Polimorfismos genéticos asociados a Fibrilación Auricular - En población española y Metanálisis

Comentario del Autor: Dr. Roberto Elosua

La fibrilación auricular es la arritmia sostenida más frecuente en la práctica clínica y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se han identificado múltiples factores asociados con mayor riesgo de presentar esta arritmia. Entre ellos se ha descrito la importancia de la agregación familiar, que indica posibles factores genéticos relacionados con su aparición. Estudios recientes han identificado dos regiones del genoma , o loci, en los que existen variantes genéticas que se asocian con la presencia de fibrilación auricular: a) la región 4q25, donde se localiza el gen PITX2, en la que destaca el polimorfismo rs2200733; y b) la región 16q22, donde se localiza el gen ZFHX3, con el polimorfismo rs7193343 como variante de interés.

Los objetivos que nos planteamos en este estudio fueron evaluar la asociación entre estas dos variantes genéticas y la presencia de fibrilación auricular en población española; y además realizar una revisión sistemática y un metanálisis, sobre la evidencia existente en la literatura médica sobre estas asociaciones. Para responder al primer objetivo diseñamos un estudio de casos y controles, y para el segundo objetivo un metanálisis basado en revisión sistemática. Los casos fueron 257 pacientes en los que se había documentado mediante al menos un registro electrocardiográfico la presencia de fibrilación auricular y que habían donado muestras biológicas al Banco Nacional de ADN http://www.bancoadn.org/ » y en dos hospitales participantes en el proyecto. Para intentar eliminar otras causas secundarias de fibrilación auricular y potenciar el componente genético la muestra de casos se enriqueció con pacientes con fibrilación auricular aislada (n=123) (pacientes <60 años, sin evidencias clínicas o ecocardiográficas de enfermedad cardiovascular). Nuestra hipótesis era que en este subgrupo de pacientes el componente genético sería más importante que en la población general de pacientes con fibrilación auricular. Los controles se seleccionaron de una muestra representativa de la población general realizado en la provincia de Tarragona (n=379).

Asociación entre el polimorfismo rs2200733 y la fibrilación auricular

En el estudio caso-control en nuestra población observamos que la presencia del alelo de riesgo en el polimorfismo rs2200733 del gen PITX2 se asociaba con mayor probabilidad de ser caso, siendo ligeramente superior la magnitud de la asociación con la fibrilación auricular aislada (Odds Ratio=2,06) que con todas las fibrilación auricular incluidas en el estudio (OR=1,87). En el metanálisis se analizaron los resultados de 19 estudios que incluyeron 77.954 individuos (11.737 con fibrilación auricular) y también se observó una asociación de esta variante genética con fibrilación auricular (OR=1,71), que era mayor en el caso de la fibrilación auricular aislada (OR=2,16). Además, pudimos objetivar que existían diferencias entre los resultados de los diferentes estudios (heterogeneidad) y que parte de estas diferencias se explicaban por el diseño del estudio, siendo mayor la magnitud de la asociación en los estudios de casos y controles (OR=1,83) que en los estudios de cohorte (RR=1,41). El análisis del mecanismo que explica la asociación entre esta variante genética y la fibrilación auricular estaba fuera de los objetivos de nuestro estudio. Sin embargo, disponíamos de datos ecocardiográficos de la aurícula izquierda en una submuestra de los casos con fibrilación auricular (n=148) y analizamos si esta variante podría estar asociada con remodelado auricular. Observamos una asociación entre el rs2200733 y el diámetro anteroposterior de la aurícula iquierda, de modo que el alelo de riesgo de fibrilación auricular también se asoció con un mayor tamaño auricular izquierdo, aunque esta asociación desaparecía al indexar por superficie corporal. En un reciente análisis en la cohorte de Framingham tampoco se ha observado asociación entre esta variante genética y el tamaño/volumen auricular evaluado mediante resonancia magnética y ecocardiografía (Magnani, 2014). Estos resultados no apoyan que el remodelado auricular explique la asociación existente. El gen PITX2 es un factor de transcripción que tiene un papel importante en el desarrollo fetal del corazón, y también se expresa en el corazón adulto regulando la expresión de genes relacionados con los canales iónicos (Tao, 2014; Wang 2014). Estos datos sugieren que el mecanismo parece estar relacionado con un remodelado auricular eléctrico que favorece la arritmogénesis.

Asociación entre el polimorfismo rs7193343 y la fibrilación auricular

Al analizar la segunda variante genética no observamos ninguna asociación entre el alelo de riesgo del rs7193343 y la fibrilación auricular en nuestro estudio de casos y controles (OR=1,18, IC 95%: 0,80 a 1,73). En el metanálisis se analizaron los resultados de 8 estudios que incluyeron 48.906 individuos (6.487 con fibrilación auricular) y sí que se observó una asociación de esta variante genética con fibrilación auricular (OR=1,18; IC95%: 1,11 a 1,25), aunque la magnitud de la asociación era menor que para la variante rs2200733. Curiosamente los resultados de nuestro estudio y del metanálisis fueron idénticos (OR=1,18), aunque la falta de significación estadística en nuestro estudio está relacionada con la limitada potencia estadística de nuestro caso-control. Los mecanismos que explican la asociación entre esta variante genética y la fibrilación auricular no se conocen. El rs7193343 se encuentra próximo al gen ZFHX3 y aunque este gen se expresa en el corazón de ratones su función en el tejido cardíaco no se conoce.

Utilidad Clínica

El conocimiento de las bases genéticas de la fibrilación auricular puede tener varias aplicaciones clínicas:

1. Mejora en el conocimiento de los mecanismos eléctricos y estructurales que desencadenan la aparición de fibrilación auricular.
2. Identificación de nuevas dianas terapeúticas y al desarrollo de nuevos fármacos.
3. Identificar a pacientes con mayor riesgo de presentar fibrilación auricular en el futuro. En el artículo publicado se mencionaban resultados del estudio “Women's Health Study” y recientemente otro estudio con seguimiento de una cohorte de Malmo (Tada, 2014) han analizado la utilidad de utilizar la información genética para discriminar aquellas personas de la población general que pueden presentar una fibrilación auricular en el futuro.
4. En el área más clínica queda pendiente de explorar y validar si estas variantes pueden identificar a los pacientes que presentarán una recurrencia de la fibrilación auricular después de una ablación por radiofrecuencia.

Enlaces:

1. PubMed - Association Between rs2200733 and rs7193343 Genetic Variants and Atrial Fibrillation in a Spanish Population, and Meta-analysis of Previous Studies »
2. Rev Esp Cardiol - Asociación de los polimorfismos rs2200733 y rs7193343 con la fibrilación auricular en población española y metanálisis de la evidencia existente »

Magnani JW et al. Genetic Loci associated with atrial fibrillation: relation to left atrial structure in the Framingham Heart Study. J Am Heart Assoc. 2014;3:e000616.

Tada H et al. Twelve-single nucleotide polymorphism genetic risk score identifies individuals at increased risk for future atrial fibrillation and stroke. Stroke. 2014;45:2856-62.

Tao Y et al. Pitx2, an atrial fibrillation predisposition gene, directly regulates ion transport and intercalated disc genes. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7:23-32.

Wang J et al. Pitx2-microRNA pathway that delimits sinoatrial node development and inhibits predisposition to atrial fibrillation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:9181-6.

Sobre el Autor

Roberto Elosua, Grupo de Epidemiología y Genética Cardiovascular. IMIM (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas), Barcelona.