El tromboembolismo venoso es una causa relevante de morbimortalidad y, tradicionalmente, su duración de anticoagulación se ha definido por la dicotomía entre eventos provocados y no provocados. Sin embargo, en pacientes con tromboembolismo venoso provocado que además presentan factores de riesgo persistentes, la incertidumbre sobre cuánto tiempo mantener la anticoagulación ha sido una laguna clínica. El ensayo HI-PRO, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y unicéntrico, aporta evidencia robusta sobre el uso de apixaban a dosis baja durante 12 meses para reducir la recurrencia del tromboembolismo venoso en este perfil de pacientes, con un riesgo bajo de sangrado mayor.
Por qué importa el tratamiento extendido en el tromboembolismo venoso provocado
En los pacientes con tromboembolismo venoso sin un desencadenante claro, la prolongación de la anticoagulación se acepta por su mayor riesgo de recurrencia tras suspenderla. Por el contrario, en quienes el evento está vinculado a un factor transitorio —como cirugía, traumatismo, inmovilidad o una enfermedad médica aguda— y no tienen cáncer ni trombofilia grave, las guías suelen recomendar 3 meses de tratamiento. No obstante, en un subconjunto frecuente con factores de riesgo persistentes, como obesidad, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad inflamatoria o cardiovascular aterosclerótica, el riesgo real de recurrencia podría ser sustancial, lo que justifica explorar estrategias de tratamiento extendido a dosis bajas.
Diseño y metodología del ensayo HI-PRO
Población y criterios de selección
HI-PRO incluyó 600 adultos con tromboembolismo venoso objetivamente confirmado tras un factor provocador transitorio y al menos un factor de riesgo persistente. Todos habían completado un mínimo de 3 meses de anticoagulación antes del cribado. La media de edad fue 59,5 años, el 57,0% eran mujeres y el 19,2% eran personas no blancas. Entre los factores provocadores más frecuentes destacaron la cirugía (33,5%), la inmovilidad (31,3%), el traumatismo (19,2%) y la enfermedad médica aguda (18,3%). Entre los factores de riesgo persistentes resaltaron los trastornos inflamatorios o autoinmunitarios crónicos (52,2%), la obesidad (índice de masa corporal ≥30; 48,2%), la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (29,3%) y la enfermedad pulmonar crónica (22,3%).
Aleatorización, intervención y seguimiento
Los participantes se asignaron 1:1 a apixaban 2,5 mg cada 12 horas o placebo durante 12 meses, con enmascaramiento de pacientes e investigadores. Se efectuaron visitas virtuales trimestrales y una visita presencial a los 12 meses. La adherencia fue elevada: mediana de 350 días de toma en el grupo apixaban y 339 días en el grupo placebo de un máximo de 365 días.
Variables de resultado y adjudicación
El objetivo primario de eficacia fue la primera recurrencia sintomática de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o ambas) durante 12 meses. El objetivo primario de seguridad fue la primera hemorragia mayor conforme a los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. Un comité independiente, enmascarado a la asignación, adjudicó todos los eventos mayores. Los análisis se efectuaron por tiempo hasta evento con comparación de curvas y cálculo de hazard ratio y su intervalo de confianza del 95%.
Características del evento índice y perfil basal
El 48,0% presentó únicamente trombosis venosa profunda, el 23,3% solamente embolia pulmonar y el 28,7% ambas entidades. La trombosis venosa profunda aislada de pantorrilla representó el 19,8%. La disfunción ventricular derecha estuvo presente en el 13,3% de los pacientes con embolia pulmonar. La distribución de características basales y factores de riesgo persistentes fue globalmente equilibrada entre grupos.
Resultados principales de eficacia
Apixaban redujo de manera marcada la recurrencia sintomática de tromboembolismo venoso a 12 meses frente a placebo. El evento ocurrió en 4 de 300 pacientes (1,3%) en el grupo apixaban frente a 30 de 300 (10,0%) en el grupo placebo, con un hazard ratio de 0,13 (intervalo de confianza del 95%: 0,04 a 0,36; p<0,001). La reducción se observó tanto en trombosis venosa profunda como en embolia pulmonar: no se registraron embolias pulmonares recurrentes en el grupo apixaban, mientras que en el grupo placebo hubo 11 casos; la trombosis venosa profunda recurrente se produjo en el 1,3% con apixaban y en el 7,7% con placebo.
Compuestos de eficacia adicionales
El objetivo secundario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus o accidente isquémico transitorio, embolia sistémica, evento adverso mayor de extremidades o isquemia coronaria o periférica que requirió revascularización fue infrecuente y similar entre grupos (0,7% con apixaban y 1,0% con placebo). Los objetivos compuestos ampliados que incluían la recurrencia de tromboembolismo venoso también favorecieron a apixaban (2,0% vs 10,7% y 2,0% vs 10,3%, respectivamente).
Resultados de seguridad
La hemorragia mayor fue rara: 0,3% con apixaban y 0% con placebo. El único episodio en el grupo activo fue un hematoma subdural parafalcino de 3 mm tras una caída desde un caballo, sin hospitalización ni suspensión del fármaco y sin secuelas. No se observaron hemorragias fatales. La hemorragia clínicamente relevante no mayor apareció en el 4,8% con apixaban y en el 1,7% con placebo (hazard ratio 2,68; intervalo de confianza del 95%: 0,96 a 7,43; p=0,06). Entre las localizaciones más habituales en el grupo apixaban figuraron el sangrado vaginal (1,7%), la hematuria (1,4%) y el sangrado rectal (1,0%).
Mortalidad y eventos adversos
Falleció un paciente en el grupo apixaban y tres en el grupo placebo, sin atribución a causas cardiovasculares o hemorrágicas. Los eventos adversos no hemorrágicos y no fatales fueron poco frecuentes y similares (2,0% en ambos grupos). La interrupción permanente por eventos adversos fue infrecuente.
Consistencia de efectos y análisis de subgrupos
La reducción del riesgo de recurrencia con apixaban fue consistente en los análisis por subgrupos prespecificados (edad, sexo, presencia de enfermedad renal crónica definida por tasa de filtrado glomerular estimada menor de 60 ml/min/1,72 m², enfermedad cardiovascular aterosclerótica, uso de aspirina a baja dosis, tipo de evento índice y número de factores provocadores). También fue congruente en los distintos conjuntos de análisis (intención de tratar, modificado e incluso por protocolo). En análisis post hoc, el efecto se mantuvo tanto en factores provocadores transitorios mayores (p. ej., cirugía mayor, traumatismo con fractura o inmovilidad ≥3 días) como en los considerados menores.
Interpretación clínica para el cardiólogo
HI-PRO sugiere que, en pacientes con tromboembolismo venoso provocado y al menos un factor de riesgo persistente, mantener apixaban a dosis baja durante 12 meses reduce sustancialmente la recurrencia sintomática con un riesgo muy bajo de hemorragia mayor. Aunque la hemorragia clínicamente relevante no mayor tendió a ser más frecuente con apixaban, su magnitud y relevancia clínica deben ponderarse frente a la notable reducción de eventos tromboembólicos. La decisión final ha de ser individualizada, integrando los factores de riesgo trombótico y hemorrágico, el uso concomitante de antiagregantes y las preferencias del paciente.
Selección de pacientes y toma de decisiones compartida
Los candidatos a mayor beneficio son aquellos con desencadenantes transitorios del evento índice, pero con carga significativa de riesgo persistente, como inflamación crónica, obesidad, enfermedad pulmonar crónica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La valoración del riesgo hemorrágico —incluida la presencia de comorbilidades, antecedentes de sangrado y tratamientos concomitantes— es esencial antes de optar por un tratamiento extendido. Dado que una proporción cercana a una quinta parte mantuvo aspirina de baja dosis durante el seguimiento, resulta prudente revisar la necesidad de antiagregación crónica en pacientes anticoagulados y en situación estable.
Fortalezas y limitaciones del estudio
- Fortalezas: diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo; adherencia alta; adjudicación independiente y enmascarada; seguimiento completo al día 365.
- Limitaciones: estudio unicéntrico, lo que puede limitar la generalización; tamaño muestral no diseñado para detectar diferencias entre subgrupos específicos ni para un análisis con potencia suficiente de la hemorragia clínicamente relevante no mayor; diversidad racial y étnica mejor que en otros trabajos, aunque aún mejorable.
Datos clave de un vistazo
- Pacientes aleatorizados: 600 (300 apixaban; 300 placebo).
- Dosis e intervención: apixaban 2,5 mg cada 12 horas durante 12 meses frente a placebo.
- Recurrente sintomática de tromboembolismo venoso a 12 meses: 1,3% con apixaban vs 10,0% con placebo; hazard ratio 0,13; p<0,001.
- Hemorragia mayor: 0,3% con apixaban vs 0% con placebo.
- Hemorragia clínicamente relevante no mayor: 4,8% con apixaban vs 1,7% con placebo; hazard ratio 2,68; p=0,06.
- Provocadores más frecuentes: cirugía 33,5%, inmovilidad 31,3%, traumatismo 19,2%, enfermedad médica aguda 18,3%.
- Factores persistentes más comunes: trastorno inflamatorio o autoinmunitario 52,2%, obesidad 48,2%, enfermedad cardiovascular aterosclerótica 29,3%, enfermedad pulmonar crónica 22,3%.
- Adherencia mediana: 350 días con apixaban y 339 días con placebo de 365 posibles.
Implicaciones para la práctica clínica
En un perfil de pacientes que a menudo se consideraba de bajo riesgo tras un evento provocado, HI-PRO identifica un grupo con riesgo de recurrencia lo suficientemente alto como para considerar el tratamiento extendido con anticoagulación a dosis baja. Estos resultados invitan a incorporar de forma sistemática la evaluación de factores de riesgo persistentes al decidir la duración del tratamiento en tromboembolismo venoso provocado. La implementación práctica implica confirmar la elegibilidad, verificar la adherencia, vigilar signos de sangrado —con especial atención a sangrados no mayores—, y reevaluar periódicamente la necesidad de terapias concomitantes.
Preguntas abiertas y próximos pasos
Quedan por definir estrategias más precisas de estratificación que integren puntuaciones clínicas, biomarcadores, genética y herramientas de inteligencia artificial para optimizar la selección de candidatos y el balance beneficio–riesgo. Además, son deseables análisis de coste–efectividad y estudios multicéntricos en poblaciones más diversas que confirmen la generalización de los hallazgos.
Conclusión
El ensayo HI-PRO demuestra que, en pacientes con tromboembolismo venoso provocado y al menos un factor de riesgo persistente, el uso de apixaban a dosis baja durante 12 meses reduce de manera muy significativa la recurrencia sintomática con un riesgo bajo de hemorragia mayor. Este enfoque representa una estrategia razonable de prevención secundaria extendida en una población que, pese a un desencadenante transitorio, mantiene una carga de riesgo que justifica prolongar la anticoagulación.
Referencias:
