La hipertensión resistente y no controlada sigue siendo un reto clínico mayor, asociado a daño de órganos diana y a un riesgo cardiovascular elevado. La disfunción de la aldosterona desempeña un papel patogénico central en muchos de estos pacientes, incluso cuando reciben tratamiento antihipertensivo con varios fármacos. En este contexto, el inhibidor de la aldosterona sintasa baxdrostat emerge como una estrategia dirigida a reducir la producción de aldosterona y, con ello, a mejorar el control de la presión arterial. En el ensayo fase 3 BaxHTN, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, la adición de baxdrostat al tratamiento de base logró reducciones clínicamente relevantes de la presión arterial sistólica, con un perfil de seguridad manejable a 12 semanas. Este artículo resume de forma crítica, detallada y práctica los hallazgos del estudio para su aplicación en la cardiología clínica.
Contexto fisiopatológico: la aldosterona en la hipertensión de difícil control
La producción inadecuadamente elevada de aldosterona, en relación con el estado de sodio del paciente, es un determinante clave de la hipertensión de difícil control y del daño mediado por hipertensión. Aunque los antagonistas del receptor mineralocorticoide bloquean los efectos mediados por dicho receptor, su uso se ve limitado por efectos adversos dependientes de la dosis y por fenómenos compensatorios que elevan renina y aldosterona circulantes, lo que podría sostener efectos no mediados por el receptor mineralocorticoide. La inhibición directa de la aldosterona sintasa aborda estos vacíos terapéuticos al reducir la síntesis de aldosterona en las etapas finales de su biosíntesis. Baxdrostat es un inhibidor altamente selectivo y potente, con semivida plasmática aproximada de 30 horas, lo que permite administración una vez al día.
Diseño del ensayo BaxHTN: metodología robusta orientada a resultados clínicamente relevantes
Población de estudio
Se reclutaron adultos con hipertensión de difícil control definida por una presión arterial sistólica en sedestación entre 140 mm Hg y menos de 170 mm Hg pese a tratamiento estable con dos fármacos (hipertensión no controlada) o con tres o más (hipertensión resistente), incluyendo siempre un diurético. Tras un periodo de preinclusión de 2 semanas con placebo, se aleatorizó a los pacientes con presión arterial sistólica en sedestación de 135 mm Hg o superior y adherencia adecuada al tratamiento de base.
Intervención y comparador
Los pacientes se asignaron en proporción 1:1:1 a baxdrostat 1 mg, baxdrostat 2 mg o placebo, una vez al día durante 12 semanas, como añadido a su tratamiento antihipertensivo de base. La aleatorización se estratificó por situación de hipertensión (no controlada o resistente) y por presión arterial sistólica basal (<145 mm Hg o ≥145 mm Hg).
Objetivo primario y variables secundarias
El objetivo primario fue el cambio de la presión arterial sistólica en sedestación desde el inicio hasta la semana 12. Entre las variables secundarias se incluyeron: cambio de la presión arterial sistólica durante la fase de retirada aleatoria (semanas 24–32), cambio de la presión arterial sistólica y diastólica en la subpoblación con hipertensión resistente, y la proporción de pacientes con presión arterial sistólica <130 mm Hg en la semana 12. Se contemplaron variables exploratorias como la presión arterial ambulatoria de 24 horas, niveles séricos de aldosterona y actividad de renina plasmática.
Cronograma y estructura por partes
El ensayo constó de cuatro partes secuenciales a lo largo de 52 semanas. La parte 1 (12 semanas, doble ciego) sustenta el análisis primario presentado aquí. La parte 2 (12 semanas, abierta) aportó datos de seguridad y sirvió de base para la parte 3 (8 semanas, retirada aleatoria doble ciego). La parte 4 (20 semanas, abierta) continúa para ampliar la información de seguridad con baxdrostat 2 mg. Durante las fases doble ciego, el tratamiento de base debía mantenerse sin cambios salvo necesidad de rescate.
Características basales y adherencia
De 2.591 pacientes evaluados, 1.109 iniciaron el periodo de preinclusión y 796 se aleatorizaron; 794 recibieron al menos una dosis (población de intención de tratar modificada): 264 en baxdrostat 1 mg, 266 en baxdrostat 2 mg y 264 en placebo. La media basal de presión arterial fue de 149/87 mm Hg en el conjunto de grupos. La mayoría presentaba hipertensión resistente, con índice de masa corporal medio alrededor de 31 kg/m² y tasa de filtrado glomerular estimada alrededor de 84–87 ml/min/1,73 m². La adherencia fue elevada: el 95,0% cumplió al menos el 80% según recuento de comprimidos en la parte 1. El uso de medicación de rescate fue poco frecuente.
Resultados de eficacia: reducción significativa y consistente de la presión arterial
Cambio de la presión arterial sistólica a 12 semanas
A las 12 semanas, el cambio en la media de mínimos cuadrados de la presión arterial sistólica en sedestación fue de −14,5 mm Hg con baxdrostat 1 mg y de −15,7 mm Hg con baxdrostat 2 mg, frente a −5,8 mm Hg con placebo. Las diferencias estimadas frente a placebo fueron de −8,7 mm Hg para 1 mg y −9,8 mm Hg para 2 mg, con significación estadística robusta (P<0,001 en ambos casos). Estos descensos se obtuvieron además de la terapia antihipertensiva de base, en una población con presión arterial difícil de controlar.
Hipertensión resistente, presión arterial diastólica y objetivos de control
En la subpoblación con hipertensión resistente, las diferencias frente a placebo en la presión arterial sistólica a 12 semanas fueron de −9,1 mm Hg con 1 mg y −9,8 mm Hg con 2 mg (P<0,001 para ambos). Para la presión arterial diastólica, las diferencias estimadas a 12 semanas fueron de −3,3 mm Hg con 1 mg (P=0,001) y −3,9 mm Hg con 2 mg (P<0,001). La proporción de pacientes que alcanzó una presión arterial sistólica en sedestación <130 mm Hg en la semana 12 fue del 39,4% con 1 mg, 40,0% con 2 mg y 18,7% con placebo; la razón de probabilidades para control tensional fue de 2,9 con ambos regímenes de baxdrostat (P<0,001).
Evidencia de persistencia de efecto tras retirada
En la fase de retirada aleatoria (semanas 24–32), con una media inicial de presión arterial sistólica de 133 mm Hg, el cambio de la media de mínimos cuadrados fue de −3,7 mm Hg con baxdrostat 2 mg frente a +1,4 mm Hg con placebo, con una diferencia estimada de −5,1 mm Hg (P=0,002). Este patrón sugiere una atenuación lenta del efecto tensional, coherente con el mecanismo de acción sobre la homeostasis del sodio.
Resultados de seguridad: vigilancia electrolítica y función renal
Eventos adversos y seguridad global
Durante las primeras 12 semanas, los eventos adversos graves fueron poco frecuentes y de incidencia similar entre grupos. Ocurrió un fallecimiento en el grupo placebo. La mayoría de los eventos adversos fueron leves, y los más comunes incluyeron hiperpotasemia, hiponatremia, hipotensión, espasmos musculares y mareo. No se notificaron casos de insuficiencia suprarrenal.
Hiperpotasemia e hiponatremia
La proporción de pacientes con potasio sérico >6,0 mmol/l fue del 2,3% con baxdrostat 1 mg, 3,0% con 2 mg y 0,4% con placebo. La hiperpotasemia >5,5 mmol/l se observó en 6,1% con 1 mg, 11,1% con 2 mg y 0,4% con placebo. La necesidad de intervención clínica por hiperpotasemia fue del 2,7% y 7,9% con 1 mg y 2 mg, respectivamente, y 0% con placebo. La hiponatremia (sodio <135 mmol/l) fue más frecuente con baxdrostat (19,1% con 1 mg y 22,8% con 2 mg) que con placebo (7,0%). Los descensos a <132 mmol/l fueron menos comunes, y solo una minoría requirió intervención clínica.
Tasa de filtrado glomerular estimada
El cambio medio en la tasa de filtrado glomerular estimada desde el inicio hasta la semana 12 fue de −7,0±12,8 ml/min/1,73 m² con baxdrostat 1 mg, −6,9±12,4 ml/min/1,73 m² con 2 mg y −0,1±8,6 ml/min/1,73 m² con placebo. Descensos ≥30% durante el tratamiento ocurrieron en 12,6% con 1 mg, 15,6% con 2 mg y 1,5% con placebo; descensos ≥50% fueron infrecuentes. En la fase de retirada, la tasa de filtrado glomerular tendió a estabilizarse con baxdrostat y a aproximarse a valores basales en el grupo placebo, un patrón compatible con cambios funcionales relacionados con la reducción de presión arterial y la perfusión renal.
Temporalidad de las alteraciones bioquímicas
Los cambios en potasio y sodio se concentraron en las primeras 2 semanas y se mantuvieron relativamente estables después, sin variaciones relevantes con placebo. Este comportamiento refuerza la necesidad de monitorización temprana y de educación del paciente para detección y manejo oportuno.
Interpretación clínica: qué aportan estos datos al cardiólogo
Las reducciones de 5–10 mm Hg en la presión arterial sistólica se asocian con disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad, por lo que los descensos observados con baxdrostat (−8,7 a −9,8 mm Hg frente a placebo a 12 semanas) son clínicamente significativos. La consistencia de los efectos en subgrupos preespecificados, incluyendo la hipertensión resistente, apunta al papel central de la aldosterona en la fisiopatología de estas formas de hipertensión. El patrón de retirada sugiere una persistencia de efecto acorde con la acción sobre el equilibrio del sodio, y cambios hormonales (descenso de aldosterona e incremento de la actividad de renina plasmática) compatibles con el mecanismo del fármaco.
Desde una perspectiva práctica, baxdrostat se evaluó como terapia añadida a un tratamiento de base que incluía un diurético y, con frecuencia, múltiples antihipertensivos. En la consulta, la selección del paciente debe considerar la dificultad para controlar la presión arterial pese a estrategias convencionales y la necesidad de monitorizar electrolitos y función renal, especialmente en las primeras semanas. La tasa de hiperpotasemia clínicamente relevante fue baja, pero superior a placebo, y la hiponatremia fue más frecuente con baxdrostat que con placebo; ambos hallazgos requieren protocolos de seguimiento y educación clara al paciente.
Limitaciones y consideraciones metodológicas
La medición ambulatoria de presión arterial de 24 horas se realizó solo en un subconjunto de centros, lo que limita la generalización de los hallazgos a registros ambulatorios continuos. Las proporciones de mujeres y de personas negras fueron inferiores a las observadas en la práctica real global, si bien la representación negra fue mayor en Norteamérica que en el total del ensayo. La adherencia no se midió con métodos objetivos a lo largo de todo el estudio, aunque las determinaciones plasmáticas de baxdrostat apoyan una buena adherencia.
Seguridad a medio plazo y datos en curso
Los resultados presentados abarcan las dos fases controladas aleatorizadas (parte 1 y parte 3). La parte 4, abierta y todavía en marcha al cierre de datos, aportará información adicional de seguridad con baxdrostat 2 mg hasta las 52 semanas. Se requieren datos a más largo plazo y en poblaciones más amplias para consolidar el perfil beneficio-riesgo y para integrar baxdrostat en algoritmos terapéuticos de hipertensión resistente y no controlada.
Conclusiones
En pacientes con hipertensión resistente o no controlada, añadir baxdrostat al tratamiento de base redujo significativamente la presión arterial sistólica frente a placebo a las 12 semanas, con efectos concordantes en presión arterial diastólica y mayor probabilidad de alcanzar metas de control. El perfil de seguridad fue, en general, favorable y consistente con la clase farmacológica, con una mayor incidencia de hiperpotasemia e hiponatremia que exige monitorización. Baxdrostat representa una opción terapéutica dirigida al eje de la aldosterona para pacientes con hipertensión de difícil control, con potencial para mejorar resultados clínicos al lograr descensos de presión arterial de magnitud clínicamente relevante.
Referencias:
