Estudio CoreValve US Pivotal vs. PARTNER: La evidencia no es tan evidente

Recientemente, D.H. Adams y el grupo de U.S. CoreValve Clinical Investigators han publicado en New England Journal of Medicine el resultado a un año del Medtronic CoreValve U.S. Pivotal Trial1. Setecientos noventa y cinco pacientes con estenosis aórtica severa sintomática de alto riesgo quirúrgico fueron aleatorizados a una sustitución valvular aórtica convencional (SVAR) o al implante de una prótesis trascatéter (TAVI) auto-expandible CoreValve (Metronic). En el análisis según tratamiento recibido, la mortalidad al año en el grupo SAVR fue superior a la de TAVI (19,1% vs. 14,2%, p=0,004). Estos resultados son muy distintos a los del PARTNER A2, un ensayo que comparó ambas opciones terapéuticas en pacientes de alto riesgo (si bien la prótesis TAVI en ese caso era SAPIEN, Edwards LifeSciences). En ese estudio, se detectó una mortalidad a 1 año mucho mayor, si bien no hubo diferencias entre los tratamientos (TAVI 24,2% vs. SAVR 26,8%, p=0,44). ¿Por qué los resultados fueron distintos?


Estudio CoreValve US Pivotal vs. PARTNER: La evidencia no es tan evidente

La inclusión de los pacientes y el perfil de riesgo

Según el protocolo original, la inclusión de los pacientes en la rama A del PARTNER podía ser por dos criterios distintos: 1. Una mortalidad prevista por la escala STS PROM >10%; o 2. Un riesgo de un paciente percibido por el Heart Team de cada centro superior al 15% (sin que tuviese que estar justificado por una escala de riesgo). Por el contrario, el único criterio de inclusión en el estudio de Adams et al. fue que un Heart Team compuesto por dos cirujanos y un cardiólogo en cada centro estuviesen de acuerdo en que un paciente concreto podía tener un riesgo quirúrgico superior al 15% e inferior al 50%, pero sin precisar de la estimación por ninguna escala pronóstica.

La inclusión de los pacientes en cada estudio fue supervisada por un comité específico constituido a tal efecto en el seno del estudio. La aleatorización en ambos ensayos clínicos fue 1:1, y no fue posible el ciego del observador ni del sujeto.

Los dos ensayos tuvieron una tasa de participación distinta. PARTNER incluyó un 34% de los 3.105 pacientes que habían sido considerados elegibles para el estudio. Por el contrario, el estudio de CoreValve incluyó a 795 de los 995 pacientes elegibles (79,9%). Es decir, por cada 10 pacientes elegibles, el estudio recientemente publicado incluyó una media de 4,6 más que el PARTNER.

El ratio de inclusión por centro también fue muy distinto: en PARTNER se incluyeron 699 pacientes en 25 centros, lo que supone una media de reclutamiento de 28 sujetos por centro. En el estudio de Adams et al. participaron 45 centros (20 más), con un ratio de 17,7 sujetos por centro (10 menos), y un rango de 3 a 42. Con mucha probabilidad, este último ensayo fue participado por centros con volúmenes quirúrgicos y/o intervencionistas reducidos. Este hecho es de particular interés si consideramos, como decíamos, que fueron los Heart Team locales de cada centro los responsables de cuantificar subjetivamente el riesgo de un paciente para valorar su inclusión. ¿Es equiparable la percepción del riesgo de un mismo paciente en un centro de alto volumen y en un centro de un bajo volumen? Probablemente no. Esto supone un importante sesgo de inclusión, ya que la probabilidad de un mismo paciente de ser incluido en el estudio variaría en función del centro donde fuese atendido.

La inclusión en el estudio CoreValve US Pivotal en base a un criterio subjetivo, como es la percepción del Heart Team de un riesgo quirúrgico aumentado, llevó a una evidente disparidad del perfil de riesgo de los pacientes con respecto de PARTNER (tabla 1). De esta manera, el riesgo cuantificado por EuroSCORE era entre 1,6 y 1,7 veces mayor en el estudio PARTNER frente al estudio de Adams et al., y 1,6 veces mayor para la escala STS PROM (ver tabla 1).

De lo anterior podría deducirse una paradoja tal que, en pacientes de riesgo moderado (ensayo con CoreValve) los resultados de TAVI son mejores que SAVR; y sin embargo, en pacientes de alto riesgo (PARTNER A), los resultados son similares… Una justificación a tal sinsentido puede residir en factores que no están ponderados en las escalas EuroSCORE o STS PROM, como la fragilidad. En el estudio PARTNER A, sólo un 16,6% de los pacientes incluidos fueron considerados como frágiles. En el estudio de Adams et al., un 56% de los pacientes tenía una puntuación de Charlson mayor o igual a 5; y el 67% una fuerza de agarre inferior al umbral de normalidad. Es decir, el estudio PARTNER incluyó a pacientes de alto riesgo por su comorbilidad, mientras que la fuente de riesgo de los pacientes del ensayo CoreValve se debió a su fragilidad.

Tabla 1 - Perfiles de riesgo de los dos grupos en cada estudio

La asignación del tratamiento y el procedimiento

Los dos ensayos compararon dos tipos distintos de prótesis TAVI frente a la cirugía convencional. El estudio PARTNER utilizó la prótesis balón-inflable Edwards SAPIENS (Fig. 1) (tamaños de 23 y 26 mm), mientras que el estudio de Adams et al. usó la prótesis CoreValve autoexpandible (Fig. 2).


Fig 1. Prótesis SAPIEN (Edwards LifeSciences)
Fig 2 - Medtronic CoreValve

El estudio PARTNER estratificó la inclusión de pacientes según la vía de implante (ya fuese transfemoral o transapical). En el estudio de CoreValve no se consideró, de entrada, ninguna vía de abordaje distinta a la transfemoral. Sin embargo, en la tercera y séptima (de las 12) enmiendas del protocolo, se aceptó y amplió respectivamente, la proporción de pacientes con acceso no transfemoral. Además, las modificaciones 8ª y 9ª del protocolo permitieron la incorporación de nuevos tamaños protésicos (29 y 31 mm) de la prótesis autoexpandible. No conocemos el impacto que tuvo en la elegibilidad de los pacientes el que se aceptaran nuevas vías de implante y nuevos tamaños protésicos a lo largo de las sucesivas enmiendas de protocolo y no desde un principio. De nuevo, esto pudo llevar a un sesgo de inclusión, dado que la probabilidad que tuvo un paciente de ser elegible varió en función del momento del tiempo en que se incluyó.

Los procedimientos quirúrgicos de SVAR no son detallados específicamente en el reciente estudio con prótesis autoexpandibles. Del PARTNER sí sabemos que la duración media de los procedimientos TAVI fue aproximadamente 100 min más breve que las SAVR. Del estudio PARTNER, llama poderosamente la atención algunos datos quirúrgicos, como el tiempo medio de pinzado aórtico (73,5 min SD 28,7) o el tiempo total de asistencia cardiopulmonar (104,9 min SD 41,4). Estos tiempos están muy por encima de los rangos de tiempos publicados por series de centros individuales europeos y americanos, e incluso de registros nacionales. De nuevo, hay que considerar el peso de los centros participantes con poco volumen quirúrgico en estos datos tan llamativos.

Otro defecto compartido por ambos estudios es la alta frecuencia con la que individuos inicialmente aleatorizados a una de las ramas no recibieron el tratamiento asignado. En el PARTNER, 42/699 (6%) no recibieron el tratamiento asignado. La incidencia fue mayor entre los que debían de recibir SAVR frente a los que debían recibir TAVR (10,8% vs. 1,5%). En el ensayo de Adams, 48/795 (6%) no recibieron el tratamiento asignado. De nuevo, la incidencia fue mucho mayor en la rama SAVR (11% vs. 1%). Es asumible que, en el marco de un ensayo clínico, pacientes incluidos en el estudio no reciban el tratamiento asignado, e incluso que la frecuencia con la que esto ocurre llegue a afectar a 10 de cada 100 pacientes. Lo que puede generar una fuente de confusión difícilmente controlable es que exista una desproporción tan importante de pérdidas entre las dos ramas. De hecho, los resultados mostrados en el artículo de Adams et al. corresponden a los grupos “as treated” y no “intention to treat”.

Los resultados precoces

La mortalidad peri-procedimiento observada en ambos estudios fue mucho menor en cualquiera de las dos ramas a la estimada por las escalas STS o EuroSCORE, como se puede ver en la Tabla 2.

Este hecho viene a corroborar el mal ajuste de las escalas de riesgo actuales para predecir la mortalidad peri-procedimiento en determinados grupos (pacientes ancianos, cirugía valvular, etc.). Esta crítica a las escalas de riesgo, sin embargo, es sólo aplicable al estudio PARTNER, donde uno de los criterios de inclusión era, precisamente, el tener un riesgo estimado superior al 10% según la escala STS.

En el caso del ensayo con CoreValve, recordemos que la inclusión del paciente dependía de que un grupo de tres investigadores en cada centro estuviesen de acuerdo en que el paciente a incluir tendría una mortalidad superior al 15%. A tenor de la mortalidad subjetivamente esperada (>15%) y la observada (<7%) en el caso del estudio de Adams, la calibración de este método subjetivo por centro fue, si cabe, aún peor.

Por lo tanto, no parece existir una correlación entre la puntuación de las escalas de riesgo o la experiencia individual de los centros participantes y los resultados observados después de los procedimientos.


Tabla 2 - Resultados precoces y a un año

Resultados a 1 año

Otra diferencia de gran impacto entre los dos estudios es la mortalidad 1 año después del procedimiento. En el caso del estudio PARTNER, la mortalidad al año fue 24,7% siendo similar en las dos ramas. En el estudio de Adams et al., sin embargo, la mortalidad al año fue 16,3%, siendo mayor en el grupo SAVR (19,1% vs. 14,2%, p=0,04). Esta diferencia de 8,5 puntos porcentuales de mortalidad al año se puede explicar por muchos de los motivos antes expuestos: diferentes criterios de inclusión, perfiles de riesgo distintos, sesgos no controlados, centros distintos, etc. En un análisis por subgrupos en el estudio con CoreValve, se compararon SAVR y TAVI entre aquellos pacientes con un STS score más elevado (>7%), y por tanto más comparables a los pacientes incluidos en el estudio PARTNER A. En este subgrupo de riesgo estimado más alto, la mortalidad observada (20,8%) sí fue más aproximada a la del PARTNER A (24,7%).

Al analizar las causas de muerte, observamos que la mortalidad cardiovascular fue similar en los dos estudios (PARTNER 12,4% vs. CoreValve US Pivotal Trial 11,2%), y las diferencias entre los grupos desaparecieron. Esto supone que en el estudio PARTNER hubo muchas más muertes de causa no cardiovascular al año que incidieron por igual en los pacientes TAVI y SAVR; mientras que en el estudio CoreValve, la menor mortalidad al año del grupo TAVI se debió a una mortalidad no cardiovascular que incidió con más peso en el grupo SAVR.

Otro hecho llamativo y diferencial en los dos estudios fue el riesgo de ACV mayor al año. En el estudio PARTNER, la incidencia de ACV fue dos veces superior en la rama TAVI, mientras que en el ensayo de Medtronic fue ligeramente superior en la rama SAVR. Estas diferencias se deben a un mayor riesgo de ACV entre los pacientes SAVR del estudio de CoreValve frente a los del PARTNER (7% vs. 2,4%). ¿Por qué los pacientes sometidos a una SAVR triplicaron el riesgo de un estudio a otro? De nuevo hemos de considerar el papel de los centros de bajo volumen, los sesgos de inclusión, y el efecto del azar para dar una explicación a este hallazgo.

Dos eventos más a considerar con desigual incidencia en ambos estudios son la hemorragia y la necesidad de un marcapasos definitivo.

La definición del evento “hemorragia mayor” en el estudio PARTNER no coincide con el del estudio de CoreValve, lo que puede explicar su incidencia dispar y hace difícil su comparabilidad. Sin embargo, es llamativa la incidencia del evento “Hemorragia que supone una amenaza vital o discapacitante” en el estudio de D.H. Adams. Este evento engloba hemorragias muy severas que comprometen algún órgano vital, requieren una intervención quirúrgica, producen shock hipovolémico, suponen una caída de más de 5 puntos de hemoglobina o llevan al paciente a la muerte. La incidencia de esta complicación en el estudio de Adams en la rama SAVR fue de 38,4%. Esta incidencia es desproporcionada y alejada de la incidencia registrada en cualquier registro de centros individuales o registros nacional (véase el del NHS, STS americano, alemán o el propio español). En efecto, el estudio de Medtronic registró un riesgo hemorrágico en la rama quirúrgica entre 1,5 y 5 veces superior al del PARTNER (la horquilla es tan amplia pues depende de la definición del evento), que no se puede explicar exclusivamente por un perfil más desfavorable de los pacientes; y que está muy relacionada con la técnica quirúrgica, los cuidados anestésicos, la atención pre y post procedimiento. De nuevo hay que prestar atención al posible impacto de los centros de bajo volumen para explicar, parcialmente, el por qué de esta diferencia.

Debido al tipo de prótesis, y como era de esperar, la necesidad de implantación de marcapasos definitivo fue mucho mayor en la rama TAVI del estudio CoreValve US Pivotal (15,9%) (que usó prótesis CoreValve) , frente a la misma rama del PARTNER (5,7%) (que usó SAPIEN). El mecanismo de implante, el inflado de la prótesis y su posición con respecto del tracto de salida del ventrículo izquierdo pueden explicar esta diferencia de una prótesis con respecto de la otra. Lo que, de nuevo, se hace difícil de entender, es que los pacientes SAVR del estudio de Adams et al. precisasen un nuevo marcapasos 2,25 veces más que los pacientes SAVR del PARTNER (11,3% vs. 5%, respectivamente). El daño del sistema de excito-conducción del tracto de salida del ventrículo izquierdo durante la implantación convencional de una válvula aórtica depende de factores propios del paciente (calcificación anular, existencia de anomalías de la conducción previas, etc.) y de otros como la cuidadosa extracción del calcio anular, de la adecuada posición de los puntos de fijación de las prótesis, de la selección apropiada del tamaño protésico, y, en definitiva, de una técnica quirúrgica cuidadosa. De nuevo nos encontramos ante la disyuntiva de considerar que: a) los pacientes de ambos estudios no son comparables, o b) la técnica quirúrgica de uno de los dos estudios fue mucho menos depurada de lo deseado.

La incidencia de insuficiencia aórtica periprotésica moderada o severa fue mayor en las ramas TAVI (12,2% PARTNER y 9% Medtronic CoreValve US Pivotal Trial) de los dos estudios frente a SAVR (0,9% y 1%, respectivamente). Hemos de esperar los resultados a largo plazo de ambos ensayos para analizar el impacto de la insuficiencia residual en el pronóstico de los pacientes, si bien ninguno de los estudios fueron diseñados, a priori, para analizar de forma adecuada este subgrupo de individuos.

¿Dónde estamos y dónde vamos?

Las prótesis transcatéter son una alternativa segura y eficaz a corto plazo a la cirugía aórtica convencional en pacientes de alto riesgo, y la mejor opción terapéutica en enfermos inoperables. Su uso cada vez más extendido exige, sin embargo, una evidencia científica que lo justifique.

Hasta ahora, estos dos estudios, junto con un pequeño ensayo clínico de 70 pacientes (STACCATO)3 han sido los únicos en comparar de forma prospectiva y aleatorizada la cirugía convencional y la TAVI en pacientes de alto riesgo quirúrgico. El estudio CoreValve US Pivotal Trial ha sido el primero en demostrar un beneficio de las TAVIs sobre SAVR en pacientes de “alto riesgo”, y la publicación de sus resultados ha dado alas a quienes abogan por ampliar el espectro de la indicación TAVI a pacientes de menor riesgo. Desgraciadamente, una lectura crítica de este estudio arroja dudas razonables sobre dos aspectos cruciales del estudio, y que ponen en entredicho la repercusión práctica de los resultados del ensayo:

  1. La validez externa del estudio es muy cuestionable, si observamos la subjetividad en el criterio de inclusión del paciente. Si bien es cierto que las escalas de riesgo de las que disponemos en la actualidad tienen una calibración dudosa en los pacientes “outlier”, su uso en el estudio PARTNER permitió sentar una indicación en pacientes que podrían ser detectados objetivamente. ¿A qué pacientes son aplicables las conclusiones del estudio CoreValve? La respuesta inmediata es: a aquellos pacientes con un riesgo quirúrgico estimado superior al 15% según el acuerdo de tres investigadores: ¿coincidirá el criterio de esos tres investigadores en cualquier centro o país del mundo? Probablemente, no. ¿Cuál es la reproducibilidad de ese criterio? Probablemente, muy baja. De este hecho también se deriva el inusual perfil de pacientes incluidos en el estudio: riesgo moderado (según STS score), pero terriblemente frágil.
  2. Metodología del ensayo. El reclutamiento por centro del estudio de Medtronic fue muy bajo debido al alto número de centros participantes. Además, los resultados de la rama SAVR son particularmente malos si se comparan con otras series o ensayos con pacientes con estenosis aórtica sometidos a cirugía. Esto puede deberse a una mera cuestión de azar, o a una dudosa idoneidad de los centros participantes. Los dos estudios obtuvieron una frecuencia muy alta y desproporcionada de pérdidas en la rama SAVR.

Más allá de estas cuestiones meramente metodológicas, queda por dirimir otros aspectos antes de extender el uso de las prótesis TAVIs como son su coste-efectividad o su durabilidad (especialmente si se desea implantarlas en pacientes con menos riesgo, más jóvenes, y por tanto, con más expectativas vitales). A pesar de que las prótesis biológicas convencionales y las TAVIs se fabrican a partir del mismo material, pericardio bovino, intentar proyectar una durabilidad similar es de todo punto incorrecto, teniendo en cuenta la arquitectura y el modo de implante de las prótesis TAVI. A día de hoy contamos con pocos datos acerca de la supervivencia libre de deterioro estructural y fallo intrínseco de estas prótesis, y en su mayor parte provienen de registros con tamaños muestrales limitados y seguimientos no superiores a 5 años. Las prótesis biológicas convencionales han demostrado su comportamiento hemodinámico en estudios con seguimientos superiores a los 30 años en millones de paciente.

El estudio Medtronic CoreValve US Pivotal Trial es único y difícilmente comparable con otros estudios publicados anteriormente. Es difícil extraer un común denominador de este ensayo clínico con su antecesor PARTNER, pues el perfil de pacientes, su metología y el análisis son dispares. La eterna “coletilla” se repite una vez más: son necesarios más estudios, con más pacientes, con más seguimiento, con una metodología más depurada... para hacer más evidente la evidencia.


Enlaces:

  1. PubMed - The U.S. CoreValve Clinical Investigators. Transcatheter Aortic-Valve Replacement with a Self-Expanding Prosthesis »
  2. PubMed - PARTNER Trial Investigators. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients »
  3. PubMed - A prospective, randomised trial of transapical transcatheter aortic valve implantation vs. surgical aortic valve replacement in operable elderly patients with aortic stenosis: the STACCATO trial »

Comentario de los Drs. Manuel Carnero Alcázar, Luis Carlos Maroto Castellanos, Javier Cobiella Carnicer

Dr. Manuel Carnero Alcázar

Dr. Manuel Carnero Alcázar

  • Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Málaga.
  • Doctor en Medicina por la UCM.
  • Máster postgrado en Metodología de la Investigación por la U. Autónoma de Barcelona.
Cargos previos:
  • Médico Residente de Cirugía Cardiaca en el H. Clínico San Carlos de Madrid.
Cargo actual:
  • Médico Especialista de Área en Cirugía Cardiaca en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid.
  • Médico Especialista en Cirugía Cardiaca en la Unidad de Cirugía Cardiaca Cardiofast S.L.





Dr. Luis Carlos Maroto Castellanos

Dr. Luis Carlos Maroto Castellanos

  • Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Navarra.
  • Doctor en Medicina por la UCM.
  • Máster en Gestión Sanitaria ESADE.
Cargos previos:
  • Médico Residente de Cirugía Cardiaca en el H. 12 de Octubre de Madrid.
  • Especialista de Área en el H. 12 de Octubre de Madrid.
  • Especialista de Área en el H. Clínico San Carlos de Madrid.
Cargo actual:
  • Jefe de Sección de Cirugía Cardiaca en el H. Clínico San Carlos de Madrid.
  • Médico Especialista en Cirugía Cardiaca en la Unidad de Cirugía Cardiaca Cardiofast S.L.



Dr. Javier Cobiella Carnicer

Dr. Javier Cobiella Carnicer

  • Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid.
  • Máster en Gestión Sanitaria ESADE.
Cargos previos:
  • Médico Residente de Cirugía Cardiaca en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.
  • Médico Especialista de Cirugía Cardiaca en el Hospital La Princesa de Madrid.
Cargo actual:
  • Médico Especialista de Área en Cirugía Cardiaca en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid.
  • Médico Especialista en Cirugía Cardiaca en la Unidad de Cirugía Cardiaca Cardiofast S.L.



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