- Para qué sirve (ficha técnica): terapia complementaria para el tratamiento sintomático de la angina de pecho estable en adultos que no toleran o no se controlan con los antianginosos de primera línea (como betabloqueantes y/o calcioantagonistas). No está autorizada en monoterapia ni indicada para aliviar la crisis de angina, que se trata con nitratos de acción corta (guía ESC 2024, clase I, nivel B).
- Presentaciones: comprimidos de liberación prolongada de 375, 500 y 750 mg. En CIMA constan 53 presentaciones autorizadas y 37 comercializadas, 24 de ellas genéricas (18 de septiembre de 2026).
- Dosis: 375 mg cada 12 horas; a las 2-4 semanas, 500 mg cada 12 horas; según la respuesta, hasta 750 mg cada 12 horas, la dosis máxima recomendada. Con mareos, náuseas o vómitos se baja a 500 o 375 mg cada 12 horas, y si no ceden, se suspende.
- Cómo se toma: los comprimidos se tragan enteros, sin machacarlos, romperlos ni masticarlos, con o sin alimentos. El estado estacionario se alcanza en unos 3 días.
- Ajuste cuidadoso de la dosis (ficha técnica): con inhibidores moderados del CYP3A4 (diltiazem, fluconazol, eritromicina) o de la glicoproteína P (verapamilo, ciclosporina); insuficiencia renal con aclaramiento de 30-80 mL/min; insuficiencia hepática leve; edad avanzada; peso de 60 kg o menos; insuficiencia cardiaca en clase III-IV de la NYHA. Si se suman varios factores, vigilar los efectos adversos y bajar la dosis o suspender; el riesgo es mayor en los metabolizadores lentos del CYP2D6.
- Contraindicaciones (ficha técnica): hipersensibilidad; aclaramiento de creatinina <30 mL/min; insuficiencia hepática moderada o grave; inhibidores potentes del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona); antiarrítmicos de clase Ia (quinidina) o III (dofetilida, sotalol) distintos de la amiodarona.
- Interacciones que obligan a actuar: simvastatina, máximo 20 mg al día; digoxina (concentraciones 1,5 veces mayores: medir la digoxinemia al iniciar y al terminar la ranolazina); tacrolimús, ciclosporina, sirolimús y everolimús (vigilar sus niveles); metoprolol (1,8 veces) y otros sustratos del CYP2D6; metformina (1,4-1,8 veces); inductores del CYP3A4, como la rifampicina (−95 %), con los que no se debe usar.
- QT: alarga el QTc de 2 a 7 ms en el rango de concentraciones de 500-1000 mg cada 12 horas; prudencia en el QT largo congénito o adquirido y con otros fármacos que alargan el QTc.
- Vigilancia: función renal a intervalos regulares; la creatinina puede subir algo sin cambios en el filtrado glomerular, porque la ranolazina inhibe su secreción tubular. Los efectos adversos son más frecuentes a partir de los 75 años, con bajo peso y en la insuficiencia renal.
- Embarazo y lactancia: en el embarazo, sólo si es claramente necesaria; en la lactancia no debe utilizarse (ficha técnica, apartado 4.6).
- Guías: ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos, clase IIa con nivel de evidencia B, como añadido o como tratamiento inicial en casos seleccionados; ESC 2023 de miocardiopatías, clase IIb, nivel C, en la angina de la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva; la guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca no la recoge. Detalle en el cuadro «Qué dicen las guías en 2026».
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La ranolazina es una piperazina de formulación retardada aprobada en Europa como terapia complementaria en la angina estable crónica. Pertenece a un grupo farmacológico sin análogos en cardiología clínica: los inhibidores de la corriente tardía de sodio (INa,L). A diferencia de betabloqueantes, calcioantagonistas o nitratos, no actúa sobre la frecuencia cardiaca, la contractilidad ni el tono vascular. En su lugar, interfiere en un proceso eléctrico íntimo del cardiomiocito isquémico: la prolongación patológica de la apertura de los canales de sodio durante la fase de meseta del potencial de acción. El resultado es una célula con menos sodio y menos calcio intracelulares, que se relaja mejor y consume menos energía sin que el corazón tenga que latir más despacio ni la presión arterial descender.
Esta singularidad mecanística se traduce en cuatro beneficios clínicos documentados. En el programa CARISA, las dosis de 750 y 1000 mg/12h aumentaron significativamente la tolerancia al ejercicio, redujeron los episodios de angina en aproximadamente uno por semana y disminuyeron el consumo de nitroglicerina de rescate en comparación con placebo, todo ello añadido a betabloqueantes o calcioantagonistas a dosis estándar. En ERICA, incorporada a amlodipino a dosis máxima (10 mg/día), consiguió reducir de forma significativa la frecuencia de ataques anginosos (p=0,028) y el uso de nitroglicerina (p=0,014). En el gran estudio MERLIN-TIMI 36, aunque no alcanzó el objetivo principal en la población total de síndrome coronario agudo sin elevación del ST, demostró una reducción significativa de la isquemia recurrente. Y en el subanálisis de angina previa, el beneficio fue sólido: reducción del evento combinado (hazard ratio 0,86; IC95% 0,75-0,97; p=0,017). Como efecto añadido no hemodinámico, reduce modestamente la hemoglobina glucosilada en pacientes diabéticos, un beneficio metabólico confirmado en varios ensayos.
Si ya prescribes ranolazina, lo que sigue te ayudará a identificar los perfiles de paciente donde el beneficio es mayor, a manejar las interacciones más relevantes y a interpretar correctamente lo que los ensayos demuestran y lo que no. Si todavía no la usas, la evidencia del Bloque II probablemente cambie esa situación, especialmente cuando leas sobre el paciente con angina y frecuencia cardiaca baja.
Inhibidor selectivo de la corriente tardía de sodio (INa,L). Antianginoso sin efecto hemodinámico primario.
Bloquea INa,L → reduce [Na⁺]i → disminuye intercambio Na⁺/Ca²⁺ inverso → reduce [Ca²⁺]i → mejora relajación diastólica y consumo de O₂.
Oral. Comprimidos de liberación prolongada de 375, 500 y 750 mg. No masticar ni fraccionar.
Inicio: 375 mg/12h. Escalada a 500 mg/12h (2-4 sem). Máximo: 750 mg/12h. Sin ajuste por comidas.
Angina de pecho estable crónica como terapia complementaria en adultos intolerantes o insuficientemente controlados con antianginosos de primera línea.
MARISA (monoterapia) · CARISA (combinación) · ERICA (añadida a amlodipino) · MERLIN-TIMI 36 (SCA-SEST) · RIVER-PCI (revascularización incompleta)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La indicación aprobada por la EMA y recogida en la ficha técnica española es única: terapia complementaria para el tratamiento sintomático de adultos con angina de pecho estable que sean intolerantes o que no se controlen adecuadamente con las terapias antianginosas de primera línea, entendidas estas como betabloqueantes y/o calcioantagonistas.
Las guías ESC 2024 sobre síndromes coronarios crónicos mantienen la clase que la ranolazina tenía en las guías de 2019: clase IIa con nivel de evidencia B. En 2019 figuraba como segunda línea junto a la ivabradina, el nicorandil y la trimetazidina; en 2024 comparte recomendación con los nitratos de acción prolongada, como tratamiento añadido cuando el control de los síntomas con betabloqueantes y/o calcioantagonistas es insuficiente, o como parte del tratamiento inicial en casos seleccionados: intolerancia o contraindicación a betabloqueantes y/o calcioantagonistas, y angina microvascular. El nicorandil y la trimetazidina pasan a la clase IIb, nivel B, y la ivabradina se considera sólo con FEVI inferior al 40 % (clase IIa, nivel B). Asimismo, las guías contemplan la ranolazina como opción en combinaciones para la angina refractaria.
| Perfil clínico | Razón principal para ranolazina | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Angina con FC baja (≤60 lpm) | No disminuye la FC; permite añadir antianginosis sin riesgo de bradicardia. La ivabradina está contraindicada en este escenario. | CARISA, MERLIN-TIMI 36 |
| Angina con hipotensión o PA límite | Apenas modifica la presión arterial en los estudios (MARISA, ERICA), pero la ficha técnica recoge la hipotensión como reacción adversa poco frecuente, más habitual a partir de los 75 años (5 % frente a 1 %) y con peso de 60 kg o menos (4 % frente a 2 %). | MARISA, CARISA |
| Angina + diabetes tipo 2 | Doble beneficio: antianginal y reducción modesta de HbA1c (0,4-0,7 % frente a placebo según estudio y dosis). | CARISA subanálisis diabético, RIVER-PCI DM substudy |
| Angina persistente tras ICP con revascularización completa | Mecanismo no hemodinámico actúa sobre isquemia residual con coronarias abiertas; útil en angina microvascular coexistente. | MERLIN-TIMI 36 subgrupo con ICP |
| Angina con EPOC o asma | No hay riesgo de broncoespasmo ni contraindicación respiratoria, a diferencia de betabloqueantes. | Ficha técnica EMA |
| Angina con vasculopatía periférica grave | No empeora el flujo periférico; alternativa cuando los betabloqueantes generan claudicación. | Sin fuente en la ficha técnica (apartados 4.1-4.8 y 5.2) |
| Angina microvascular / INOCA | La guía ESC 2024 la incluye entre los fármacos de inicio en la angina microvascular (clase IIa, nivel B). Resultados dispares: en un metaanálisis de 8 ensayos pequeños aumentó la reserva de flujo coronario; en el estudio RWISE no mejoraron en conjunto la angina, la reserva de perfusión ni el llenado diastólico (sí con reserva de flujo coronario <2,5), y en el estudio piloto MARINA no mejoraron la angina ni la función microvascular. | ESC 2024; metaanálisis de Ling 2024; estudios RWISE y MARINA |
Imagina al paciente de 72 años con cardiopatía isquémica crónica, en ritmo sinusal a 55 lpm, presión arterial de 110/70 mmHg, angina de esfuerzo dos veces por semana a pesar de bisoprolol 5 mg y amlodipino 10 mg. No puedes subir más el betabloqueante (bradicardia), la ivabradina está contraindicada con esa frecuencia cardiaca, y los nitratos de acción prolongada le producen cefalea. La ranolazina es una opción: empieza con 375 mg/12h y sube a 500 mg/12h a las 2-4 semanas. Apenas modifica la FC y la PA, pero la ficha técnica recoge la hipotensión como reacción adversa poco frecuente, más habitual a partir de los 75 años.
Angina estable (guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos). Los nitratos de acción corta se recomiendan para el alivio inmediato de la angina (clase I, nivel B) y, en la mayoría de los pacientes, el tratamiento inicial con betabloqueante o calcioantagonista, o con los dos (clase I, nivel B). Si los síntomas no se controlan con uno de ellos, debe considerarse la combinación de betabloqueante y calcioantagonista dihidropiridínico (clase IIa, nivel B). Los nitratos de acción prolongada o la ranolazina deben considerarse como tratamiento añadido cuando el control con betabloqueante o calcioantagonista es insuficiente, o como parte del tratamiento inicial en casos seleccionados (clase IIa, nivel B); la nota de la tabla menciona la ranolazina para la intolerancia o contraindicación a betabloqueantes o calcioantagonistas y para la angina microvascular. El nicorandil y la trimetazidina quedan en clase IIb, nivel B. La ivabradina se considera sólo con FEVI inferior al 40 % (clase IIa, nivel B) y no se recomienda como añadido con FEVI superior al 40 % y sin insuficiencia cardiaca (clase III, nivel B). La clase de la ranolazina es la misma que en la guía de 2019, que la situaba en clase IIa, nivel B, como segunda línea (tabla 4 de la guía de 2024, de recomendaciones revisadas). El recorrido por perfil de paciente está en la guía interactiva de síndrome coronario crónico de CardioTeca.
Angina microvascular y angina vasoespástica (guía ESC 2024). En la angina microvascular con reserva de flujo coronario o miocárdico reducida deben considerarse los antianginosos que previenen la isquemia por aumento de la demanda (clase IIa, nivel B), y la figura de tratamiento de la ANOCA/INOCA incluye la ranolazina, con el betabloqueante, el calcioantagonista, la trimetazidina y la ivabradina, entre los fármacos de la vasodilatación microvascular alterada. En la angina vasoespástica aislada, la guía recomienda los calcioantagonistas (clase I, nivel A) y los nitratos (clase IIa, nivel B); la ranolazina no figura en esas dos recomendaciones.
Miocardiopatía hipertrófica (guía ESC 2023 de miocardiopatías). Con dolor torácico de tipo anginoso sin obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, los betabloqueantes y el verapamilo o el diltiazem tienen clase IIa, nivel C, y pueden considerarse los nitratos orales y la ranolazina (clase IIb, nivel C). Detalle en la guía interactiva de miocardiopatía hipertrófica de CardioTeca.
Insuficiencia cardiaca (guía ESC 2026). La ranolazina no figura en ninguna de las 28 tablas de recomendaciones ni en el suplemento. La ficha técnica pide prudencia al ajustar la dosis en la insuficiencia cardiaca en clase III-IV de la NYHA, en la que las concentraciones son unas 1,3 veces mayores, y recoge que en el estudio RIVER-PCI se notificó más insuficiencia cardiaca con ranolazina que con placebo (2,2 % frente a 1,0 %).
Lo que aportan los estudios. En el estudio CARISA, 823 pacientes con angina crónica grave a pesar de atenolol, amlodipino o diltiazem recibieron 750 o 1000 mg cada 12 horas o placebo durante 12 semanas: la duración del ejercicio en el valle de concentraciones aumentó 115,6 segundos respecto al valor basal con ranolazina (las dos dosis juntas) y 91,7 segundos con placebo (p=0,01), y las crisis de angina y el consumo de nitroglicerina bajaron en alrededor de uno por semana frente a placebo. En el estudio ERICA, con 565 pacientes que tomaban 10 mg/día de amlodipino, la ranolazina a 1000 mg cada 12 horas durante 6 semanas redujo las crisis semanales (2,88 frente a 3,31 con placebo; p=0,028) y el consumo de nitroglicerina (2,03 frente a 2,68 comprimidos semanales; p=0,014). En el estudio TERISA, con 949 pacientes con diabetes tipo 2 y una dosis objetivo de 1000 mg cada 12 horas durante 8 semanas, hubo 3,8 crisis semanales frente a 4,3 con placebo (p=0,008). En el estudio MERLIN-TIMI 36, con 6.560 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST, la variable principal de muerte cardiovascular, infarto o isquemia recurrente no se redujo (21,8 % frente a 23,5 %; HR 0,92; p=0,11), sí la isquemia recurrente (HR 0,87; p=0,03), sin diferencias en la mortalidad total ni en las arritmias sintomáticas documentadas; en los 3.565 pacientes con angina previa, la variable principal fue menor (HR 0,86; IC 95 % 0,75-0,97). En el estudio RIVER-PCI, con 2.651 pacientes con revascularización incompleta tras una angioplastia, 1000 mg cada 12 horas no redujeron la revascularización ni la hospitalización por isquemia (26 % frente a 28 %; HR 0,95; p=0,48), y la angina mejoró por igual en los dos grupos después de la angioplastia. Las dosis de 1000 mg cada 12 horas de estos estudios superan la máxima autorizada en Europa, de 750 mg cada 12 horas.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
| Fase | Dosis | Duración mínima antes de escalar | Notas |
|---|---|---|---|
| Inicio | 375 mg cada 12 horas | 2-4 semanas | Evaluar tolerabilidad: mareos, náuseas, estreñimiento |
| Mantenimiento estándar | 500 mg cada 12 horas | Según la respuesta | La ficha técnica pide subir a esta dosis tras 2-4 semanas con 375 mg. Los estudios principales usaron sobre todo 1000 mg/12h (CARISA, 750 y 1000; MARISA, 500 a 1500) |
| Dosis máxima | 750 mg cada 12 horas | Indefinida si bien tolerada | Dosis máxima recomendada en la ficha técnica, según la respuesta. En MARISA (monoterapia, 1 semana por dosis), la duración del ejercicio aumentó 94, 103 y 116 s con 500, 1000 y 1500 mg/12h, frente a 70 s con placebo |
Instrucciones de administración
Los comprimidos de liberación prolongada deben tragarse enteros. No masticar, romper ni triturar, ya que la matriz de liberación controlada quedaría destruida y se alteraría la farmacocinética. Pueden tomarse con o sin alimentos, lo que facilita la adherencia. La frecuencia es siempre cada 12 horas, aproximadamente a la misma hora del día.
Dosis olvidada
Si el paciente olvida una dosis y recuerda antes de que pasen 6 horas, puede tomarla. Si ya han pasado más de 6 horas, se salta esa toma y continúa con la siguiente dosis a la hora habitual. Nunca doblar la dosis siguiente.
Ajustes en poblaciones especiales
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 80 ml/minuto), la escalada de dosis debe ser especialmente cauta: partir de 375 mg/12h y evaluar tolerabilidad en cada escalón. En pacientes con insuficiencia hepática leve, misma precaución. En mayores de 75 años y en pacientes con peso de 60 kg o menos, la exposición al fármaco está aumentada: escalar despacio y no superar 500 mg/12h si aparecen efectos adversos.
En pacientes que toman diltiazem, la exposición a ranolazina aumenta entre 1,5 y 2,4 veces según la dosis de diltiazem, y con verapamilo, 2,2 veces. La ficha técnica pide en estos casos un ajuste cuidadoso de la dosis y advierte de que puede ser necesario reducirla; no fija un tope.
En la práctica clínica, la mayoría de los efectos adversos (mareos, náuseas) aparecen en las primeras semanas. Si tu paciente tolera bien 375 mg/12h durante un mes, la escalada a 500 mg tiene muchas probabilidades de ir bien también. La ficha técnica pide subir a 500 mg/12h tras 2-4 semanas y, según la respuesta, hasta 750 mg/12h; en el estudio MARISA el aumento de la duración del ejercicio fue mayor cuanto mayor la dosis (500, 1000 y 1500 mg/12h). No te quedes en la dosis de inicio si el paciente no ha tenido problemas: escala.
La función renal disminuye con la edad. En un paciente que tolera bien 750 mg/12h a los 70 años, a los 75 puede haber deteriorado suficientemente su filtrado como para acumular el fármaco. La ficha técnica pide controlar la función renal a intervalos regulares durante el tratamiento, ajustar la dosis con cuidado con aclaramiento de 30-80 ml/minuto y no usarla por debajo de 30 ml/minuto; no fija un tope de dosis para los tramos intermedios. La ranolazina puede subir un poco la creatinina sérica sin cambiar el filtrado glomerular, porque inhibe su secreción tubular.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de tolerabilidad de la ranolazina es en general favorable. Las reacciones adversas son mayoritariamente leves a moderadas y aparecen en las primeras semanas de tratamiento. Están ligadas a la concentración plasmática y, por tanto, son más frecuentes en los grupos con mayor exposición: mayores de 75 años, bajo peso, insuficiencia renal leve o moderada y metabolizadores lentos del CYP2D6.
| Efecto adverso | Frecuencia | Manejo |
|---|---|---|
| Mareos | Frecuente (≥1/100, <1/10) | Reducir un escalón de dosis. Suele resolverse en días. |
| Náuseas y vómitos | Frecuente | Tomar con alimentos. Reducir dosis si persiste. |
| Estreñimiento | Frecuente | Incrementar fibra e hidratación. Rara vez obliga a suspender. |
| Cefalea | Frecuente | Contrario a los nitratos, no tiene base vascular. Generalmente transitoria. |
| Astenia | Frecuente (≥1/100, <1/10) | Vigilar en el contexto de acumulación (función renal). |
| Prolongación del QT | Dosis-dependiente: 2-7 ms en el rango de 500-1000 mg/12h; prolongación del QTc, poco frecuente | Ver alerta específica. |
| Visión borrosa / diplopia | Poco frecuente | Reducir dosis. Alertar al paciente sobre conducción. |
| Alucinaciones | Poco frecuente | Generalmente en mayores con dosis elevadas o insuficiencia renal. Suspender. |
La ranolazina bloquea Ikr y prolonga el intervalo QTc de forma modesta y dosis-dependiente: 2-7 milisegundos en el rango de concentraciones que corresponde a 500-1000 mg/12h (la dosis máxima autorizada en Europa es de 750 mg/12h). Esta magnitud es muy inferior a la de fármacos clásicamente "prolongadores del QT" como sotalol o dofetilida. Además, a diferencia de otros prolongadores del QT, la ranolazina no induce posdespolarizaciones tempranas ni aumenta la dispersión de la repolarización, lo que explica que en MERLIN-TIMI 36 no se observara incremento de arritmias graves. La ficha técnica pide prudencia en el síndrome de QT largo congénito o familiar, en la prolongación adquirida conocida del QT y con otros fármacos que alargan el QTc; en la insuficiencia hepática moderada, en la que está contraindicada, la prolongación del QT fue mayor.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto): la acumulación del fármaco produce concentraciones tóxicas.
2. Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C): metabolismo hepático muy reducido con riesgo de acumulación.
3. Inhibidores potentes del CYP3A4 concomitantes: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, lopinavir), claritromicina, telitromicina, nefazodona. El ketoconazol eleva la exposición 3-4 veces.
4. Antiarrítmicos clase Ia o clase III (excepto amiodarona): quinidina, dofetilida, sotalol. El riesgo combinado sobre el QT y la repolarización es inaceptable.
5. Zumo de pomelo: actúa como inhibidor potente del CYP3A4 intestinal. Hay que advertirlo explícitamente al paciente.
Precauciones clínicamente relevantes
Inhibidores moderados del CYP3A4: diltiazem (eleva exposición a ranolazina 1,5-2,4 veces), eritromicina, fluconazol. Usar con precaución, escalando la dosis lentamente: la ficha técnica pide un ajuste cuidadoso y advierte de que puede ser necesario reducir la dosis, sin fijar un tope.
Inhibidores de la P-glucoproteína: verapamilo y ciclosporina aumentan los niveles plasmáticos de ranolazina (verapamilo 120 mg/8h eleva la exposición 2,2 veces). Ajuste cuidadoso de dosis.
Inductores del CYP3A4: rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico (hierba de San Juan). La rifampicina reduce los niveles de ranolazina en un 95%. Evitar esta combinación.
Embarazo y lactancia: en el embarazo hay datos limitados y los estudios en animales mostraron toxicidad embrionaria: no debería utilizarse salvo que sea claramente necesaria. En la lactancia no debe utilizarse (ficha técnica, apartado 4.6).
Síndrome de QT largo congénito o adquirido: extremar la precaución; la ranolazina prolonga el QT de forma modesta pero aditiva.
Digoxina: la ranolazina inhibe la P-gp y puede elevar los niveles de digoxina en torno a un 50%. Controla la digoxinemia después de iniciar y al terminar el tratamiento con ranolazina, como pide la ficha técnica.
Simvastatina: la ranolazina inhibe el CYP3A4 de forma débil. La dosis de simvastatina no debe superar 20 mg/día en combinación. Alternativa: la rosuvastatina, que la ficha técnica no incluye entre las estatinas afectadas. Con la atorvastatina, 1000 mg/12h de ranolazina aumentaron la Cmáx 1,4 veces y el AUC 1,3 veces, y la ficha técnica pide considerar limitar su dosis y vigilar; lo mismo con otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4, como la lovastatina.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Ranolazina + betabloqueantes
CARISA y MERLIN-TIMI 36 incluían mayoritariamente pacientes tratados con betabloqueantes. No se potencian los efectos sobre FC ni PA, pero con el metoprolol hay una interacción farmacocinética: la ranolazina a 750 mg/12h aumentó 1,8 veces sus concentraciones, porque inhibe débilmente el CYP2D6, y puede ser necesario reducir su dosis (ficha técnica, apartado 4.5). El mecanismo aditivo (betabloqueante reduce demanda de O₂ vía FC y contractilidad; ranolazina actúa directamente sobre la célula isquémica) justifica su combinación. La guía ESC 2024 da la misma clase (IIa, nivel B) a la ranolazina y a los nitratos de acción prolongada como añadido, y a la combinación de betabloqueante y calcioantagonista dihidropiridínico.
Ranolazina + calcioantagonistas dihidropiridínicos (amlodipino, felodipino)
También evaluada específicamente en CARISA y en ERICA. No hay interacción farmacocinética relevante con el grupo dihidropiridínico. En ERICA, todos los pacientes tomaban amlodipino a 10 mg/día como tratamiento de base, y la ranolazina se comparó con placebo.
Ranolazina + diltiazem o verapamilo
Precaución farmacocinética: ambos son inhibidores moderados del CYP3A4 (diltiazem) o de la P-gp (verapamilo) y elevan los niveles de ranolazina. Si la combinación es necesaria clínicamente, empieza con 375 mg/12h y sube con cuidado, monitorizando efectos adversos dependientes de concentración (mareos, náuseas, QT): la ficha técnica advierte de que puede ser necesario reducir la dosis, sin fijar un tope. El beneficio potencial puede merecer el ajuste cuidadoso de dosis.
Ranolazina + nitratos de acción prolongada
Combinación posible sin interacciones farmacocinéticas relevantes. El mecanismo es complementario: los nitratos mejoran la oferta coronaria vía vasodilatación; la ranolazina actúa sobre la célula isquémica independientemente del tono vascular. Una ventaja práctica: la ranolazina no desarrolla tolerancia, mientras que los nitratos de acción prolongada la generan en 24-48 horas si no hay intervalo libre.
Perspectiva del cardiólogo isquémico
Para el cardiólogo que sigue pacientes con síndrome coronario crónico, la ranolazina cubre el espacio terapéutico del paciente que "ya lo tiene todo" desde el punto de vista hemodinámico y sigue con angina. Su ausencia de efecto sobre FC y PA es una virtud, no un déficit: significa que puedes añadirla sin reajustar el resto del esquema. El paciente post-ICP con angina residual, especialmente si tiene cierto grado de disfunción microvascular, es un candidato excelente.
Perspectiva del endocrinólogo o del diabetólogo
El efecto reductor de HbA1c de la ranolazina, aunque modesto (0,4-0,7 % frente a placebo según la dosis y el estudio), puede ser un argumento adicional en el paciente coronario con diabetes que no llega a objetivo glucémico. No es su indicación y no debe prescribirse como hipoglucemiante. Si el paciente toma metformina, la exposición a la metformina aumenta 1,4 veces con 500 mg/12h de ranolazina y 1,8 veces con 1000 mg/12h (ficha técnica, apartado 4.5).
Perspectiva del nefrólogo
La ficha técnica pide un ajuste cuidadoso de la dosis con aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/minuto y la contraindica por debajo de 30 ml/minuto; no fija topes de dosis intermedios. La exposición a la ranolazina es en promedio de 1,7 a 2 veces mayor en la insuficiencia renal leve, moderada y grave, y la de un metabolito activo se multiplica por 5 en la grave; el efecto de la diálisis no se ha evaluado. Como la función renal disminuye con la edad, la ficha técnica pide controlarla a intervalos regulares durante el tratamiento. Un ligero aumento de la creatinina sérica no indica por sí solo daño renal: la ranolazina inhibe su secreción tubular y reduce el aclaramiento de creatinina sin cambiar el filtrado glomerular.
La angina refractaria tiene un coste sanitario considerable: más urgencias, más ingresos, más intervenciones diagnósticas. La ranolazina, al reducir los episodios anginosos y el consumo de nitroglicerina de rescate, puede trasladar a reducciones de uso de recursos. El subanálisis de MERLIN-TIMI 36 mostró reducción en la intensificación del tratamiento antianginoso (HR 0,77; IC95% 0,64-0,92). En España, la disponibilidad de genéricos de ranolazina desde 2018 ha mejorado sensiblemente su acceso.
7 Efectos más allá del mecanismo antianginoso principal
La ranolazina es un fármaco con efectos plurales que van más allá de su indicación antianginosa. Desde los primeros estudios clínicos se observaron señales metabólicas y electrofisiológicas que han generado un campo de investigación traslacional propio.
| Factor / Sistema | Efecto observado | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Control glucémico (HbA1c) | Reducción de HbA1c en diabéticos tipo 2 | CARISA (análisis post hoc en diabéticos): 0,48 % con 750 mg/12h y 0,70 % con 1000 mg/12h frente a placebo; RIVER-PCI DM: 0,42 % a 6 meses; MERLIN-TIMI 36: HbA1c de 7,5 % a 6,9 % a los 4 meses en diabéticos, y menos glucemias o HbA1c elevadas de nueva aparición en no diabéticos (31,8 % frente a 41,2 %) |
| Efecto antiarrítmico | Reducción de arritmias ventriculares y supraventriculares en monitorización Holter | MERLIN-TIMI 36, Holter de los 7 primeros días: TV de 8 latidos o más, 5,3 % frente a 8,3 %; TSV, 44,7 % frente a 55,0 %; pausas de 3 s o más, 3,1 % frente a 4,3 %. Las arritmias sintomáticas documentadas no difirieron (3,0 % frente a 3,1 %). |
| Función diastólica | Mejora la relajación diastólica y la distensibilidad ventricular | Estudios preclínicos y series pequeñas en humanos. Base mecanística sólida (reducción de Ca²⁺ intracelular en diástole). |
| Angina microvascular / INOCA | Aumento de la reserva de flujo coronario y de la perfusión miocárdica en ensayos pequeños; sin mejoría global de la angina en RWISE ni en MARINA | Metaanálisis de Ling 2024 (8 ensayos, 379 pacientes): reserva de flujo coronario a las 8-12 semanas, diferencia de medias estandarizada 1,16 (IC 95 % 0,4-1,89). RWISE: mejoría sólo con reserva de flujo coronario <2,5 |
| Secreción de insulina | Potenciación de la secreción de insulina glucosa-dependiente (células beta pancreáticas) | Estudio de Eckel et al.: reducción de HbA1c de 0,56% a 24 semanas como monoterapia en diabéticos sin cardiopatía isquémica |
| Calidad de vida / angina | Mejora en cuestionario de Seattle (SAQ) en dominio de frecuencia de angina | MERLIN-TIMI 36: mejoría mínima a 12 meses en la frecuencia de angina y la calidad de vida en el conjunto (p<0,05); en el subgrupo con angina previa, en un análisis exploratorio, 3,4 puntos en la frecuencia de angina (p<0,001) |
En el Holter continuo de los 7 primeros días tras la aleatorización, evaluable en 6.351 pacientes (el 97 %), la ranolazina se asoció a menos episodios de taquicardia ventricular de 8 latidos o más (5,3 % frente a 8,3 %; p<0,001), de taquicardia supraventricular (44,7 % frente a 55,0 %; p<0,001) y de pausas de 3 segundos o más (3,1 % frente a 4,3 %; p=0,01); la fibrilación auricular de nueva aparición no alcanzó la significación estadística (1,7 % frente a 2,4 %; p=0,08). En el conjunto del estudio, las arritmias sintomáticas documentadas no difirieron (3,0 % frente a 3,1 %). El hallazgo es coherente con el bloqueo de la INa,L, y los autores concluyen que la ranolazina parece tener efectos antiarrítmicos y que hacen falta estudios diseñados para evaluarlos.
8 Mecanismo de acción en profundidad: la ranolazine y la corriente tardía de sodio
Para entender por qué la ranolazina funciona sin modificar la frecuencia cardiaca ni la presión arterial hay que descender al nivel del canal iónico. En condiciones normales, el canal de sodio voltaje-dependiente (Nav1.5) se activa brevemente al inicio del potencial de acción y se inactiva casi de inmediato. Esta corriente sodio rápida (INa,t) es la responsable de la despolarización rápida de la fase 0. Existe, sin embargo, una pequeña corriente residual que persiste durante toda la fase de meseta: la corriente tardía de sodio o INa,L. En condiciones fisiológicas es mínima. En isquemia, hipoxia, acidosis, estrés oxidativo o insuficiencia cardiaca, la INa,L se amplifica de forma patológica.
La isquemia genera una cadena de eventos iónicos que el cardiólogo debe visualizar para entender a la ranolazina: INa,L aumentada → [Na⁺]i elevada → el intercambiador Na⁺/Ca²⁺ (NCX) trabaja en modo inverso exportando Na⁺ e importando Ca²⁺ → [Ca²⁺]i se eleva → la célula no relaja bien en diástole → aumenta la rigidez miocárdica diastólica → sube la presión de llenado del ventrículo izquierdo → disminuye la presión de perfusión coronaria subendocárdica → se agrava la isquemia. La ranolazina corta esta cascada en el primer paso.
Cuando la INa,L está aumentada, los cardiomiocitos isquémicos acumulan sodio intracelular. Para compensar, el intercambiador Na⁺/Ca²⁺ (NCX) cambia su modo de funcionamiento: en lugar de expulsar calcio y entrar sodio (modo normal), exporta el sodio excedente e importa calcio adicional (modo inverso). El resultado es una sobrecarga de calcio intracelular que impide la relajación ventricular diastólica, eleva la tensión diastólica parietal y comprime los vasos subendocárdicos: un círculo vicioso que amplifica la isquemia inicial.
La ranolazina bloquea selectivamente la INa,L sin afectar significativamente la INa,t (la corriente rápida). Esta selectividad es el fundamento de su seguridad: al no alterar la corriente rápida, no produce efectos sobre la conducción auriculoventricular ni deprime la contractilidad sistólica. El resultado práctico es una célula isquémica que relaja mejor, consume menos oxígeno en diástole y genera menos tensión parietal, todo ello sin modificar la frecuencia de latido.
Contexto fisiopatológico: por qué este mecanismo es tan relevante
Las estrategias antianginosas clásicas actúan sobre el balance oferta/demanda de oxígeno desde fuera: reducen la FC o la PA (betabloqueantes), dilatan las coronarias (nitratos), reducen la postcarga y la FC (calcioantagonistas) o disminuyen la FC directamente (ivabradina). La ranolazina actúa dentro de la célula y, de forma específica, en la célula que ya está en isquemia, donde la INa,L está amplificada. Es la base del interés por su uso en la isquemia sin estenosis obstructiva (angina microvascular, INOCA), donde los resultados de los estudios son dispares: el estudio RWISE y el estudio piloto MARINA no mostraron una mejoría global de la angina, y un metaanálisis de ensayos pequeños describió más reserva de flujo coronario.
9 MARISA: monoterapia y relación dosis-respuesta
Diseño y población
MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) fue el estudio pivotal de dosis-respuesta en monoterapia. Incluyó 191 pacientes con angina estable crónica grave (síntomas durante al menos tres meses, depresión del segmento ST inducible a bajo nivel de ejercicio, menos de 5 MET en protocolo Bruce modificado). Era un diseño crossover aleatorizado de cuatro brazos: placebo y tres dosis de ranolazina (500, 1000 y 1500 mg/12h). La variable principal fue la duración del ejercicio limitado por síntomas en la muesca de las concentraciones mínimas (trough), 12 horas después de la última dosis, concepto fundamental para demostrar eficacia sostenida durante todo el intervalo de dosificación.
Resultados principales
Las tres dosis de ranolazina aumentaron significativamente la duración del ejercicio en el valle respecto a placebo: 94, 103 y 116 segundos con 500, 1000 y 1500 mg/12h, frente a 70 segundos con placebo (p<0,005 para cada dosis), con relación dosis-respuesta. El tiempo hasta el inicio de la angina y el tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST también aumentaron con la dosis (p<0,005). La eficacia se mantuvo en el punto de mínimas concentraciones plasmáticas, confirmando la cobertura de 12 horas. Los efectos sobre la frecuencia cardiaca y la presión arterial fueron despreciables.
La tasa de supervivencia al año en el estudio y su extensión en abierto fue del 96,3%, sin señal de exceso de mortalidad.
Implicación clínica práctica
MARISA mostró que la ranolazina en monoterapia aumenta la duración del ejercicio con las tres dosis estudiadas, más cuanto mayor es la dosis. Sus dosis no coinciden con las autorizadas en Europa: la ficha técnica fija un máximo de 750 mg/12h y autoriza la ranolazina sólo como tratamiento añadido, no en monoterapia. A efectos de prescripción: no te quedes en 375 mg/12h si el paciente lo tolera bien, porque la ficha técnica pide subir a 500 mg/12h a las 2-4 semanas.
Los primeros estudios con ranolazina en formulación inmediata mostraban eficacia antiisquémica, pero la duración del efecto era inferior a 8 horas. Esto hacía impracticable un régimen de dosificación real. La formulación de liberación prolongada y la variable "ergometría en trough" resolvieron el problema: demostrar que a las 12 horas de la última dosis, el fármaco sigue siendo activo, garantiza cobertura clínica real en un régimen dos veces al día. Esta decisión de diseño fue determinante para la aprobación regulatoria.
10 CARISA: ranolazina como terapia añadida a antianginosos de primera línea
Diseño y población
CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) fue el estudio pivotal de combinación. Incluyó 823 adultos con angina estable grave sintomáticos a pesar de recibir betabloqueante (atenolol 50 mg/día), calcioantagonista dihidropiridínico (amlodipino 5 mg/día) o calcioantagonista no dihidropiridínico (diltiazem de liberación retardada 180 mg/día). Los pacientes se aleatorizaron a placebo, ranolazina 750 mg/12h o ranolazina 1000 mg/12h durante 12 semanas. La variable principal fue la duración del ejercicio en trough al final del periodo de tratamiento. Podían seguir tomando nitratos de acción prolongada.
Resultados principales
Ambas dosis de ranolazina aumentaron significativamente la duración del ejercicio respecto a placebo en la semana 12 (p<0,05 para ambas dosis, tanto a trough como a peak). La frecuencia de episodios de angina se redujo significativamente con ranolazina frente a placebo, así como el consumo de nitroglicerina de rescate. El beneficio fue consistente independientemente del antianginoso de base (betabloqueante, amlodipino o diltiazem), aunque en el caso de diltiazem hay que recordar la interacción farmacocinética ya comentada.
En el subanálisis de 189 pacientes diabéticos de CARISA, en un análisis post hoc, la ranolazina redujo la HbA1c frente a placebo un 0,48 % con 750 mg/12h (p=0,008) y un 0,70 % con 1000 mg/12h (p=0,0002), con una reducción dependiente de la dosis; la mejoría del ejercicio, de la angina y del consumo de nitroglicerina fue similar en diabéticos y no diabéticos. La supervivencia de los 750 pacientes que tomaron ranolazina en CARISA o en su extensión abierta fue del 98,4 % el primer año y del 95,9 % el segundo, sin señal de aumento de mortalidad.
Implicación clínica práctica
CARISA es el ensayo que debes citar cuando justificas la adición de ranolazina en el paciente ya tratado. La ausencia de interacción farmacodinámica adversa con betabloqueantes y calcioantagonistas dihidropiridínicos es un punto fuerte para la combinación. La ausencia de tolerancia en 12 semanas diferencia a la ranolazina de los nitratos.
11 ERICA: ranolazina sobre amlodipino a dosis máxima
Diseño y población
ERICA (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina) abordó una pregunta clínicamente muy relevante: ¿sirve la ranolazina cuando el calcioantagonista de referencia ya está a dosis máxima? Se incluyeron 565 pacientes con angina estable y amlodipino a 10 mg/día (dosis máxima). Se aleatorizaron a ranolazina 1000 mg/12h o placebo durante 6 semanas. Podían mantener nitratos de acción prolongada. La variable principal fue la frecuencia de episodios de angina autorreferida durante la fase de tratamiento.
Resultados principales
La ranolazina redujo significativamente los episodios semanales de angina frente a placebo (p=0,028) y también el consumo semanal de nitroglicerina (p=0,014). En el subgrupo con más de 4,5 crisis semanales al inicio mejoraron también el consumo de nitroglicerina y el dominio de frecuencia de la angina del cuestionario de Seattle; con 4,5 o menos, sólo la frecuencia de las crisis. El resumen describe el efecto como consistente entre subgrupos, incluido el sexo; la ficha técnica estadounidense, en cambio, recoge que los efectos fueron considerablemente menores en las mujeres: en ERICA, la reducción media de crisis semanales fue de 0,3 en mujeres y de 1,3 en hombres.
Implicación clínica práctica
ERICA demuestra que el argumento "ya tiene amlodipino a 10 mg" no es razón suficiente para no añadir ranolazina. Cuando el paciente sigue sintomático con el calcioantagonista a dosis máxima, la ranolazina añade eficacia por un mecanismo completamente independiente. El dato sobre mujeres debe recordarte que la respuesta puede ser menor: evalúa individualmente y escala con cuidado, pero no la excluyas por ser mujer.
12 MERLIN-TIMI 36: ranolazina en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST
Diseño y población
MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes) fue el ensayo más grande de ranolazina, con 6.560 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST de riesgo moderado-alto, aleatorizados dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas. Se administró ranolazina primero en infusión intravenosa (200 mg en 1h, seguido de 80 mg/h hasta 96 horas) y luego en forma oral (1000 mg/12h) o placebo hasta el final del seguimiento (mediana de 348 días). La variable principal combinada fue tiempo hasta muerte cardiovascular, infarto de miocardio o isquemia recurrente.
Resultados principales
La variable principal no alcanzó significación estadística en la población total: 21,8% en el grupo ranolazina frente a 23,5% en placebo (HR 0,92; p=0,11). No hubo diferencias en muerte cardiovascular ni en infarto de miocardio. Sin embargo, la isquemia recurrente fue significativamente menor con ranolazina, y el empeoramiento de la angina también fue inferior. No se observó incremento de arritmias graves en el grupo activo; de hecho, la monitorización Holter continua mostró menor tasa de arritmias ventriculares con ranolazina.
El análisis más relevante para la práctica clínica de este ensayo fue el subanálisis preespecificado en los 3.565 pacientes (54% del total) con angina crónica previa al evento agudo. En este subgrupo, la variable combinada (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, isquemia recurrente) fue significativamente menor con ranolazina: HR 0,86 (IC95% 0,75-0,97; p=0,017), reducción debida en su totalidad a una disminución de la isquemia recurrente (HR 0,78; IC95% 0,67-0,91; p=0,002). Este subanálisis es el que sustenta el uso de ranolazina en el paciente coronario crónico sintomático, con un efecto de magnitud clínicamente relevante.
Implicación clínica práctica
MERLIN-TIMI 36 no consiguió demostrar que la ranolazina reduce muertes o infartos en el contexto agudo. Pero sí demostró que es segura en una población de muy alto riesgo (sin exceso de arritmias, sin exceso de mortalidad) y que en el subgrupo con angina crónica previa reduce la isquemia recurrente. La lección regulatoria es que MERLIN sustenta la seguridad del fármaco a largo plazo y refuerza la indicación en angina crónica, no que sirva como antianginoso agudo o como fármaco antiisquémico de urgencias.
La variable principal de MERLIN-TIMI 36 combinaba muerte cardiovascular, infarto e isquemia recurrente, y sólo se redujo la isquemia recurrente (13,9 % frente a 16,1 %; HR 0,87; p=0,03); la muerte cardiovascular o el infarto no cambiaron (10,4 % frente a 10,5 %; HR 0,99), ni la mortalidad total (HR 0,99). En el subgrupo con angina previa, el tratamiento de base incluía ácido acetilsalicílico en el 95 %, estatinas en el 78 % y betabloqueantes en el 89 %, con una media de 2,9 antianginosos. Los autores concluyen que añadir ranolazina al tratamiento del síndrome coronario agudo no redujo los eventos cardiovasculares mayores, que no aumentó la mortalidad total ni las arritmias sintomáticas documentadas y que sus resultados apoyan la seguridad y la eficacia de la ranolazina como antianginoso.
13 RIVER-PCI: ranolazina en la revascularización incompleta post-ICP
Diseño y población
RIVER-PCI (Ranolazine for Incomplete Vessel Revascularization post-PCI) evaluó una hipótesis clínicamente muy atractiva: en el paciente con coronariopatía multivaso que queda con revascularización incompleta tras una ICP, ¿puede la ranolazina reducir la necesidad de nuevas revascularizaciones o ingresos por isquemia? Se incluyeron 2.651 pacientes con historia de angina crónica, revascularización incompleta documentada (estenosis residual ≥50%) y seguimiento mediano de 643 días. Se aleatorizaron a ranolazina 1000 mg/12h o placebo. La variable principal fue tiempo hasta primera revascularización o ingreso por isquemia sin revascularización.
Resultados principales
La variable principal no fue significativamente diferente entre grupos: 26% en el grupo ranolazina frente a 28% en placebo (HR 0,95; IC95% 0,82-1,10; p=0,48). Tampoco se observaron diferencias en los componentes individuales ni en la calidad de vida medida por cuestionario de Seattle. La adherencia al fármaco fue inferior en el grupo activo, con un 27% de abandono a 12 meses frente a 21% en placebo (p<0,001).
En el subanálisis de 961 pacientes diabéticos de RIVER-PCI, la ranolazina redujo significativamente la HbA1c: 0,42% a los 6 meses y 0,44% a los 12 meses respecto a placebo en diabéticos; y 0,19-0,20% en no diabéticos. Este efecto fue consistente con los datos de CARISA y MERLIN-TIMI 36, afianzando la evidencia del efecto metabólico de la ranolazina, aunque reiterar que no es su indicación.
Implicación clínica práctica
RIVER-PCI es el ensayo "negativo" del programa de ranolazina y conviene conocerlo bien para mantener la honestidad clínica. Su mensaje es que añadir ranolazina de forma rutinaria a todos los pacientes con revascularización incompleta post-ICP no reduce las revascularizaciones ni las hospitalizaciones. Pero esto no quiere decir que no sirva: el paciente de RIVER-PCI tenía angina previa al ingreso y mejoró con la propia ICP (la puntuación SAQ mejoró espectacularmente en el primer mes en ambos grupos por igual). La ranolazina no puede añadir lo que la ICP ya había dado. Donde sí tiene sentido es en el paciente que, pese a la revascularización, sigue con síntomas: ahí el mecanismo independiente del tono vascular es el argumento.
Tabla resumen general
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Inhibición selectiva de la corriente tardía de sodio (INa,L) → reducción de sobrecarga de Na⁺ y Ca²⁺ → mejora relajación diastólica | Ficha técnica EMA; estudios mecanísticos |
| Indicación aprobada | Angina estable crónica como terapia complementaria en adultos intolerantes o no controlados con primera línea (betabloqueantes/calcioantagonistas) | Ficha técnica EMA; CIMA AEMPS |
| Posición en guías | Clase IIa, nivel B (ESC 2024, igual que en 2019), con los nitratos de acción prolongada: añadido a betabloqueante y/o calcioantagonista, o tratamiento inicial en casos seleccionados, incluida la angina microvascular. Nicorandil y trimetazidina, clase IIb; ivabradina, clase IIa sólo con FEVI <40 %. Combinaciones posibles con todos los antianginosos (figura 9 de la guía). | ESC 2024 CCS Guidelines; SEC-Tamargo/Barrios 2025 |
| Eficacia antianginosa (CARISA) | Aumento significativo de tolerancia al ejercicio, reducción de episodios de angina (~1/semana) y nitroglicerina de rescate sobre betabloqueantes o calcioantagonistas | CARISA (JAMA 2004; PMID 14734593) |
| Eficacia añadida a amlodipino 10 mg (ERICA) | Reducción de ataques de angina (p=0,028) y nitroglicerina (p=0,014) | ERICA (JACC 2006; PMID 16875985) |
| Seguridad en SCA (MERLIN-TIMI 36) | Variable principal no significativa (HR 0,92; p=0,11). Reducción significativa de isquemia recurrente. Sin exceso de arritmias ni mortalidad. | MERLIN-TIMI 36 (JAMA 2007; PMID 17456819) |
| Beneficio en angina crónica previa (subanálisis MERLIN) | HR 0,86 (IC95% 0,75-0,97; p=0,017) para variable combinada; HR 0,78 (IC95% 0,67-0,91; p=0,002) para isquemia recurrente | MERLIN-TIMI 36 angina subgroup (JACC 2009; PMID 19389561) |
| Revascularización incompleta (RIVER-PCI) | Variable principal no significativa (HR 0,95; IC95% 0,82-1,10; p=0,48) | RIVER-PCI (Lancet 2016; PMID 26474810) |
| Efecto glucémico | Reducción de HbA1c de ~0,4-0,7 % frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2, según dosis y estudio | CARISA, MERLIN-TIMI 36, RIVER-PCI DM substudy |
| Dosis de inicio / máxima | 375 mg/12h → 500 mg/12h → 750 mg/12h (máximo) | Ficha técnica EMA |
| Principales efectos adversos | Mareos, náuseas, estreñimiento, cefalea (generalmente leves y transitorios). Prolongación QT modesta (2-7 ms), sin proarritmia clínica. | Ficha técnica; MERLIN-TIMI 36 |
| Contraindicaciones clave | IR grave (<30 ml/min), IH moderada-grave, inhibidores potentes CYP3A4, antiarrítmicos clase Ia/III (excepto amiodarona) | Ficha técnica EMA |
| Guías 2023-2026 | ESC 2024 (síndromes coronarios crónicos): nitratos de acción prolongada o ranolazina como añadido a betabloqueante o calcioantagonista, o como tratamiento inicial en casos seleccionados, entre ellos la angina microvascular (clase IIa, nivel B, igual que en 2019); nicorandil y trimetazidina, clase IIb, nivel B. ESC 2023 (miocardiopatías): ranolazina en la angina de la miocardiopatía hipertrófica sin obstrucción (clase IIb, nivel C). ESC 2026 (insuficiencia cardiaca): no figura en ninguna tabla de recomendaciones. | Vrints et al. Eur Heart J 2024; Arbelo et al. Eur Heart J 2023; Køber et al. Eur Heart J 2026 |
Preguntas frecuentes sobre ranolazina
Referencias bibliográficas principales
- Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, Skopal J, Chumakova G, Kuch J, Wang W, Skettino SL, Wolff AA; CARISA Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(3):309-16. CARISA.
- Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, Hanley P, Meluzin J, Kuch J, Pepine CJ, Wang W, Nelson JJ, Hebert DA, Wolff AA; MARISA Investigators. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004;43(8):1375-82. MARISA.
- Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A, Huang IZ, Meng L; ERICA Investigators. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3):566-75. ERICA.
- Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA, Budaj A, Varshavsky S, Wolff AA, Skene A, McCabe CH, Braunwald E; MERLIN-TIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007;297(16):1775-83. MERLIN-TIMI 36.
- Scirica BM, Morrow DA, Hod H, Murphy SA, Belardinelli L, Hedgepeth CM, Molhoek P, Verheugt FW, Gersh BJ, McCabe CH, Braunwald E. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non–ST-segment elevation acute coronary syndrome. Circulation. 2007;116(15):1647-52. MERLIN-TIMI 36 subanálisis arritmias.
- Weisz G, Généreux P, Iñiguez A, Zurakowski A, Shechter M, Alexander KP, Dressler O, Osmukhina A, James S, Ohman EM, Ben-Yehuda O, Farzaneh-Far R, Stone GW; RIVER-PCI trial investigators. Ranolazine in patients with incomplete revascularisation after percutaneous coronary intervention (RIVER-PCI): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016;387(10014):136-45. RIVER-PCI.
- Alexander KP, Weisz G, Prather K, James S, Mark DB, Anstrom KJ, Davidson-Ray L, Witkowski A, Mulkay AJ, Osmukhina A, Farzaneh-Far R, Ben-Yehuda O, Stone GW, Ohman EM. Effects of ranolazine on angina and quality of life after percutaneous coronary intervention with incomplete revascularization: results from the RIVER-PCI trial. Circulation. 2016;133(1):39-47. RIVER-PCI QoL substudy.
- Tamargo J, Barrios V. Papel de la ranolazina como fármaco antianginoso. Posicionamiento actual en las guías de práctica clínica. Sociedad Española de Cardiología. 2025. ISBN: 978-84-09-71806-1.
- Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-477.
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537.
- Timmis AD, Chaitman BR, Crager M. Effects of ranolazine on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur Heart J. 2006;27(1):42-8. CARISA subanálisis diabético.
- Belardinelli L, Shryock JC, Fraser H. Inhibition of the late sodium current as a potential cardioprotective principle: effects of the late sodium current inhibitor ranolazine. Heart. 2006;92(Suppl 4):iv6-iv14.
- Wilson SR, Scirica BM, Braunwald E, et al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina observations from the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial. J Am Coll Cardiol. 2009;53(17):1510-6. doi:10.1016/j.jacc.2009.01.037 Estudio MERLIN-TIMI 36, subgrupo con angina previa
- Morrow DA, Scirica BM, Chaitman BR, et al. Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation. 2009;119(15):2032-9. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.763912 Estudio MERLIN-TIMI 36, efecto glucometabólico
- Arnold SV, Morrow DA, Wang K, et al. Effects of ranolazine on disease-specific health status and quality of life among patients with acute coronary syndromes: results from the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008;1(2):107-15. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.108.798009 Estudio MERLIN-TIMI 36, calidad de vida
- Fanaroff AC, James SK, Weisz G, et al. Ranolazine after incomplete percutaneous coronary revascularization in patients with versus without diabetes mellitus: RIVER-PCI trial. J Am Coll Cardiol. 2017;69(18):2304-13. doi:10.1016/j.jacc.2017.02.056 Estudio RIVER-PCI, pacientes con y sin diabetes
- Kosiborod M, Arnold SV, Spertus JA, et al. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2013;61(20):2038-45. doi:10.1016/j.jacc.2013.02.011 Estudio TERISA
- Eckel RH, Henry RR, Yue P, et al. Effect of ranolazine monotherapy on glycemic control in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015;38(7):1189-96. doi:10.2337/dc14-2629
- Bairey Merz CN, Handberg EM, Shufelt CL, et al. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve. Eur Heart J. 2016;37(19):1504-13. doi:10.1093/eurheartj/ehv647 Estudio RWISE
- Koh JS, Hung OY, Eshtehardi P, et al. Microvascular assessment of ranolazine in non-obstructive atherosclerosis: the MARINA randomized, double-blinded, controlled pilot trial. Circ Cardiovasc Interv. 2020;13(12):e008204. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.008204 Estudio MARINA
- Ling H, Fu S, Xu M, et al. Ranolazine for improving coronary microvascular function in patients with nonobstructive coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis with a trial sequential analysis of randomized controlled trials. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(2):1451-65. doi:10.21037/qims-23-1029 Metaanálisis de Ling 2024
- Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194 Guía ESC 2023 de miocardiopatías
- Køber L, Adamo M, Ruwald AC, et al.; ESC Scientific Document Group. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026; publicado el 28 de agosto de 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag100 Guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de ranolazina comprimidos de liberación prolongada de 375, 500 y 750 mg. CIMA, registro 08462001. Consultada el 18 de septiembre de 2026.
- U.S. Food and Drug Administration. Ranolazine extended-release tablets: prescribing information (ficha técnica estadounidense). DailyMed, National Library of Medicine. Consultada el 18 de septiembre de 2026.
