Comentario del Autor: Dr. Jesús Piqueras Flores
En el presente trabajo se describe una nueva variante patogénica en el gen de la fibrilina-1 la cual produce síndrome de Marfan con un fenotipo incompleto y variable en los diferentes miembros de la familia estudiada. El síndrome de Marfan es una enfermedad genética de herencia autosómica dominante provocada por variantes patogénicas en el gen de la fibrilina-1 (FBN1), el cual codifica la proteína fibrilina, esencial en la estabilidad y función de las fibras elásticas del tejido conectivo de nuestro organismo. Actualmente la rentabilidad del estudio genético en esta enfermedad es del 90%, por lo que aún existe un 10% de pacientes con alteraciones genéticas desconocidas que provocan este síndrome. Por otro lado, aunque el fenotipo del síndrome de Marfan clásico es muy característico y aunque la penetrancia de esta enfermedad es elevada, existen múltiples formas con fenotipos heterogéneos o variables. El motivo de esta variabilidad es aún desconocido, aunque puede ser debido a la presencia de diferentes variables en regiones reguladoras. En la familia presentada en esta carta científica se detectó una variante en el gen FBN1 (p.Pro1424Ser) en dos hermanos operados de anulectasia aórtica en torno a los 50 años, con antecedentes de muerte súbita y disección aórtica. Ambos hermanos tenían alguna característica de fenotipo Marfan pero no cumplían la puntuación de score sistémico (por ejemplo, pie plano, talla alta en uno de ellos, hernias inguinales, miopía, etc.). Dicha variante solamente estaba descrita en un caso aislado catalogado como síndrome de Marfan, pero no se había realizado el estudio familiar y no estaba reportada en bases de datos poblacionales. Ante la posibilidad de que esta variante genética fuera la culpable de la dilatación aórtica, nos planteamos completar el estudio familiar pues las predicciones de estudios bioinformáticos (cambios en la proteína con una variante determinada) nos indicaban que la variante p.Pro1424Ser podría alterar la función y plegamiento de una zona de la fibrilina que tiene que ver con un bolsillo de unión de calcio. Estas regiones son muy importantes para el funcionamiento de esta proteína y, de hecho, gran cantidad de variantes patogénicas de síndrome de Marfan afectan a estos dominios. Actualmente, según las directrices del American College of Medical Genetics, el estudio de cosegregación familiar es indispensable para catalogar una variante genética como patogénica. Este estudio consiste en demostrar que la variante está presente en los familiares afectos y no está presente en los sanos. La variante p.Pro1424Ser estaba presente en nueve familiares, todos ellos con fenotipo variable de síndrome de Marfan. Cuatro de ellos cumplían criterios para diagnóstico de síndrome de Marfan, pero sin embargo, en el resto el fenotipo era incompleto cumpliendo dos o más criterios necesarios para el diagnóstico de fenotipo MASS (prolapso de la válvula mitral (M), dilatación aórtica (A) no progresiva y alteraciones cutáneas (S de skin) y osteomusculares (S de skeletal). Con el estudio de cosegregación familiar y el resto de datos adicionales, concluimos que la variante p.Pro2424Ser cumple los criterios de patogenicidad para el síndrome de Marfan.
Referencias:
- Rev Esp Cariol - Fenotipo incompleto de síndrome de Marfan tipo MASS: descripción de nueva variante patogénica del gen de la fibrilina-1.
Comentario del Dr. Jesús Piqueras Flores
Licenciado en Medicina en la Universidad Autónoma de Madrid. Doctor en Ciencias de Salud en la Universidad de Castilla La Mancha. Cardiólogo del Hospital General Universitario de Ciudad Real. Tutor de residentes. Profesor asociado en la Facultad de Medicina en la Universidad de Castilla La Mancha.
