El metabolismo lipídico y la inflamación: un círculo vicioso que favorece la aterosclerosis

Desde hace varias décadas se conoce la estrecha relación que hay entre el metabolismo lipídico y la inflamación, siendo el depósito de los lípidos en la pared arterial uno de los mayores estímulos favorecedores de la respuesta inflamatoria en el proceso de aterosclerosis.

Clásicamente ha habido controversia sobre si el efecto antiinflamatorio de los fármacos hipolipemiantes era debido únicamente al descenso de los niveles de colesterol o si había otro mecanismo adicional implicado en este efecto final antiinflamatorio. El Grupo de Trabajo de Aterosclerosis y Biología Vascular de la Sociedad Europea de Cardiología ha publicado recientemente un documento donde se explican las diferentes acciones antiinflamatorias de los fármacos hipolipemiantes y su mecanismo de acción, basándose en los resultados de estudios experimentales y clínicos.

Por un lado, se sabe que el metabolismo lipídico influye en la respuesta inflamatoria. El depósito de LDL en el endotelio vascular favorece la expresión de moléculas de adhesión, citoquinas y otras moléculas pro-inflamatorias como el CD40 o el factor nuclear-κβ (NF-κβ). Estas moléculas activan una respuesta inflamatoria en la pared del vaso y favorecen el desarrollo de la aterosclerosis. En este sentido, se sabe que ciertas modificaciones dietéticas pueden influir en este proceso. Así, una dieta rica en grasas aumenta la actividad del NF-κβ, mientras que una dieta mediterránea o baja en grasas disminuye su expresión y reduce los niveles de PCR de alta sensibilidad (hsPCR) reduciendo, por tanto, la respuesta inflamatoria.

Por otro lado, la propia respuesta inflamatoria es capaz de modificar el metabolismo lipídico. Las citoquinas aceleran el proceso de esteatosis hepática aumentando la expresión de las proteínas reguladoras de la síntesis de colesterol (SREBPs), los triglicéridos (TG) y el colesterol VLDL. Es por este motivo que en ciertas enfermedades inflamatorias crónicas se ha visto un aumento de los TG, de las partículas pequeñas y densas de LDL y de la lipoproteína (a) (Lp (a)), además de un descenso de los niveles plasmáticos de HDL, con lo que se favorece el proceso aterogénico.

Efecto de los fármacos antiinflamatorios sobre el perfil lipídico y sobre el riesgo cardiovascular

Con lo expuesto anteriormente, se plantea la pregunta de si ciertos fármacos antiinflamatorios pueden modificar de manera favorable el perfil lipídico y, por tanto, el riesgo cardiovascular, aunque los datos actuales son contradictorios y no muestran un beneficio consistente. Así, el metotrexato se ha asociado con efectos tanto favorables como perjudiciales en términos de mejoría de perfil lipídico y el ensayo clínico que lo probó en dosis bajas en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, finalizó antes de lo previsto por resultados negativos. Sin embargo, recientemente se ha publicado el ensayo clínico CANTOS (Canakinumab Antiinflamatory Thrombosis Outcome Study) que demuestra que el canakinumab (un inhibidor de la IL-1β) reduce los eventos cardiovasculares (infarto de miocardio no fatal, ictus o muerte cardiovascular) sin apenas afectar a los niveles de lípidos (tan solo un ligero aumento de TG) (HR=0,85, IC 95% 0,74-0,98; p=0,021). Actualmente hay dos ensayos clínicos en marcha para evaluar el efecto de la colchicina en la reducción del riesgo cardiovascular. Por tanto, de momento, el buen control de los factores de riesgo sigue siendo la piedra angular para disminuir el riesgo cardiovascular de un paciente y, solo en casos muy concretos, como pacientes de muy alto riesgo con una respuesta inflamatoria elevada, podríamos considerar el papel de ciertos fármacos antiinflamatorios.

Efecto antiinflamatorio de los fármacos hipolipemiantes: estatinas, ezetimibe e inhibidores de PCSK9

Las estatinas:

Está demostrado el efecto inmunomodulador de las estatinas tanto in vivo como in vitro. Se sabe que reducen la actividad de NF-κβ, la expresión de citoquinas, células pro-inflamatorias y moléculas de adhesión y también que son especialmente beneficiosas cuando consiguen reducir los niveles de PCR. Aunque hay datos discordantes en la literatura, parece que su eficacia es máxima si se administran con niveles elevados de PCR. Por otro lado, parece que disminuyen la toxicidad de las células natural killer, la incidencia de la enfermedad vascular del injerto y el rechazo después de un trasplante de corazón, si bien esto no se ha visto en el trasplante renal.

Aunque en estudios in vitro se ha demostrado que el efecto antiinflamatorio de las estatinas es independiente de la modificación de los niveles de colesterol, en humanos parece que el descenso del LDL es el principal factor antiinflamatorio. Se ha demostrado que la reducción del riesgo cardiovascular va ligada al descenso del LDL, independientemente del fármaco hipolipemiante que utilicemos. Esta discrepancia podría tener su explicación en la biodisponibilidad de las estatinas. Así, en estudios in vitro, la formulación de una nanopartícula de estatinas ejerce un efecto antiinflamatorio directo y muy potente sobre la placa de ateroma, mientras que in vivo el primer paso hepático con la administración oral puede reducir este efecto.

El ezetimibe:

El descenso de lípidos plasmáticos se asocia con una respuesta inmunomoduladora y antiinflamatoria que es independiente del fármaco utilizado. En modelos de aterosclerosis el ezetimibe reduce tanto la inflamación a nivel de la placa de ateroma, como los niveles plasmáticos de ciertos marcadores inflamatorios.

Los inhibidores de la PCSK9:

En la actualidad se conocen varias vías por las que la PCSK9 interactúa con la inflamación. En primer lugar, el TNF-α, el HNF-1α y los lipopolisacáridos de algunas bacterias gram negativas favorecen la expresión de PCSK9 a nivel hepático y ésta es capaz de aumentar la expresión de marcadores pro-inflamatorios (MCP-1, IL-6...), de reducir la de LDL-R y ABCA1 en los macrófagos y de unirse a la Lp(a) para formar el complejo Lp(a)-PCSK9. Además se une al LDL-R facilitando su degradación a nivel de los lisosomas y disminuyendo, por tanto, el aclaramiento del LDL unido a los lipopolisacáridos. En consecuencia, la PCSK9 en sí misma es un punto clave en la activación de múltiples efectos ligados al proceso inflamatorio. Su inhibición mediante los fármacos anti-PCSK9 supone un bloqueo de la vía de la inflamación y, además, consigue un marcado descenso del riesgo cardiovascular similar al de las estatinas. Este hecho no va parejo con una reducción en las concentraciones plasmáticas de hsPCR, lo que hace pensar que ésta podría no ser tan buen marcador de aterosclerosis como se pensó en un principio.

Referencias:

1. Cardiovasc Res. - Identifying the anti-inflammatory response to lipid lowering therapy: a position paper from the working group on atherosclerosis and vascular biology of the European Society of Cardiology.

Comentario de la Dra. Ana María Pello Lázaro