Comentario de la Autora: Dra. Eva Delpón
Los sujetos de una familia española portadores de dos mutaciones patogénicas en dos genes diferentes tienen menos manifestaciones electrocardiográficas y riesgo arrítmico que aquellos que sólo son portadores de una de ellas. El grupo de electrofisiología y arritmias del Servicio de Cardiología del Hospital Virgen de las Nieves de Granada, con el que venimos colaborando desde hace ya casi 10 años, identificó una familia con antecedentes de muerte súbita cardiaca. El caso índice era un varón que había sufrido un síncope tras una única dosis de ciprofloxacino, un fármaco que prolonga el QT. El estudio clínico demostró que sólo un niño de la docena de sujetos estudiados tenía un Síndrome de QT largo tipo 3 con un QTc mayor de 550 ms, mientras que el resto de los miembros de la familia (incluido el caso índice) presentaban un patrón electrocardiográfico y un valor de QTc normales. Los resultados obtenidos al genotipar a los pacientes fueron sorprendentes, algunos de ellos (de nuevo incluyendo el caso índice), portaban sendas mutaciones patogénicas en los genes que codifican los canales de sodio (SCN5A) y los de calcio (CACN1AC) cardiacos. Estos dos canales (Nav1.5 y Cav1.2, respectivamente) son claves para controlar la actividad eléctrica cardíaca y sin embargo los portadores de las dos mutaciones no presentaban alteraciones electrocardiográficas. Curiosamente el niño que tenía el QT prolongado sólo era portador de la mutación en el gen SCN5A. Esta mutación del canal de sodio (p.R1644H) ya había sido identificada en una familia con síndrome de QT largo (SQTL) tipo 3 habiéndose demostrado que aumenta la entrada de sodio a través del canal (ganancia de función) durante la fase de meseta de los potenciales de acción ventriculares. Esta alteración da lugar a una prolongación de la duración de los potenciales de acción y del intervalo QT. En el presente trabajo hemos estudiado las repercusiones funcionales de la mutación en CACNA1C que nunca había sido anotada en las bases de datos de variantes genéticas ni estudiada previamente. Los resultados han demostrado que disminuye la entrada de Ca al interior de miocito cardíaco, es decir, produce la “pérdida de función” de los canales de Ca. Esta mutación per se podría ser responsable de la aparición de Síndrome de Brugada, tal y como habíamos descrito con otras mutaciones de canales de calcio. Según nuestros datos, ninguno de los dos sujetos que sólo portaban esta mutación ha tenido arritmias o manifestaciones electrocardiográficas de SBr, hasta el momento. Desde hace muchos años es conocido que la penetrancia y la expresividad de los síndromes arritmogénicos familiares son variables y que muchos factores (incluidos la edad, el sexo, etc) son responsables de dicha variabilidad. Cada vez hay más evidencia de que la presencia de variantes en otros genes, algunos de ellos todavía desconocidos, que también determinan la penetrancia y la expresividad, son pues, condicionantes genéticos. Lo curioso en esta familia era el condicionante genético que disminuía la expresividad de una mutación claramente patogénica era otra variante patogénica en el gen que codifica el canal de calcio.
Referencias:
- Rev Esp Cardiol. Digenic Heterozigosity in SCN5A and CACNA1C Explains the Variable Expressivity of the Long QT Phenotype in a Spanish Family.
Comentario de la Dra. Eva Delpón
Catedrática del Dpto. de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Su línea de investigación desde hace más de 30 años es la electrofisiología celular cardíaca. En el momento actual es coordinadora del Proyecto Investigación Traslacional en Arritmias hereditArias (ITACA) financiado por la Comunidad de Madrid en el que están incluidos los hospitales La Paz, Gregorio Marañón, Clínico San Carlos, Ramón y Cajal, 12 de Octubre, Puerta de Hierro y Getafe junto con nuestro grupo de electrofisiología celular cardíaca (Drs. Juan Tamargo, Ricardo Caballero y yo misma).
