Estimación de la prevención de eventos cardiovasculares mayores con inclisirán

Los inhibidores de proteína convertasa subtilisina/kexina 9 (IPCSK9) tienen múltiples estudios donde se demuestra su eficacia en la reducción del colesterol LDL (c-LDL) y también en la reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE). Los estudios FURIER (evolocumab) y ODYSSEY (alirocumab) demostraron una reducción estadísticamente significativa del 14% del riesgo relativo de tener un MACE en ambos estudios. Además, otros estudios en los que la reducción de MACE no era el objetivo principal, demostraron la reducción de los mismos con evolocumab y alirocumab.

Es razonable pensar que con inclisirán que obtiene una reducción de c-LDL similar, se podrían obtener reducciones de MACE parecidas y para ello está en marcha el ensayo clínico ORION-4 que nos proporcionará evidencia definitiva a este respecto.

Tras analizar los estudios pivotales fase III para demostrar la reducción de LDL tras 18 meses con inclisirán, ORION-10, en pacientes con evento cardiovascular clínico establecido y c-LDL mayor de 70 y ORION-11, añadiendo al anterior pacientes con riesgo cardiovascular equivalente (mayor del 20% de evento cardiovascular a 10 años) con c-LDL mayor de 100, se observó que si se analizaban los MACE como eventos adversos reportados (muerte cardiovascular, infarto fatal y no fatal e ictus fatal y no fatal) los pacientes con inclisirán de manera conjunta en ambos ensayos tenían una reducción de riesgo del 26% respecto a placebo de manera estadísticamente significativa, aunque en ambos estudios por separado no se llegaba a la significación estadística.

Este estudio realiza una búsqueda sistematica de los ensayos con IPCSK9 e inclisirán en los que se informa de los MACE completando un total de 57.431 pacientes, 1.592 tratados con inclisiran y 28.259 tratados con IPSCK9 (17.244 con evolocumab y 11.015 con alirocumab). 2 ensayos clínicos aleatorios basados en criterios de valoración (los dirigidos a buscar la eficacia en reducción de MACE) y 5 ensayos clínicos no obstétricos (con otros objetivos primarios) y no se observó heterogeneidad entre ellos.

La media inicial del c-LDL fue de 104,1 mg/dl a nivel global, con reducción media absoluta del cLDL de 60,6 mg/dl. Se informaron un total de 5389 MACE, 2482 en pacientes que recibieron el fármaco del estudio y 2907 en pacientes asignados al placebo. Como resultado, el tratamiento se asoció con una reducción del 16 % en la incidencia de MACE (RR: 0,84; IC del 95 %: 0,80 a 0,89). La estimación de la reducción de MACE asociada con la reducción de c-LDL, ajustada por edad, diabetes, hipertensión, c-LDL inicial y duración del tratamiento proporcionó una tendencia lineal en el riesgo de reducción de MACE y c- LDL.

Hay que reseñar que los resultados de metanálisis siempre deben ser interpretados y no generan evidencia per se, pero esta metaregresión parece respaldar la concordancia de los resultados relativos al MACE de los ensayos ORION 10 y 11 con los estudios de los IPCSK9 ya sean los ensayos clínicos aleatorizados con estos objetivos o los que se extraen como objetivos secundarios de otros estudios de los IPCSK9. Además, tras un ajuste por edad, diabetes, hipertensión, c-LDL inicial y duración del tratamiento. Existe una clara relación lineal en la que en los estudios donde se produce mayor reducción absoluta del c-LDL la reducción ajustada de los MACE es mayor, lo que parece apoyar la tendencia de que el control optimo del c-LDL sigue siendo el gran desafío clínico, algo que de momento no estamos consiguiendo con los resultados de los estudios en vida real.

En este metanalisis en los ensayos no dirigidos a MACE se apreció que una reducción de 54 mg/dl de c-LDL produce una reducción del 30% de los MACE, lo que concuerda con otros estudios publicados.

Es importante reseñar que en este estudio se ha analizado el efecto de los inhibidores de PCSK9 o inclisiran como complementario al efecto de las estrategias estándar de reducción de c-LDL (estatinas y ezetimibe). En segundo lugar, hay que remarcar que se suspendieron bastante prematuramente al registrarse el número esperado de eventos precozmente, teniendo seguimientos mucho más cortos (menores a 3 años) que los realizados en otros estudios de beneficio cardiovascular lo que influye en la magnitud de la reducción de riesgo.

Los resultados del ORION-4 proporcionarán la evidencia definitiva de la reducción de la incidencia de los MACE con inclisiran, quedando pendientes de estudios en vida real que ya van obteniéndose resultados a medio plazo con los IPCSK9 como los datos del estudio HEYMANS con evolocumab donde se aprecian reducciones del c-LDL de en torno al 60%, consecunción de objetivos terapéuticos según guías clínicas del 58% y reducción simulada del riesgo cardiovascular asociada al tratamiento del 34%.