El tromboembolismo venoso (TEV) —que engloba la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP)— es la tercera causa más frecuente de eventos cardiovasculares agudos y de muerte de origen cardiovascular en el mundo, con una incidencia de 1 a 2 casos por cada 1.000 personas al año. El tratamiento anticoagulante durante un mínimo de tres meses es imprescindible para prevenir la recurrencia trombótica. Los anticoagulantes orales directos (ACODs) —especialmente apixabán y rivaroxabán— se han convertido en la primera línea terapéutica por su superior perfil de seguridad respecto a los antagonistas de la vitamina K. Sin embargo, hasta la publicación del ensayo COBRRA, no existía ningún ensayo clínico que hubiera comparado directamente ambos fármacos en términos de riesgo hemorrágico, lo que impedía a las guías de práctica clínica recomendar uno sobre el otro.
El ensayo COBRRA (Comparison of Bleeding Risk between Rivaroxaban and Apixaban) se diseñó específicamente para responder a esta pregunta clínica no resuelta, evaluando si apixabán era superior a rivaroxabán en cuanto a seguridad en pacientes con TEV aguda.
Diseño del estudio y población
Se trata de un ensayo pragmático internacional de diseño PROBE (prospectivo, aleatorizado, abierto con valoración ciega de eventos), realizado en 32 centros de Canadá, Australia e Irlanda, entre diciembre de 2017 y enero de 2025. Se incluyeron adultos con TEP sintomático segmentario o más proximal, o TVP proximal sintomática de miembro inferior. Los principales criterios de exclusión fueron: anticoagulación terapéutica previa superior a 72 horas antes de la aleatorización, aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault), cáncer activo, peso superior a 120 kg, hepatopatía conocida (Child-Pugh B o C), embarazo o lactancia, y otra indicación de anticoagulación prolongada como la fibrilación auricular. La aleatorización fue 1:1, estratificada por función renal (aclaramiento de creatinina <50 vs ≥50 ml/min), uso concomitante de antiagregantes y centro participante.
Los 2.760 pacientes aleatorizados recibieron apixabán (10 mg dos veces al día durante 7 días seguido de 5 mg dos veces al día) o rivaroxabán (15 mg dos veces al día durante 21 días seguido de 20 mg al día), durante tres meses. La media de edad fue de 58,3 años; el 43,5% eran mujeres. El 77,3% presentaba un TEV no provocado, el 52,2% tenía TVP aislada y el 47,8% TEP con o sin TVP asociada. Aproximadamente el 15,9% tenía antecedentes previos de TEV. La valoración de todos los eventos fue realizada por un comité central independiente cuyos miembros desconocían el tratamiento asignado.
Resultado principal
El objetivo primario fue el sangrado clínicamente relevante, definido como el compuesto de sangrado mayor o sangrado clínicamente relevante no mayor (SCRNM), según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). En el análisis por intención de tratar, el sangrado clínicamente relevante ocurrió en el 3,3% de los pacientes del grupo apixabán frente al 7,1% del grupo rivaroxabán (riesgo relativo 0,46; IC 95%: 0,33-0,65; p<0,001). El análisis de sensibilidad ajustado mediante un modelo lineal mixto generalizado confirmó la robustez del resultado (riesgo relativo ajustado 0,45; IC 95%: 0,32-0,64). El efecto fue consistente en todos los subgrupos preespecificados.
Resultados secundarios
El sangrado mayor ocurrió en el 0,4% de los pacientes con apixabán y en el 2,4% con rivaroxabán (RR 0,16; IC 95%: 0,06-0,40). El SCRNM se registró en el 2,9% frente al 4,9% (RR 0,59; IC 95%: 0,40-0,86). Las formas más frecuentes de sangrado en el grupo apixabán fueron el sangrado vaginal (2,7%) y el digestivo (0,6%); en el grupo rivaroxabán, el sangrado vaginal (3,8%), la hematuria (1,3%) y el sangrado digestivo (1,0%). No se produjo ninguna muerte por sangrado en ninguno de los dos grupos.
La tasa de TEV recurrente sintomática fue del 1,1% en el grupo apixabán frente al 1,0% en el grupo rivaroxabán (RR 1,08; IC 95%: 0,52-2,23), sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos. La mortalidad por cualquier causa fue del 0,1% con apixabán y del 0,3% con rivaroxabán (RR 0,25; IC 95%: 0,03-2,26), sin diferencias significativas. No se registró ninguna muerte atribuida a TEV recurrente en ninguno de los grupos. Los eventos adversos graves no relacionados con sangrado o trombosis fueron comparables entre ambos grupos (2,7% vs 2,2%).
Adherencia y patrón temporal del sangrado
La adherencia completa al tratamiento a los tres meses fue del 65,7% en el grupo apixabán frente al 75,1% en el grupo rivaroxabán. A pesar de esta diferencia en adherencia —desfavorable para apixabán—, las tasas de recurrencia trombótica fueron similares en ambos grupos, lo que refuerza la eficacia del fármaco. Los autores señalan que la mayor parte de la diferencia en sangrado entre los dos grupos parece haberse producido durante las primeras tres semanas de tratamiento, período en el que rivaroxabán se administra a una dosis un 50% superior a la de mantenimiento, lo que podría explicar en parte la diferencia observada.
Limitaciones
El diseño abierto del ensayo introduce la posibilidad de sesgo de detección, aunque los autores argumentan que este es improbable dado que los eventos hemorrágicos valorados son por definición manifiestos y requieren atención médica. Los datos se recogieron únicamente durante los tres primeros meses de anticoagulación, por lo que se desconoce si las diferencias en sangrado persisten más allá de este período. La exclusión de pacientes con peso superior a 120 kg limita la extrapolación a pacientes con obesidad. Los pacientes con trombosis asociada a cáncer también fueron excluidos, al igual que los pacientes con fibrilación auricular. La diversidad étnica de la muestra fue limitada y el ensayo no estaba dimensionado para detectar diferencias en recurrencia trombótica. Finalmente, los resultados no deben extrapolarse a otras indicaciones como la prevención secundaria extendida del TEV o la anticoagulación en fibrilación auricular.
Mensajes clave
- En pacientes con TEV aguda, apixabán redujo el riesgo de sangrado clínicamente relevante a la mitad frente a rivaroxabán durante los tres meses de tratamiento (3,3% vs 7,1%; RR 0,46; p<0,001), siendo el primer ensayo aleatorizado que demuestra esta diferencia directamente.
- El sangrado mayor fue seis veces menos frecuente con apixabán que con rivaroxabán (0,4% vs 2,4%; RR 0,16), sin ninguna muerte por sangrado en ninguno de los dos grupos.
- No se observaron diferencias significativas en la tasa de TEV recurrente entre ambos fármacos (1,1% vs 1,0%), lo que indica que la mayor seguridad de apixabán no se produce a expensas de la eficacia antitrombótica.
- La mayor parte de la diferencia hemorrágica parece concentrarse en las primeras tres semanas, coincidiendo con la fase de dosis más elevada de rivaroxabán, lo que sugiere un papel del régimen posológico en la diferencia observada.
- Estos resultados no son extrapolables a poblaciones con cáncer activo, peso superior a 120 kg, fibrilación auricular ni a la prevención secundaria extendida del TEV.
Relevancia y aplicación clínica
El ensayo COBRRA aporta por primera vez evidencia directa de una diferencia clínicamente relevante en el riesgo hemorrágico entre los dos ACODs más prescritos para el TEV agudo. Sus resultados tienen el potencial de modificar la práctica clínica en un escenario donde las guías hasta ahora no diferenciaban entre apixabán y rivaroxabán por ausencia de comparaciones directas. Para el cardiólogo y el médico internista, la elección del anticoagulante en el TEV agudo deja de ser indiferente desde un punto de vista clínico: apixabán muestra un perfil hemorrágico más favorable sin comprometer la eficacia antitrombótica, lo que resulta especialmente relevante en pacientes con mayor riesgo basal de sangrado —mujeres en edad fértil, pacientes de mayor edad, pacientes con antecedentes de sangrado gastrointestinal o hematuria—. La menor adherencia observada con apixabán en este ensayo —probablemente relacionada con la pauta de doble dosis inicial— es un aspecto que debe abordarse en la consulta para asegurar el cumplimiento terapéutico y evitar recurrencias. En conjunto, estos datos consolidan a apixabán como la opción preferente en la mayoría de los pacientes con TEV aguda cuando se prioriza la minimización del riesgo hemorrágico, pendiente de actualización de las guías de práctica clínica.
Referencias:
Ramón Bover Freire
