproximadamente 1,2% respecto a placebo, con una reducción dependiente de la dosis. Este hallazgo fue inesperado para los investigadores del ensayo y abrió una línea de investigación sobre el efecto de los inhibidores de INa,L en el metabolismo glucídico. La supervivencia a 1 año en el grupo activo (750 mg/12h) fue del 98,4% y a 2 años del 95,9%, sin señal de aumento de mortalidad.
Implicación clínica práctica
CARISA es el ensayo que debes citar cuando justificas la adición de ranolazina en el paciente ya tratado. La ausencia de interacción farmacodinámica adversa con betabloqueantes y calcioantagonistas dihidropiridínicos es un punto fuerte para la combinación. La ausencia de tolerancia en 12 semanas diferencia a la ranolazina de los nitratos.
11 ERICA: ranolazina sobre amlodipino a dosis máxima
Diseño y población
ERICA (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina) abordó una pregunta clínicamente muy relevante: ¿sirve la ranolazina cuando el calcioantagonista de referencia ya está a dosis máxima? Se incluyeron 565 pacientes con angina estable y amlodipino a 10 mg/día (dosis máxima). Se aleatorizaron a ranolazina 1000 mg/12h o placebo durante 6 semanas. Podían mantener nitratos de acción prolongada. La variable principal fue la frecuencia de episodios de angina autorreferida durante la fase de tratamiento.
Resultados principales
La ranolazina redujo significativamente los episodios semanales de angina frente a placebo (p=0,028) y también el consumo semanal de nitroglicerina (p=0,014). El cuestionario de Seattle mostró una mejora significativa en el dominio de frecuencia de angina. Los efectos en mujeres fueron claramente menores que en hombres: la reducción media de ataques de angina fue de 0,3 por semana en mujeres frente a 1,3 por semana en hombres. Esta diferencia de respuesta por sexo es una señal que no ha sido bien explicada y que conviene tener en cuenta al decidir el escalado de dosis en mujeres.
Implicación clínica práctica
ERICA demuestra que el argumento "ya tiene amlodipino a 10 mg" no es razón suficiente para no añadir ranolazina. Cuando el paciente sigue sintomático con el calcioantagonista a dosis máxima, la ranolazina añade eficacia por un mecanismo completamente independiente. El dato sobre mujeres debe recordarte que la respuesta puede ser menor: evalúa individualmente y escala con cuidado, pero no la excluyas por ser mujer.
12 MERLIN-TIMI 36: ranolazina en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST
Diseño y población
MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes) fue el ensayo más grande de ranolazina, con 6.560 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST de riesgo moderado-alto, aleatorizados dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas. Se administró ranolazina primero en infusión intravenosa (200 mg en 1h, seguido de 80 mg/h hasta 96 horas) y luego en forma oral (1000 mg/12h) o placebo hasta el final del seguimiento (mediana de 348 días). La variable principal combinada fue tiempo hasta muerte cardiovascular, infarto de miocardio o isquemia recurrente.
Resultados principales
La variable principal no alcanzó significación estadística en la población total: 21,8% en el grupo ranolazina frente a 23,5% en placebo (HR 0,92; p=0,11). No hubo diferencias en muerte cardiovascular ni en infarto de miocardio. Sin embargo, la isquemia recurrente fue significativamente menor con ranolazina, y el empeoramiento de la angina también fue inferior. No se observó incremento de arritmias graves en el grupo activo; de hecho, la monitorización Holter continua mostró menor tasa de arritmias ventriculares con ranolazina.
El análisis más relevante para la práctica clínica de este ensayo fue el subanálisis preespecificado en los 3.565 pacientes (54% del total) con angina crónica previa al evento agudo. En este subgrupo, la variable combinada (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, isquemia recurrente) fue significativamente menor con ranolazina: HR 0,86 (IC95% 0,75-0,97; p=0,017), reducción debida en su totalidad a una disminución de la isquemia recurrente (HR 0,78; IC95% 0,67-0,91; p=0,002). Este subanálisis es el que sustenta el uso de ranolazina en el paciente coronario crónico sintomático, con un efecto de magnitud clínicamente relevante.
Implicación clínica práctica
MERLIN-TIMI 36 no consiguió demostrar que la ranolazina reduce muertes o infartos en el contexto agudo. Pero sí demostró que es segura en una población de muy alto riesgo (sin exceso de arritmias, sin exceso de mortalidad) y que en el subgrupo con angina crónica previa reduce la isquemia recurrente. La lección regulatoria es que MERLIN sustenta la seguridad del fármaco a largo plazo y refuerza la indicación en angina crónica, no que sirva como antianginoso agudo o como fármaco antiisquémico de urgencias.
La ausencia de reducción de muerte cardiovascular o infarto en MERLIN-TIMI 36 no refuta el mecanismo de la ranolazina: el ensayo no estaba diseñado para demostrar beneficio pronóstico en la fase aguda del SCA, sino para evaluar si añadir ranolazina al tratamiento convencional (que incluía betabloqueantes en el 89% y estatinas en el 78%) reducía la variable combinada. Además, la variable principal incluía isquemia recurrente, que es en parte la diana del fármaco. El mensaje real de MERLIN es: la ranolazina es segura en el SCA y ayuda a controlar los síntomas anginosos residuales en el paciente con coronariopatía crónica, lo que coincide exactamente con su indicación aprobada.
13 RIVER-PCI: ranolazina en la revascularización incompleta post-ICP
Diseño y población
RIVER-PCI (Ranolazine for Incomplete Vessel Revascularization post-PCI) evaluó una hipótesis clínicamente muy atractiva: en el paciente con coronariopatía multivaso que queda con revascularización incompleta tras una ICP, ¿puede la ranolazina reducir la necesidad de nuevas revascularizaciones o ingresos por isquemia? Se incluyeron 2.651 pacientes con historia de angina crónica, revascularización incompleta documentada (estenosis residual ≥50%) y seguimiento mediano de 643 días. Se aleatorizaron a ranolazina 1000 mg/12h o placebo. La variable principal fue tiempo hasta primera revascularización o ingreso por isquemia sin revascularización.
Resultados principales
La variable principal no fue significativamente diferente entre grupos: 26% en el grupo ranolazina frente a 28% en placebo (HR 0,95; IC95% 0,82-1,10; p=0,48). Tampoco se observaron diferencias en los componentes individuales ni en la calidad de vida medida por cuestionario de Seattle. La adherencia al fármaco fue inferior en el grupo activo, con un 27% de abandono a 12 meses frente a 21% en placebo (p<0,001).
En el subanálisis de 961 pacientes diabéticos de RIVER-PCI, la ranolazina redujo significativamente la HbA1c: 0,42% a los 6 meses y 0,44% a los 12 meses respecto a placebo en diabéticos; y 0,19-0,20% en no diabéticos. Este efecto fue consistente con los datos de CARISA y MERLIN-TIMI 36, afianzando la evidencia del efecto metabólico de la ranolazina, aunque reiterar que no es su indicación.
Implicación clínica práctica
RIVER-PCI es el ensayo "negativo" del programa de ranolazina y conviene conocerlo bien para mantener la honestidad clínica. Su mensaje es que añadir ranolazina de forma rutinaria a todos los pacientes con revascularización incompleta post-ICP no reduce las revascularizaciones ni las hospitalizaciones. Pero esto no quiere decir que no sirva: el paciente de RIVER-PCI tenía angina previa al ingreso y mejoró con la propia ICP (la puntuación SAQ mejoró espectacularmente en el primer mes en ambos grupos por igual). La ranolazina no puede añadir lo que la ICP ya había dado. Donde sí tiene sentido es en el paciente que, pese a la revascularización, sigue con síntomas: ahí el mecanismo independiente del tono vascular es el argumento.
Tabla resumen general
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Inhibición selectiva de la corriente tardía de sodio (INa,L) → reducción de sobrecarga de Na⁺ y Ca²⁺ → mejora relajación diastólica | Ficha técnica EMA; estudios mecanísticos |
| Indicación aprobada | Angina estable crónica como terapia complementaria en adultos intolerantes o no controlados con primera línea (betabloqueantes/calcioantagonistas) | Ficha técnica EMA; CIMA AEMPS |
| Posición en guías | Segunda línea clase IIa (ESC 2024), junto a ivabradina, nicorandil y trimetazidina. Combinaciones en angina refractaria. | ESC 2024 CCS Guidelines; SEC-Tamargo/Barrios 2025 |
| Eficacia antianginosa (CARISA) | Aumento significativo de tolerancia al ejercicio, reducción de episodios de angina (~1/semana) y nitroglicerina de rescate sobre betabloqueantes o calcioantagonistas | CARISA (JAMA 2004; PMID 14734593) |
| Eficacia añadida a amlodipino 10 mg (ERICA) | Reducción de ataques de angina (p=0,028) y nitroglicerina (p=0,014) | ERICA (JACC 2006; PMID 16875985) |
| Seguridad en SCA (MERLIN-TIMI 36) | Variable principal no significativa (HR 0,92; p=0,11). Reducción significativa de isquemia recurrente. Sin exceso de arritmias ni mortalidad. | MERLIN-TIMI 36 (JAMA 2007; PMID 17456819) |
| Beneficio en angina crónica previa (subanálisis MERLIN) | HR 0,86 (IC95% 0,75-0,97; p=0,017) para variable combinada; HR 0,78 (IC95% 0,67-0,91; p=0,002) para isquemia recurrente | MERLIN-TIMI 36 angina subgroup (JACC 2009; PMID 19389561) |
| Revascularización incompleta (RIVER-PCI) | Variable principal no significativa (HR 0,95; IC95% 0,82-1,10; p=0,48) | RIVER-PCI (Lancet 2016; PMID 26474810) |
| Efecto glucémico | Reducción de HbA1c de ~0,4-1,2% en pacientes con diabetes tipo 2 según dosis y estudio | CARISA, MERLIN-TIMI 36, RIVER-PCI DM substudy |
| Dosis de inicio / máxima | 375 mg/12h → 500 mg/12h → 750 mg/12h (máximo) | Ficha técnica EMA |
| Principales efectos adversos | Mareos, náuseas, estreñimiento, cefalea (generalmente leves y transitorios). Prolongación QT modesta (2-7 ms), sin proarritmia clínica. | Ficha técnica; MERLIN-TIMI 36 |
| Contraindicaciones clave | IR grave (<30 ml/min), IH moderada-grave, inhibidores potentes CYP3A4, antiarrítmicos clase Ia/III (excepto amiodarona) | Ficha técnica EMA |
Preguntas frecuentes sobre ranolazina
Referencias bibliográficas principales
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- Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, Hanley P, Meluzin J, Kuch J, Pepine CJ, Wang W, Nelson JJ, Hebert DA, Wolff AA; MARISA Investigators. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004;43(8):1375-82. MARISA.
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- Scirica BM, Morrow DA, Hod H, Murphy SA, Belardinelli L, Hedgepeth CM, Molhoek P, Verheugt FW, Gersh BJ, McCabe CH, Braunwald E. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non–ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2009;53(21):1932-42. MERLIN-TIMI 36 subanálisis arritmias.
- Weisz G, Généreux P, Iñiguez A, Zurakowski A, Shechter M, Alexander KP, Dressler O, Osmukhina A, James S, Ohman EM, Ben-Yehuda O, Farzaneh-Far R, Stone GW; RIVER-PCI trial investigators. Ranolazine in patients with incomplete revascularisation after percutaneous coronary intervention (RIVER-PCI): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016;387(10014):136-45. RIVER-PCI.
- Alexander KP, Weisz G, Prather K, James S, Mark DB, Anstrom KJ, Davidson-Ray L, Witkowski A, Mulkay AJ, Osmukhina A, Farzaneh-Far R, Ben-Yehuda O, Stone GW, Ohman EM. Effects of ranolazine on angina and quality of life after percutaneous coronary intervention with incomplete revascularization: results from the RIVER-PCI trial. Circulation. 2016;133(1):39-47. RIVER-PCI QoL substudy.
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- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537.
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- Belardinelli L, Shryock JC, Fraser H. Inhibition of the late sodium current as a potential cardioprotective principle: effects of the late sodium current inhibitor ranolazine. Heart. 2006;92(Suppl 4):iv6-iv14.
