Estudio WOEST: Pacientes anticoagulados sometidos a intervencionismo percutáneo, ¿clopidogrel con o sin aspirina?
El uso de clopidogrel sin añadir aspirina en pacientes que estaban recibiendo anticoagulación oral y eran sometidos a intervencionismo percutáneo se asoció con una reducción significativa de las complicaciones hemorrágicas, sin aumentar los eventos trombóticos.
Ensayo aleatorizado, multicéntrico (15 hospitales de Bélgica y Holanda), abierto, analizado por intención de tratar, donde se incluyeron 573 pacientes que tomaban anticoagulantes orales y fueron sometidos a angioplastia. Se aleatorizó a clopidogrel solo (más la anticoagulación que ya tomaban, grupo denominado “doble terapia”), o a clopidogrel y aspirina (“triple terapia”). El objetivo primario fue cualquier episodio de sangrando durante el primer año post-angioplastia. Los 573 pacientes se aleatorizaron al grupo de doble o triple terapia. Se obtuvieron los datos de un año de seguimiento en el 98,2% de los pacientes en el grupo de la doble terapia, y del 98,3% en el grupo de la triple terapia. La media de edad fue de 70,3 y 69,5 años, respectivamente. En el grupo de doble terapia 54 pacientes (19,5%) presentaron algún episodio hemorrágico, frente a 126 pacientes (44,4%) en el de triple terapia (HR 0,36, CI 95% 0,26-0,50, p<0,0001). Igualmente, 6 pacientes (2,2%) tuvieron múltiples episodios de sangrado frente a 34 (12%), respectivamente. En los pacientes aleatorizados a la doble terapia, 11 (3,9%) requirieron transfusión frente a 27 (9,5%) en el grupo de la triple terapia (OR 0,39, CI 95% 0,17-0,84, p=0,011). El objetivo secundario (muerte, infarto de miocardio, ictus, revascularización y trombosis del stent) ocurrió en 31 pacientes (11,1%) en el grupo de doble terapia, frente a 50 pacientes (17,6%) en el de triple; esta diferencia se mantuvo tras corregir por factores mal balanceados entre ambos grupos (HR 0,56, CI 95% 0,35-0,91). Hubo 7 muertes por cualquier causa (2,5%) entre los pacientes tratados con doble terapia, y 18 (6,3%) en el grupo de triple terapia (HR 0,6, CI 95% 0,38-0,94, p=0,025). Al analizar las características basales de ambos brazos de tratamiento, llama la atención que en el grupo de doble terapia era menos frecuente el antecedente de revascularización tanto percutánea como quirúrgica, la puntuación CHADS2 <2 (34% frente a 38%), y el uso de omeprazol (18% frente a 23%). Sin embargo, este grupo tenía peor fracción de eyección (21% de los pacientes con FEVI <30%, frente al 18% en el grupo de triple terapia) y eran más frecuentemente fumadores. Este disbalance en las características basales debe ser tenido en cuenta a la hora de interpretar los resultados del estudio, tanto en las hemorragias como en los eventos trombóticos. En el apéndice del artículo se ofrecen datos complementarios relevantes del estudio. De su lectura, junto con los resultados de la publicación, podemos deducir conclusiones interesantes que afectan a un problema importante en la clínica diaria, como es el tratamiento antitrombótico óptimo tras una angioplastia. El grupo de doble terapia mostró un menor riesgo de sangrado. Esto fue así para todas las localizaciones, excepto para la intracerebral, cuya tasa fue baja en los dos grupos. Es lógico que en este grupo hubiera menos sangrado gastrointestinal, al retirar el efecto lesivo gástrico de la aspirina. Hubo de manera significativa menor necesidad de transfusión (3,9% frente a 9,5% en el grupo de triple terapia). La menor tasa de sangrados con la doble terapia se mantuvo en el análisis por subgrupos: edad, sexo, síndrome coronario agudo previo, motivo de la anticoagulación y tipo de stent (figura 4 del apéndice). El tipo de sangrado que más se modificó según el grupo de tratamiento fue el sangrado menor, que conlleva una importante morbilidad; como consecuencia de estos sangrados fue frecuente la suspensión del tratamiento antiplaquetario, que puede conducir a complicaciones trombóticas como es la trombosis del stent (en este estudio éstas fueron mayores en el grupo de triple terapia, aunque no de manera significativa como veremos más adelante). El análisis del objetivo secundario del estudio, con las limitaciones que ello conlleva, ofrece igualmente conclusiones relevantes. Sorprende que el grupo de doble terapia, que recibe evidentemente menos tratamiento antitrombótico, presente un menor porcentaje, aunque no significativo, de infarto de miocardio (3,2% vs. 4,6%, p=0,382), ictus (1,1% vs. 2,8%, p=0,128) e incluso trombosis del stent (1,4% vs. 3,2%, p=0,165). Quizá con una muestra más amplia estas diferencias podrían haber resultado estadísticamente significativas. Es aquí donde tenemos que recordar que los dos grupos no eran exactamente homogéneos en sus características basales, y que, como he mencionado, aparentemente había una mayor carga de antecedentes clínicos pro infarto en el grupo de la triple terapia. Aún así, los autores, basándose en los resultados del estudio ASPECT-2 -donde se observó que con los anticoagulantes se obtenía una menor tasa de complicaciones trombóticas pero mayor de sangrados- hipotetizan sobre si la inhibición de la trombina (potente activador plaquetario) con los anticoagulantes orales, y la inhibición del P2RY12 con clopidogrel puede contrarrestar la importancia de la inhibición de la ciclooxigenasa 1 lograda con la aspirina, a la hora de proteger de eventos trombóticos y tromboembólicos. En cualquier caso, esta no es una discusión menor, pues si estos hallazgos son confirmados en otros estudios, se podría poner en tela de juicio la idoneidad de tratar con aspirina a los pacientes que precisen anticoagulación tras el implante de un stent. El principal hallazgo, dentro de los objetivos secundarios, es sin duda la diferencia en la mortalidad de ambos grupos. Con una muestra pequeña, y en tan sólo un año de seguimiento, se observó una diferencia significativa de la mortalidad por todas las causas, que penaliza a la triple terapia. Hubo 7 muertes por cualquier causa (2,5%) entre los tratados con doble terapia, y 18 (6,3%) en la triple terapia (HR 0,6, CI 95% 0,38-0-94, p=0,025). Igualmente, aunque no de manera significativa, fue mayor tanto la mortalidad cardiaca (1,1% frente a 2,5%, p=0,207) como la no cardiaca (1,4% frente a 3,9%, p=0,069). Es de reseñar que en ambos grupos, pero más en el de la doble terapia, se obtuvieron bajas tasas de mortalidad (en el de la doble terapia 2,5%, frente a 6,3% en el de la triple terapia). Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar es un estudio abierto, con los sesgos que ello implica, aunque todos los eventos hemorrágicos fueron evaluados por un comité que sí desconocía el grupo asignado. Muchos de los sangrados fueron reportados por los propios pacientes, sin ser evaluados por el equipo médico, con la subjetividad que ello conlleva. Otra limitación fue que el estudio fue diseñado para obtener superioridad de la doble terapia frente a la triple en el objetivo primario, pero no en los secundarios. Además, no se usó placebo para enmascarar la aspirina (estudio abierto) por problemas de financiación. Una de las limitaciones más importantes es que no se registraron los valores de INR durante el estudio, al realizar los controles de la anticoagulación según la práctica habitual previa de los pacientes. En conclusión, este estudio ofrece resultados realmente relevantes para la práctica clínica habitual, menor riesgo de sangrado e incluso disminución de la mortalidad, por lo que sería deseable disponer en el futuro de ensayos clínicos con mayor tamaño muestral, un seguimiento más prolongado, y una mayor representación de distintos países (no sólo pacientes holandeses y belgas), puesto que de confirmarse estos hallazgos cambiaría el tratamiento óptimo que debemos aplicar tras una angioplastia a los pacientes anticoagulados.
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