1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
El ácido acetilsalicílico (AAS) pertenece al grupo de los salicilatos y es, sin lugar a dudas, el fármaco con mayor historia documentada de eficacia antitrombótica en medicina cardiovascular. A dosis bajas, de 75 a 100 mg diarios, actúa como antiagregante plaquetario inhibiendo de forma irreversible la ciclooxigenasa 1 (COX-1) en las plaquetas, lo que reduce la producción de tromboxano A2 durante toda la vida útil de esa plaqueta, aproximadamente 7-10 días. A diferencia de otros antiinflamatorios no esteroideos, que compiten de forma reversible con la COX, la acetilación covalente que produce el AAS implica que ninguna concentración de sustrato compite con ella: el efecto es permanente hasta que se genere una nueva cohorte plaquetaria. Esta es la base de su uso en prevención secundaria, donde su coste, su perfil de seguridad conocido y su eficacia histórica lo han convertido durante décadas en el antiagregante de referencia.
En prevención secundaria, el AAS reduce en un 19% los eventos vasculares graves (infarto de miocardio, ictus y muerte vascular) respecto a placebo, según el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists' Collaboration con más de 17.000 pacientes en 16 ensayos de prevención secundaria. En el contexto del síndrome coronario agudo (SCA), el ensayo ISIS-2 demostró en 1988 que administrar 160 mg de AAS durante 30 días reducía la mortalidad cardiovascular a las 5 semanas en un 23% y, en combinación con estreptoquinasa, en un 42%. En ictus isquémico, iniciado en las primeras 48 horas reduce el riesgo de recurrencia y muerte en aproximadamente un 13% frente a placebo. Sin embargo, en prevención primaria, los grandes ensayos del siglo XXI, ARRIVE (2018), ASCEND (2018) y ASPREE (2018), han mostrado de forma consistente que el beneficio cardiovascular marginal queda neutralizado por el exceso de sangrado, lo que ha determinado que las guías europeas recomienden no usar el AAS de forma rutinaria en pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida (clase III, nivel A).
Si ya prescribes AAS a tus pacientes con cardiopatía isquémica establecida, lo que sigue te ayudará a decidir cuándo mantenerlo, cuándo plantearte sustituirlo por clopidogrel y cómo manejar las situaciones clínicas más frecuentes; si en prevención primaria aún tienes dudas, la evidencia del Bloque II probablemente cerrará el debate.
Salicilato; antiagregante plaquetario (antitrombótico); AINE a dosis analgésicas/antiinflamatorias
Inhibición irreversible de la COX-1 plaquetaria → reducción de tromboxano A2 → inhibición de la agregación plaquetaria inducida por TxA2
Oral. Comprimido gastrorresistente (uso crónico) o liberación inmediata (fase aguda)
Inicio agudo: 150-300 mg (liberación inmediata). Mantenimiento: 75-100 mg/día. Máximo antiagregante eficaz: 100 mg/día
Prevención secundaria de IM, ictus y AIT; SCA (fase aguda y mantenimiento); angina estable e inestable; reducción de oclusión tras bypass coronario
ISIS-2 (1988) · ATT Collaboration 2009 · ASPREE, ASCEND, ARRIVE (2018) · HOST-EXAM (2021) · SMART-CHOICE 3 (2025)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Las indicaciones registradas en la ficha técnica del ácido acetilsalicílico 100 mg gastrorresistente en España, según CIMA/AEMPS, incluyen la prevención secundaria de infarto de miocardio e ictus, el tratamiento de la angina estable e inestable, la reducción del riesgo de infarto de miocardio en pacientes con angina inestable, la prevención de oclusión del injerto tras cirugía de bypass coronario y la prevención de accidentes isquémicos cerebrovasculares y accidentes isquémicos transitorios. La indicación en prevención primaria no está registrada en ficha técnica, lo que refleja la postura regulatoria ante la controversia clínica.
| Perfil clínico | Razón principal del beneficio | Ensayo/guía de soporte |
|---|---|---|
| Post-SCA (IAM o SCASEST) | Reducción de reinfarto, muerte cardiovascular y trombosis del stent durante la fase de DAPT | ISIS-2 (1988); ESC ACS 2023 |
| Síndrome coronario crónico (SCC) con CAD obstructiva sin IM previo ni revascularización | Reducción de eventos cardiovasculares mayores en enfermedad aterosclerótica documentada | ESC CCS 2024 (nueva indicación, clase IB) |
| Post-ICP con DAPT completada (si no se opta por clopidogrel) | Monoterapia antiagregante a largo plazo. Clopidogrel es ahora alternativa con clase IA | ESC CCS 2024; HOST-EXAM 2021; SMART-CHOICE 3 2025 |
| Post-bypass coronario (CABG) | Reducción de oclusión del injerto safeno; preservación de la permeabilidad venosa | ESC CCS 2024 (clase IA) |
| Ictus isquémico / AIT (prevención secundaria) | Reducción de recurrencia de ictus y otros eventos vasculares | ATT Collaboration; guías ESC/ESO |
| Enfermedad arterial periférica sintomática | Reducción de infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular en arteriopatía establecida | ATT Collaboration 2009; guías ESVS 2024 |
El candidato con mayor beneficio neto es el paciente con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (cardiopatía isquémica, ictus previo o arteriopatía periférica sintomática), sin hipersensibilidad al AAS, sin úlcera péptica activa ni alto riesgo de sangrado y que no esté recibiendo anticoagulación. En este contexto, el NNT para prevenir un evento grave a 2 años es aproximadamente 60-80, frente a un NNH de sangrado mayor de 120-150, lo que resulta en un beneficio neto nítidamente favorable. Fuera de este perfil de prevención secundaria, el balance riesgo-beneficio se deteriora de forma sustancial.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Escalada y dosis recomendadas
| Fase clínica | Dosis recomendada | Formulación | Duración |
|---|---|---|---|
| SCA — fase aguda (primeras horas) | 150-300 mg dosis de carga oral | Liberación inmediata (comprimido masticable o soluble) | Dosis única de carga |
| SCA — mantenimiento (DAPT) | 75-100 mg/día + inhibidor P2Y12 | Gastrorresistente | 12 meses por defecto (ESC 2023) |
| Prevención secundaria crónica (SCC, ictus, PAD) | 75-100 mg/día | Gastrorresistente | Indefinida |
| Post-CABG | 75-100 mg/día | Gastrorresistente | Indefinida (clase IA) |
Instrucciones de administración
El comprimido gastrorresistente debe ingerirse entero, sin masticar ni triturar, con al menos 200 ml de agua. En situaciones agudas (SCA o ictus isquémico), si solo hay disponible la formulación gastrorresistente, puede aplastarse o usarse comprimidos de liberación inmediata para conseguir la absorción más rápida. La toma en relación con las comidas reduce la irritación gástrica. La hora del día no afecta al efecto antiagregante, ya que la inhibición de la COX-1 plaquetaria es permanente hasta la renovación plaquetaria.
Manejo de la dosis olvidada
Si se olvida una dosis, se tomará lo antes posible el mismo día. Si ya es el día siguiente, se omite y se continúa con el régimen habitual. No se duplicará la dosis. Dado que el efecto antiagregante persiste durante la vida de la plaqueta inhibida (7-10 días), una dosis olvidada puntual no implica una pérdida inmediata del efecto.
El recubrimiento entérico retrasa la absorción del AAS entre 1 y 3 horas, lo que es inaceptable en la fase aguda del SCA, donde necesitas inhibición plaquetaria en minutos. En la ambulancia o en urgencias, prescribe comprimidos masticables o de liberación inmediata. Reserva el gastrorresistente para el mantenimiento. Este error, frecuente en entornos donde solo hay disponible la formulación entérica, puede comprometer el efecto antitrombótico cuando más importa.
Todo paciente con enfermedad cardiovascular establecida que tome AAS de forma crónica y tenga algún factor de riesgo gastrointestinal (edad mayor de 65 años, úlcera péptica previa, uso concomitante de corticoides, otro AINE o anticoagulante) debe recibir un inhibidor de la bomba de protones. La combinación AAS + IBP reduce a la mitad el riesgo de sangrado gastrointestinal superior en estos perfiles. No esperes a que aparezca la sintomatología.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
| Efecto adverso | Frecuencia | Comentario clínico |
|---|---|---|
| Sangrado gastrointestinal (dispepsia, úlcera, hemorragia) | Frecuente (1-10%) | Principal limitación a largo plazo. Riesgo 2-3 veces mayor que placebo. Proteger con IBP en pacientes de riesgo |
| Broncoespasmo / EREA (enfermedad respiratoria exacerbada por AAS) | 1-2% de la población adulta, 10-20% de asmáticos | Contraindicación relativa. Busca antecedentes de triada: asma, pólipos nasales e hipersensibilidad a AINE |
| Sangrado mayor no gastrointestinal (intracraneal, urinario, etc.) | Poco frecuente (<1%) | Más relevante en combinación con anticoagulantes o en pacientes de alto riesgo hemorrágico |
| Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema) | Rara (<0,1%) | Puede requerir desensibilización en contextos de alto riesgo trombótico si no hay alternativa |
| Hiponatremia, retención hídrica leve | Poco frecuente | Relevante a dosis altas; a 100 mg no suele ser clínicamente significativo |
| Tinnitus, alteraciones auditivas | Frecuente a dosis altas (antiinflamatorias); raro a 100 mg | Dosis dependiente. A dosis antiagregantes es excepcional |
Ante un sangrado gastrointestinal activo en un paciente con cardiopatía isquémica en tratamiento con AAS, la decisión de suspender el fármaco debe tomarse con el cardiólogo. La suspensión abrupta en un paciente con stent reciente o dentro de los primeros 30 días tras un SCA puede precipitar trombosis del stent. En estos casos, el riesgo trombótico supera al hemorrágico y debe valorarse continuar el AAS si el sangrado es controlable endoscópicamente. Si se decide suspender, la reintroducción debe planificarse cuanto antes (48-72 horas según el riesgo). Nunca suspendas sin valoración conjunta.
Entre el 5 y el 25% de los pacientes tratados con AAS muestran una respuesta plaquetaria incompleta medida en laboratorio, lo que se denomina a veces «resistencia al AAS». Sin embargo, en la mayoría de los casos este fenómeno refleja factores modificables (incumplimiento, interacción con ibuprofeno, absorción reducida por formulación entérica, tabaquismo) más que una resistencia farmacológica real. En la práctica clínica actual, las guías no recomiendan medir la función plaquetaria de forma rutinaria para ajustar el tratamiento antiagregante con AAS. Si un paciente tiene un evento trombótico bajo AAS, plantea siempre primero el incumplimiento y las interacciones antes de asumir resistencia.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico o a cualquier salicilato, incluyendo antecedente de broncoespasmo o anafilaxia por AAS. 2. Úlcera gastroduodenal activa o antecedente de hemorragia digestiva alta recurrente sin tratamiento establecido y sin posibilidad de protección con IBP. 3. Diátesis hemorrágica establecida (hemofilia, trombocitopenia grave). 4. Tercer trimestre del embarazo (más de 24 semanas de gestación) por riesgo de cierre prematuro del ductus arterioso y complicaciones neonatales. 5. Niños menores de 16 años sin prescripción médica expresa, por riesgo de síndrome de Reye. 6. Insuficiencia hepática o renal grave.
Precauciones relevantes
- Anticoagulación concomitante: la combinación AAS + anticoagulante oral o heparina multiplica el riesgo hemorrágico. Se acepta en indicaciones específicas (fibrilación auricular + SCA reciente, portadores de válvulas mecánicas), con la menor duración posible y con IBP obligatorio.
- Insuficiencia renal crónica moderada (TFG 30-60 ml/min): usar con precaución. A dosis antiagregantes el riesgo de toxicidad renal es bajo, pero debe vigilarse la función renal en combinación con IECA o ARA-II, especialmente en ancianos o pacientes deshidratados.
- Cirugía programada: en procedimientos con alto riesgo hemorrágico (neurocirugía, cirugía ocular posterior, cirugía de próstata), valorar suspender 5-7 días antes. En procedimientos cardíacos (CABG), las guías ESC 2024 recomiendan no suspender el AAS. En ICP electiva, se continúa.
- Interacción con ibuprofeno: el ibuprofeno puede bloquar competitivamente el acceso del AAS a la COX-1 plaquetaria, anulando el efecto antiagregante. Administra AAS al menos 30 minutos antes que ibuprofeno o más de 8 horas después. Prefiere paracetamol como alternativa analgésica.
- Metotrexato (dosis ≥20 mg/semana): contraindicado con AAS a dosis antiinflamatorias por aumento de la toxicidad del metotrexato. A dosis antiagregantes el riesgo es menor pero requiere monitorización.
- Embarazo: a dosis bajas (75-150 mg/día) puede utilizarse bajo prescripción médica en indicaciones específicas (prevención de preeclampsia en gestantes de alto riesgo) hasta la semana 24. En el tercer trimestre está contraindicado.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
AAS + inhibidor P2Y12 (doble antiagregación, DAPT)
La combinación de AAS con un inhibidor P2Y12, ya sea clopidogrel, ticagrelor o prasugrel, es el eje del tratamiento antitrombótico en el SCA y en el período post-ICP. La duración estándar es de 12 meses (ESC 2023, clase IA), aunque puede acortarse a 3-6 meses en pacientes con alto riesgo hemorrágico o prolongarse más allá de 12 meses en pacientes de muy alto riesgo isquémico. La desescalada, es decir, el cambio de un inhibidor P2Y12 potente (ticagrelor o prasugrel) a clopidogrel dentro de los primeros 30 días del SCA, se admite como opción con clase IIb. Lo que no se recomienda (clase IIIB) es desescalar en los primeros 30 días del evento, ya que ese período concentra el mayor riesgo trombótico. Pasados 12 meses, la decisión sobre si continuar con AAS o cambiar a clopidogrel en monoterapia viene determinada ahora por la evidencia de los ensayos HOST-EXAM y SMART-CHOICE 3 (ver Bloque II).
AAS + anticoagulante oral (triple terapia)
La combinación de AAS con un anticoagulante oral está indicada en situaciones específicas como la fibrilación auricular en un paciente con SCA o ICP reciente. La tendencia de las últimas guías es reducir al máximo la duración de la triple terapia (AAS + clopidogrel + anticoagulante) a 1-4 semanas, para luego continuar con doble terapia (anticoagulante + un antiagregante, preferiblemente clopidogrel) hasta completar 12 meses, y después seguir solo con anticoagulante. La presencia de inhibidor de la bomba de protones es obligatoria en cualquier esquema que incluya AAS + anticoagulante.
Perspectiva del cardiólogo intervencionista
La decisión sobre el antiagregante de mantenimiento tras ICP es hoy más compleja que hace cinco años. El AAS 100 mg/día seguía siendo hasta 2024 el estándar por defecto como monoterapia una vez concluida la DAPT. Las guías ESC 2024 para síndrome coronario crónico cambian ese paradigma al equiparar clopidogrel al AAS (clase IA) en pacientes post-IM o post-ICP. La elección práctica entre uno y otro dependerá del perfil individual de riesgo isquémico y hemorrágico, de la tolerancia gastrointestinal y de la posibilidad de interacciones farmacológicas. En pacientes post-CABG, el AAS sigue siendo el fármaco de elección (clase IA) por la mayor evidencia sobre permeabilidad del injerto venoso.
Perspectiva del neurólogo / internista
En la prevención secundaria del ictus isquémico y el accidente isquémico transitorio no cardioembólico, el AAS a dosis de 75-100 mg/día sigue siendo el antiagregante de primera línea en la mayoría de los pacientes, aunque el clopidogrel es una alternativa con perfil similar o ligeramente superior en algunos metaanálisis. La combinación AAS + clopidogrel durante 21-90 días tras un ictus menor o AIT de alto riesgo (puntuación ABCD2 ≥ 4) reduce el riesgo de ictus recurrente precoz, según los ensayos CHANCE y POINT, aunque a largo plazo la doble antiagregación no es superior a la monoterapia y sí aumenta el sangrado.
Perspectiva del nefrólogo
En pacientes con enfermedad renal crónica moderada o avanzada, el AAS no está contraindicado a dosis antiagregantes, pero el riesgo hemorrágico aumenta con el grado de deterioro renal, especialmente cuando coexiste con uremia (que altera la función plaquetaria de por sí). La monitorización de la función renal es obligatoria en combinación con IECA, ARA-II o diuréticos, especialmente en pacientes de edad avanzada o con tendencia a la deshidratación. En pacientes en hemodiálisis, el AAS puede utilizarse, aunque el manejo antitrombótico de estos pacientes es especialmente complejo y escapa a las recomendaciones generales.
Financiación y acceso en España
El ácido acetilsalicílico 100 mg gastrorresistente es un medicamento genérico disponible en todos los sistemas autonómicos de salud. Prescríbelo siempre por DCI (ácido acetilsalicílico) para garantizar la accesibilidad y la sustitución con cualquier EFG disponible en la farmacia.
7 Efectos más allá del mecanismo antiagregante
A dosis bajas el AAS tiene efectos pleiotrópicos que, aunque no están en el foco de su prescripción cardiovascular habitual, son relevantes para comprender su perfil clínico completo.
| Factor / efecto | Magnitud estimada | Fuente y comentario |
|---|---|---|
| Antiinflamatorio (dosis media-alta, >300 mg/día) | Reducción de PCR y citocinas inflamatorias | No relevante a 100 mg. A dosis antiinflamatorias puede ser clínicamente útil en artritis, pericarditis aguda |
| Reducción del riesgo de cáncer colorrectal | 20-30% de reducción en estudios observacionales; no confirmado en RCT modernos | Hipótesis atractiva durante décadas, pero ASPREE mostró incremento de mortalidad por cáncer en ancianos. USPSTF 2022 retiró la recomendación para prevención de CCR |
| Antitrombótico no plaquetario (fibrina) | Efecto menor sobre cascada de coagulación (inhibición de síntesis de trombina) | Contribuye marginalmente al perfil antitrombótico global; no relevante en práctica clínica |
| Neuroprotección (hipótesis) | No demostrado en ensayos como ASPREE | ASPREE no mostró diferencias en demencia ni deterioro cognitivo entre AAS y placebo |
| Antipirético / analgésico | Eficaz a dosis >500 mg/dosis | No aplica a la formulación de 100 mg; si el paciente necesita analgesia, debe usarse otro fármaco |
Los estudios observacionales de las décadas de 1980-2000 sugerían que el uso prolongado de AAS reducía la incidencia de cáncer colorrectal en un 20-40% a partir del tercer año de uso. Sin embargo, el ensayo ASPREE (NEJM 2018), el más moderno y con seguimiento más largo en población anciana, encontró un incremento paradójico de mortalidad por cáncer en el grupo de AAS (HR 1,31; IC95% 1,10-1,56). Este hallazgo, posiblemente relacionado con el estadio más avanzado al diagnóstico (el sangrado oculto inducido por AAS podría enmascarar los síntomas de alarma), llevó a la USPSTF en 2022 a excluir la prevención del CCR como argumento a favor del AAS en individuos sanos. La controversia sigue abierta, pero el balance en prevención primaria inclina la balanza en contra.
8 Mecanismo de acción en profundidad (acetylsalicylic acid)
El ácido acetilsalicílico, conocido internacionalmente como acetylsalicylic acid (aspirin), actúa mediante la acetilación covalente del residuo serina en la posición 529 de la COX-1 (ciclooxigenasa 1) y, a dosis más altas, también de la posición 516 de la COX-2. Esta acetilación bloquea irreversiblemente el sitio de unión del ácido araquidónico en el canal hidrófobo de la enzima, impidiendo que el sustrato alcance el hierro del grupo hemo catalítico.
La COX-1 plaquetaria convierte el ácido araquidónico en prostaglandina G2 y H2, que posteriormente es metabolizada por la tromboxano A2 sintasa plaquetaria en tromboxano A2 (TxA2). El TxA2 es un potente activador plaquetario (a través del receptor TP) y vasoconstrictor. Al inhibir irreversiblemente la COX-1, el AAS impide la síntesis de TxA2 durante toda la vida útil de la plaqueta. Dado que las plaquetas son anucleadas y no pueden sintetizar nueva proteína, la inhibición es permanente: la función plaquetaria solo se recupera cuando el organismo libera nuevas plaquetas de la médula ósea, proceso que requiere 7-10 días. Con una dosis de 100 mg/día se inhibe el 95-99% de la producción de TxA2.
El argumento de la selectividad de dosis es crucial. A dosis bajas (75-100 mg), el AAS alcanza la circulación portal antes de ser metabolizado en el hígado (efecto de primer paso), por lo que inhibe la COX-1 plaquetaria de forma preferente durante el tránsito hepático. A dosis superiores a 150-300 mg, el AAS también inhibe la COX-1 endotelial sistémica, reduciendo la síntesis de prostaciclina (PGI2), un vasodilatador y antiagregante endógeno. La reducción de PGI2 atenúa el beneficio antitrombótico. Este es el fundamento fisiológico de por qué la dosis más baja eficaz es también la más segura para la prevención cardiovascular.
El AAS tiene una semivida plasmática de 15-20 minutos porque se hidroliza rápidamente a salicilato (que no tiene actividad antiagregante relevante). Sin embargo, el efecto biológico dura 7-10 días porque la acetilación de la COX-1 es irreversible. Esto crea una paradoja: un fármaco que desaparece del plasma en minutos tiene un efecto que dura casi dos semanas. Esta característica es la que permite dosificarlo una vez al día con eficacia plena, y la que explica por qué el efecto no se revierte aunque el paciente se salte una dosis.
9 ISIS-2 (1988): el ensayo que cambió el tratamiento del infarto agudo
Diseño y población
El ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, factorial 2×2 que incluyó 17.187 pacientes en 417 hospitales de 16 países con sospecha de infarto agudo de miocardio en las primeras 24 horas. Los pacientes se aleatorizaron a cuatro grupos: estreptoquinasa intravenosa, AAS 160 mg/día durante 30 días (comprimidos de liberación inmediata), ambos tratamientos o placebo.
Resultados principales
En el grupo de AAS frente a placebo: reducción de la mortalidad cardiovascular a las 5 semanas del 23% (9,4% vs. 11,8%; 2p <0,00001). En la combinación AAS + estreptoquinasa frente a ningún tratamiento: reducción del 42% (8,0% vs. 13,2%). No se observó incremento significativo de hemorragia intracraneal con AAS. El beneficio se mantuvo a los 15 meses de seguimiento disponibles en el momento del análisis, con reducciones persistentes en reinfarción y accidente cerebrovascular.
Implicación clínica práctica
El ISIS-2 estableció que 160 mg de AAS administrado tan pronto como sea posible tras el inicio de los síntomas del IAM salva vidas de forma independiente a la reperfusión. Cada 1.000 pacientes tratados, se evitaban aproximadamente 24 muertes vasculares en 5 semanas. Este ensayo es el motivo por el que hoy, en cualquier protocolo de actuación ante dolor torácico con sospecha de SCA, una de las primeras indicaciones es la administración de AAS.
10 ATT Collaboration (Lancet 2009): el metaanálisis que sistematizó la evidencia
Diseño
El metaanálisis de la Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration incluyó datos individuales de pacientes de 16 ensayos de prevención secundaria (17.000 participantes de alto riesgo, 43.000 persona-año) y 6 ensayos de prevención primaria (95.000 participantes de bajo riesgo, 660.000 persona-año). El objetivo era cuantificar el beneficio cardiovascular y el riesgo hemorrágico del AAS según el contexto clínico.
Resultados principales
Prevención secundaria: el AAS reduce los eventos vasculares graves (IAM, ictus, muerte vascular) en un 19% (RR 0,81; IC95% 0,75-0,87). El NNT a 2 años es aproximadamente 67. Prevención primaria: el AAS reduce los eventos vasculares graves en un 12% (OR 0,88; IC95% 0,82-0,94), principalmente a expensas de infarto de miocardio no fatal. Sin embargo, el riesgo de sangrado mayor (gastrointestinal e intracraneal) se duplica. En prevención primaria, el beneficio es prácticamente neutralizado por el daño hemorrágico, lo que explica el balance desfavorable en ese contexto.
Implicación clínica práctica
El ATT 2009 fue el primer gran análisis sistemático en mostrar, con datos robustos, que el beneficio del AAS en prevención primaria era modesto y que los factores de riesgo cardiovascular son también factores de riesgo de sangrado. La persona con mayor riesgo cardiovascular es también la que más probabilidades tiene de sangrar con AAS. Este solapamiento de riesgos es el argumento central contra su uso rutinario en prevención primaria.
11 ARRIVE, ASCEND y ASPREE (2018): el fin del AAS en prevención primaria
ARRIVE — Riesgo cardiovascular moderado
Ensayo aleatorizado doble ciego de 12.546 pacientes sin enfermedad cardiovascular conocida con riesgo cardiovascular moderado (riesgo estimado 10 años 10-20%), aleatorizados a AAS 100 mg/día frente a placebo durante una media de 5 años. Resultado principal: no se observó reducción estadísticamente significativa del variable compuesta (IAM, ictus, muerte cardiovascular, angina inestable, AIT): HR 0,96 (IC95% 0,81-1,13). El riesgo de sangrado gastrointestinal fue el doble con AAS que con placebo (HR 2,11; IC95% 1,36-3,28). Punto clave: la tasa de eventos fue mucho menor de lo esperada (1,6% anual frente al 3% previsto), lo que probablemente refleja un mejor control de los factores de riesgo en la práctica contemporánea, convirtiendo a la población en una de bajo riesgo real en lugar de moderado.
ASCEND — Diabetes sin enfermedad cardiovascular establecida
Ensayo de 15.480 personas con diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2) sin enfermedad cardiovascular establecida, aleatorizadas a AAS 100 mg/día frente a placebo durante una media de 7,4 años. Resultado: reducción del 12% en eventos vasculares graves (RR 0,88; IC95% 0,79-0,97; p=0,01), principalmente a expensas de infarto de miocardio no fatal. Sin embargo, el riesgo de sangrado mayor aumentó un 29% (RR 1,29; IC95% 1,09-1,52; p=0,003). La diferencia de magnitud entre el beneficio y el daño fue similar, resultando en un beneficio neto prácticamente neutro.
ASPREE — Personas sanas mayores de 70 años
Ensayo de 19.114 personas sin enfermedad cardiovascular, demencia ni discapacidad física, con edad ≥70 años (≥65 en afroamericanos e hispanos en Estados Unidos), aleatorizadas a AAS 100 mg/día frente a placebo durante una mediana de 4,7 años. Resultado principal (supervivencia libre de discapacidad): HR 1,01 (IC95% 0,92-1,11; p=0,79). Hemorragias mayores: HR 1,38 (IC95% 1,18-1,62; p<0,001). Dato más preocupante: mortalidad total aumentó en el grupo de AAS (HR 1,14; IC95% 1,01-1,29), impulsada principalmente por un incremento de la mortalidad por cáncer (HR 1,31; IC95% 1,10-1,56).
En ninguno de los tres ensayos el ácido acetilsalicílico consiguió un beneficio neto favorable en prevención primaria. ARRIVE mostró nulidad de efecto. ASCEND mostró un empate entre beneficio isquémico y daño hemorrágico. ASPREE, el más perturbador, no solo no demostró beneficio cardiovascular sino que se asoció con aumento de la mortalidad total. La suma de los tres, sobre más de 46.000 pacientes, consolida la recomendación clase III de las guías europeas para el uso rutinario de AAS en prevención primaria. No hay subgrupo claramente favorecido, aunque el debate en diabéticos de muy alto riesgo permanece abierto.
12 HOST-EXAM (Lancet 2021) y SMART-CHOICE 3 (Lancet 2025): clopidogrel vs. AAS en monoterapia crónica
HOST-EXAM — Diseño y población
Ensayo investigador-iniciado, prospectivo, aleatorizado, abierto, multicéntrico, realizado en Corea del Sur. Incluyó 5.438 pacientes que habían completado el período estándar de DAPT tras ICP con stent farmacoactivo, sin complicaciones hemorrágicas ni isquémicas durante esa fase. Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 a clopidogrel 75 mg/día frente a AAS 100 mg/día como monoterapia de mantenimiento. El seguimiento fue de 24 meses.
Resultados HOST-EXAM
Variable principal compuesta (muerte por cualquier causa, IAM no fatal, ictus, síndrome coronario agudo, trombosis del stent): 5,7% clopidogrel vs. 7,7% AAS (HR 0,73; IC95% 0,59-0,90; p=0,003). Variable de sangrado (BARC ≥3): 2,0% clopidogrel vs. 3,3% AAS (HR 0,60; IC95% 0,44-0,82). Resultado inusual: clopidogrel fue superior tanto en la reducción de eventos isquémicos como en la reducción del sangrado, lo que apoya su uso como alternativa de primera línea.
SMART-CHOICE 3 — Diseño y población
Ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, realizado en 26 centros de Corea del Sur entre agosto de 2020 y julio de 2023. Incluyó 5.506 pacientes con alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes (infarto de miocardio previo, diabetes tratada con medicación o ICP complejo) que habían completado el período estándar de DAPT tras ICP con stent farmacoactivo contemporáneo. Los pacientes se aleatorizaron a clopidogrel 75 mg/día o AAS 100 mg/día. La mediana de seguimiento fue de 2,3 años.
Resultados SMART-CHOICE 3
Variable compuesta principal (muerte por todas las causas, IAM o ictus): 4,4% clopidogrel vs. 6,6% AAS (HR 0,66; IC95% aproximado; ARR 2,2%; NNT 45; p=0,013). El beneficio se explicó principalmente por la reducción de IAM (1,0% vs. 2,2%) y de la mortalidad total (2,4% vs. 4,0%). No hubo diferencias en la tasa de ictus (1,3% en ambos grupos) ni en las hemorragias mayores (3,0% en ambos grupos). El beneficio fue mayor en pacientes sin infarto previo al evento índice, lo que puede reflejar mayor protección en subgrupos con placas más inestables.
Implicación clínica práctica y contexto regulatorio
La suma del HOST-EXAM y el SMART-CHOICE 3, junto con revisiones sistemáticas previas (metaanálisis PANTHER), ha llevado a las guías ESC 2024 de síndrome coronario crónico a otorgar por primera vez una recomendación clase IA al clopidogrel 75 mg/día como alternativa equivalente al AAS 75-100 mg/día en la monoterapia crónica de pacientes con SCC y antecedente de IM o ICP. Este cambio no implica que el AAS sea inferior en todos los contextos: en pacientes post-CABG, donde la evidencia apoya el AAS (clase IA), o en pacientes con ictus isquémico/AIT sin ICP previo, el AAS sigue siendo la primera opción. El debate en este campo no está cerrado; la heterogeneidad geográfica (ambos ensayos en Corea) y el uso de formulaciones específicas de AAS generan algunas reservas sobre la extrapolación universal de los resultados. La clave es individualizar la decisión en cada paciente.
Tabla resumen — Ácido acetilsalicílico 100 mg
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo principal | Inhibición irreversible de la COX-1 plaquetaria → reducción de TxA2 → antiagregación | Ficha técnica AEMPS; Patrono C. Br J Pharmacol 2023 |
| Selectividad de dosis | A 75-100 mg: COX-1 plaquetaria. A >150-300 mg: también COX-1 endotelial (reduce PGI2) | Datos preclínicos; ATT 2009 |
| Eficacia en prevención secundaria | Reducción del 19% en eventos vasculares graves vs. placebo | ATT Collaboration. Lancet 2009 |
| Eficacia en IAM agudo | Reducción del 23% en mortalidad cardiovascular a 5 semanas vs. placebo | ISIS-2. Lancet 1988 |
| Prevención primaria | No recomendado (ESC clase III, nivel A). Sin beneficio neto en ARRIVE, ASCEND, ASPREE | ESC Guidelines 2016/2024; ARRIVE/ASCEND/ASPREE 2018 |
| DAPT post-SCA / post-ICP | AAS 75-100 mg + P2Y12 (ticagrelor o prasugrel preferidos) durante 12 meses por defecto | ESC ACS Guidelines 2023 |
| Alternativa clopidogrel en monoterapia crónica | Clopidogrel = AAS en SCC con IM previo o ICP (ESC CCS 2024, clase IA) | ESC CCS 2024; HOST-EXAM 2021; SMART-CHOICE 3 2025 |
| AAS obligatorio en CABG | AAS 75-100 mg/día indefinido tras bypass coronario (clase IA) | ESC CCS 2024 |
| Efecto adverso principal | Sangrado gastrointestinal (2-3 veces más que placebo) | ATT 2009; ARRIVE; ASPREE |
| Interacción relevante | Ibuprofeno antagoniza el efecto antiagregante (competición por COX-1) | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis inicio agudo | 150-300 mg (liberación inmediata). Nunca gastrorresistente en fase aguda | Ficha técnica; ESC ACS 2023 |
| Dosis mantenimiento | 75-100 mg/día. Nunca aumentar la dosis antiagregante sin indicación | Ficha técnica AEMPS |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
- ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1988;2(8607):349-60. ISIS-2
- Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60. ATT COLLABORATION 2009
- Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, et al; ARRIVE Executive Committee. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10152):1036-46. ARRIVE
- ASCEND Study Collaborative Group; Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W, Buck G, et al. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1529-39. ASCEND
- McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, Tonkin AM, Donnan GA, Nelson MR, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. N Engl J Med. 2018;379(16):1509-18. ASPREE
- Koo BK, Kang J, Park KW, Rhee TM, Yang HM, Won KB, et al; HOST-EXAM investigators. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2021;397(10293):2487-96. HOST-EXAM
- Choi KH, Park YH, Lee JY, Jeong JO, Kim CJ, Yun KH, et al; SMART-CHOICE 3 investigators. Efficacy and safety of clopidogrel versus aspirin monotherapy in patients at high risk of subsequent cardiovascular event after percutaneous coronary intervention (SMART-CHOICE 3): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2025;405(10486):1252-63. SMART-CHOICE 3
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J, et al; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-537. ESC CCS 2024
- Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44(38):3720-826. ESC ACS 2023
- Valgimigli M, Choi KH, Giacoppo D, Gragnano F, Kimura T, Watanabe H, et al. Clopidogrel versus aspirin for secondary prevention of coronary artery disease: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Lancet. 2025;406:1091-102. PANTHER IPD META-ANALYSIS
- McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of aspirin on all-cause mortality in the healthy elderly. N Engl J Med. 2018;379(16):1519-28. ASPREE (mortalidad)
- CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329-39. CAPRIE
