En pacientes de bajo riesgo con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida con síntomas leves y en terapia recomendada para esta enfermedad, la empagliflozina no modificó los niveles de NT-proBNP después de 12 semanas de tratamiento. Además, no se observó cambios en el nivel de actividad diaria o en el estado de salud.
La intención del estudio EMPIRE HF, fue examinar el efecto de la empagliflozina sobre en los niveles de NT-proBNP y su impacto clínico en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida en clase funcional I – III de la New York Heart Association. Se trata de un ensayo “investigador independiente”, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con asignación (1:1) a empagliflozina o placebo. El reclutamiento se llevó a cabo entre 2017 y 2019, finalizando el estudio en enero de 2020, cuando 190 pacientes aleatorizados habían completado el estudio según lo planeado. Los pacientes incluidos procedían de hospitales especializados en insuficiencia cardíaca en Dinamarca.
El endpoint principal fue la diferencia entre grupos en el cambio de NT-proBNP desde el inicio a las 12 semanas.
Los endpoints secundarios incluyeron la diferencia entre grupos en el cambio del nivel de actividad diaria (medido mediante un dispositivo denominado “acelerómetro”) y el estado de salud desde el inicio hasta las 12 semanas, que se cuantificó utilizando el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).
Los endpoints exploratorios incluyeron la diferencia entre grupos en el cambio en el hematocrito, presión arterial sistólica, peso corporal y la tasa de filtración glomerular estimada desde el inicio a 12 semanas.
Los endpoints de seguridad preespecificados fueron: infección del tracto urinario, infección genital, hipoglucemia, fractura ósea, cetoacidosis, amputación, gangrena de Fournier, eventos tromboembólicos, hospitalizaciones con depleción de volumen y hospitalizaciones con fallo renal agudo.
Del total, 85% eran hombres, en clase funcional II (78%) y 52% tenía una o más hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. La fracción de eyección media fue del 29% y los niveles de NT-proBNP moderadamente elevados con una mediana de 591 (304-1048) pg/mL. Un 18% eran diabéticos y el 37% tenía fibrilación o aleteo auricular. Una alta proporción estaba en tratamiento óptimo de la cardiopatía; 96% recibían un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un bloqueador del receptor de angiotensina o sacubitril-valsartán (31%). El 96% estaban tratados con un betabloqueante y el 66% con un antagonista del receptor mineralocorticoide. El 19% era portador de un dispositivo resincronización cardíaca y el 48% tenía un desfibrilador automático implantable.
Resultados de los endpoints:
1. Primario:
- En cuanto a la medición de NT-proBNP en la visita a las 12 semanas, ésta no se pudo realizar en 4 pacientes, en 2 de ellos por causas no relacionadas al estudio y en 2 porque la muestra de sangre no pudo analizarse, con lo cual fueron incluidos 94 pacientes en el grupo de empagliflozina y 92 en el de placebo para la medición. El endpoint primario, la diferencia entre grupos en el cambio de NT-proBNP desde el inicio hasta las 12 semanas, no fue estadísticamente significativo, con una relación de cambio ajustada empagliflozina/placebo de 0,98; [IC 95% (0,82-1,11), p=0,7].
2. Secundarios:
- Nivel de actividad diario: la medición a las 12 semanas no fue posible en 24 pacientes por problemas logísticos, por lo que en total, 82 en el grupo empagliflozina y 84 en el grupo placebo fueron incluidos en el análisis. No fue estadísticamente significativo, con una diferencia de cambio media ajustada empagliflozina versus placebo de -26,0 recuentos de acelerómetro [IC 95% (-88,0 a 36,0), p=0,4].
- Estado de salud: en total, 94 en el grupo de empagliflozina y 92 en el grupo de placebo completó el KCCQ en ambas visitas. La diferencia entre grupos no fue significativa con diferencia de cambio media ajustada empagliflozina versus placebo de 0,8 [IC 95% (-2,3 a 3.9), p=0.6].
3. Endpoints exploratorios preespecificados:
- Se observó diferencias significativas en el cambio de hematocrito, presión arterial sistólica y peso corporal a favor de la empaglifozina, con un aumento del hematocrito y disminución de la presión arterial sistólica y del peso corporal. No hubo diferencia significativa en el cambio de la tasa de filtración glomerular.
4. Endpoints de seguridad preespecificados:
- En total, 11 pacientes fueron hospitalizados y ningún paciente falleció durante el estudio. Las frecuencias observadas eran demasiado bajas para permitir el análisis estadístico de las diferencias entre ambos grupos. Ningún evento adverso condujo a descontinuar el tratamiento.
Comentarios:
En comparación con los ensayos DAPA-HF y DEFINE-HF el ensayo EMPIRE-HF incluyó una mayor proporción de varones caucásicos, con una mejor capacidad funcional, así como concentraciones plasmáticas más bajas de NT-proBNP. Además, había una proporción menor de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una menor proporción estaba tratada con diuréticos de asa o digital. Tanto el EMPIRE- HF como el DEFINE-HF tuvieron una mayor proporción de pacientes tratados con sacubitril-valsartán, un resincronizador y/o un desfibrilador que el DAPA-HF. Estas diferencias sugieren que los pacientes incluidos en el ensayo EMPIRE- HF tenían terapia óptima, presentaba síntomas leves y un riesgo relativamente bajo de eventos cardiovasculares estimado por las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP, por lo cual probablemente serían pacientes en los que efectos adicionales del tratamiento serían difíciles de obtener. El análisis por subgrupos mostró mayor efecto en los que tenían niveles séricos de NT-proBNP por encima de la mediana. Al igual que en el DEFINE-HF, en el EMPIRE- HF, aunque no hubo una diferencia en el cambio de péptidos natriuréticos en la población global del estudio, en los pacientes con péptidos más elevados si hay una tendencia a un cambio significativo en los niveles.
Durante la monitorización del estudio no observaron pobre adherencia de los pacientes al tratamiento ni datos que sugieran que las dosis de 10 mg diarios fueran bajas o inadecuadas, por lo que estas no parecerían ser causas de la falta del efecto buscado en el NT-proBNP.
A diferencia del presente estudio, en los ensayos DAPA-HF y EMPEROR- reduced, se observó una reducción del NT-proBNP en seguimientos de 32 y 52 semanas de tratamiento (respectivamente), por lo que el período de tratamiento elegido de 12 semanas en el EMPIRE HF muy probablemente fue demasiado corto.
Considerando los resultados del EMPEROR Reduced y DAPA-HF , que demostró el efecto de un iSGLT- 2 en la mortalidad, morbilidad y estado de salud (los cuales son verdaderos endpoints clínicos), puede ser que en el EMPIRE-HF se haya elegido un endpoint subrogado incorrecto y aunque los niveles de NT-proBNP no hayan disminuido de forma marcada, si se detectaron efectos hemodinámicos y metabólicos al observarse reducción de la presión arterial sistólica, aumento del hematocrito y disminución del peso corporal. Estos resultados podrían no ser extrapolables a pacientes con insuficiencia cardíaca que tengan niveles plasmáticos más altos de NT-proBNP y/o se encuentren más sintomáticos. Basados en los datos presentados y los resultados de otros estudios que incluyeron diabéticos tipo 2 y enfermedad cardiovascular o pacientes con insuficiencia cardíaca más sintomáticos y peor estado de salud, el efecto de 12 semanas de tratamiento con empagliflozina en los niveles de NT-proBNP es probablemente menos del 30% y se necesitaría un período de tratamiento más largo para observar un efecto más marcado en el NT-proBNP . Además, el mecanismo por el cual los iSGLT2 muestran beneficios en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida no es completamente conocido, pero probablemente no sea único y existan otras vías, más allá de los péptidos natriuréticos que intervienen y explican el beneficio.
Los resultados del ensayo EMPIRE-HF (y del estudio DEFINE-HF) indican que las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP no necesariamente disminuyen a pesar del inicio de un tratamiento que reduce la morbilidad y la mortalidad. El clínico deberá ser consciente de esto para evaluar correctamente a sus pacientes durante el tratamiento.
Los autores del ensayo clínico concluyen que la empagliflozina, a dosis de 10 mg diarios, no modificó de forma significativa los niveles de NT-proBNP después de 12 semanas de tratamiento en pacientes de bajo riesgo con insuficiencia cardíaca con síntomas leves que ya recibían tratamiento óptimo. Además, no se observó cambios significativos en el nivel de actividad diaria o en el estado de salud de estos pacientes.
Referencias:
- Am Heart J. Twelve weeks of treatment with empagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction: A double-blinded, randomized, and placebo-controlled trial.
- Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms, and Functional Status in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Circulation 2019 .The DEFINE-HF Trial .
- Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020. The EMPEROR-Reduced trial.
- Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019. The DAPA HF trial.
Comentario del Dr. Bernardo Jorge Lanza Reynolds
Licenciado en Medicina por la Universidad Mayor de San Simón (Cochabamba – Bolivia). Especialista en Medicina Interna, Universidad La Salle (México D.F.). Médico interno residente de Cardiología del Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres, Extremadura, España.
