Estudio FOURIER: Evolocumab disminuye a niveles sin precedentes el c-LDL y reduce el riesgo de eventos cardiovasculures sin nuevos problemas de seguridad

Repatha reduce de manera significativa el riesgo de eventos cardiovasculares mayores duros un 20 por ciento. El riesgo de infarto de miocardio, ictus y revascularización coronaria se redujeron de forma nominal un 27 por ciento, 21 por ciento y 22 por ciento, respectivamente.

Los pacientes del estudio presentaban antecedentes de infarto de miocardio, ictus o enfermedad arterial periférica sintomática y estaban en tratamiento optimizado con estatinas. Los resultados en detalle han sido publicados de forma simultánea en el New England Journal of Medicine y presentados en sesión científica en el 66º Congreso anual del American College of Cardiology.

Amgen (NASDAQ: AMGN) ha anunciado hoy que el estudio de Repatha® (evolocumab) de eventos cardiovasculares con 27.564 pacientes, FOURIER, ha demostrado por primera vez que la reducción máxima del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) con Repatha, más allá de lo que es posible con la mejor terapia actual sola, lleva a una reducción adicional de los eventos cardiovasculares mayores, incluyendo Infarto de miocardio, ictus y revascularización coronaria.

Este estudio con poder estadístico para la variable compuesta de eventos cardiovasculares adversos mayores duros (MACE): primer infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular (variable secundaria compuesta clave), ha demostrado que añadir Repatha a un tratamiento optimizado con estatinas reduce de forma estadísticamente significativa un 20 por ciento ( p< 0.001) estos eventos. El beneficio robusto en la medida de este objetivo, empieza ya a los 6 meses y continúa acumulándose a lo largo de la mediana de 2,2 años del estudio. De hecho, la magnitud de la reducción del riesgo en la variable compuesta dura de MACE aumentó a lo largo del tiempo, desde un 16 por ciento en el primer año a un 25 por ciento a partir del primer año.

Este estudio también ha demostrado de forma estadísticamente significativa un 15 por ciento de reducción (p<0.001) en el riesgo de MACE, variable compuesta (principal) ampliada, que incluye hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria, infarto de miocardio, ictus o muerte de causa cardiovascular.

Los pacientes con Repatha presentaron una reducción en el riesgo de infarto de miocardio (27 por ciento, nominal p<0.001), ictus 21 por ciento, nominal (p=0.01) y revascularización coronaria 22 por ciento, nominal p<0.001). De manera consistente con estudios recientes de disminución intensa del LDL, no se ha observado un efecto sobre la mortalidad cardiovascular (1-5). Así como no se ha observado efecto sobre la hospitalización por angina inestable. En un análisis exploratorio, la reducción del riesgo relativo para infarto de miocardio fatal y no fatal o ictus fue del 19 por ciento al primer año (p=0.003) y un 33 por ciento a partir del primer año (p<0.00001).

“Ahora hemos demostrado por primera vez en un estudio específico de eventos cardiovasculares que disminuir el c-LDL con inhibidores de PCSK9 representa un beneficio cardiovascular clínicamente relevante” ha afirmado Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., presidente del Grupo de Estudio TIMI, el Lewis Dexter, MD, distinguido presidente en Medicina Cardiovascular en el Brigham and Women's Hospital y Profesor de Medicina en Harvard Medical School, en Boston. “Estos beneficios se consiguen al bajar el c-LDL hasta una mediana de 30 mg/dl, que está muy por debajo del objetivo actual establecido, y la magnitud de la reducción de riesgo se incrementa cuanto mas tiempo los pacientes están en tratamiento. Estos resultados apoyan la necesidad de tratar a los pacientes con enfermedad cardiovascular a más largo plazo y de forma más intensiva para la reducción del c-LDL”.

Añadido al tratamiento con estatinas, Repatha reduce el c-LDL desde una mediana de 92 a 30 mg/dL, una reducción del 59 por ciento a la semana 48, que se mantuvo durante todo el estudio. A las 48 semanas, el C-LDL se redujo hasta al menos 25 mg/dL en el 42 por ciento de los pacientes tratados con Repatha, comparado con < 0.1 por ciento en el grupo de placebo (p<0.001). Adicionalmente, el tratamiento con Repatha tuvo un efecto beneficioso sobre otros parámetros lipídicos.

“Esto representa un cambio en la reglas del juego para los pacientes de alto riesgo. A pesar que estos pacientes estaban tratados de forma optimizada con las últimas terapias, tenían todavía un alto riesgo de presentar otro evento cardíaco. Es destacable observar un impacto tan grande en la reducción de eventos cardiacos teniendo en cuenta que estos pacientes estuvieron tratados con Repatha durante solo 2 años aproximadamente” ha afirmado Sean E. Harper, M.D., vicepresidente ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Amgen. “El beneficio absoluto podría ser incluso mayor del observado en el estudio de eventos cardiovasculares con Repatha , ya que la tasa de eventos cardiovasculares en la práctica clínica es típicamente entre 2 y 3 veces más alta de lo que se documenta en los estudios de eventos cardiovasculares rigurosamente controlados”.

Repatha se desarrolló gracias al innovador trabajo de científicos de Amgen que esclarecieron la interacción entre la PCSK9 y el receptor del LDL, incluyendo el sitio en el que el receptor LDL se une a la PCSK9, y desarrollaron anticuerpos que se unen a PCSK9 en ese sitio bloqueando la interacción de PCSK9 con el receptor LDL. Estos avances científicos dieron lugar a los derechos de patente de los anticuerpos PCSK9 que protegen a Repatha. Posteriormente, un amplio conjunto de ensayos clínicos demostraron la eficacia de Repatha en la reducción del C-LDL, en la regresión de la aterosclerosis coronaria y finalmente ahora, en la reducción del riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores. Desde sus inicios, el programa ha demostrado la capacidad de la validación de una diana terapéutica en humanos en base al conocimiento genético, enfoque que está jugando un papel cada vez más relevante en el porfolio terapéutico de Amgen.

No se han identificado nuevos problemas de seguridad en este gran ensayo clínico con aproximadamente 60.000 pacientes-años de seguimiento; incluyendo la evaluación de los pacientes que alcanzaron niveles muy bajos de C-LDL. En particular, no se observaron diferencias notables entre los brazos de tratamiento en la tasa global de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves o acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción del fármaco del estudio. Del mismo modo, la tasa de diabetes de nuevo diagnóstico (8,1 por ciento de Repatha, 7,7 por ciento de placebo), efectos secundarios relacionados con la musculatura (5,0 por ciento de Repatha, 4,8 por ciento de placebo), cataratas (1,7 por ciento de Repatha, 1,8 por ciento de placebo), los acontecimientos adversos neurocognitivos (1,6 por ciento de Repatha, 1,5 por ciento de placebo) y las reacciones alérgicas (3,1 por ciento de Repatha y 2,9 por ciento de placebo) fueron similares entre los dos brazos. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron más frecuentes con Repatha que con placebo (2,1 por ciento de Repatha, 1,6 por ciento de placebo). En el brazo de Repatha, se detectaron nuevos anticuerpos de unión post-basal en 43 pacientes (0,3 por ciento) y ningún anticuerpo neutralizante. Los resultados detallados del estudio de Repatha sobre la función cognitiva (EBBINGHAUS) se presentarán en otra sesión aparte sobre los ensayos clínicos más novedosos, el sábado 18 de marzo a las 14h (hora española).

Diseño del estudio de eventos cardiovasculares con Repatha (FOURIER)

FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), un ensayo de fase 3 multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se ha diseñado para evaluar si el tratamiento con Repatha combinado con tratamiento con estatinas, en comparación con placebo más tratamiento con estatinas, reduce los eventos cardiovasculares. La variable compuesta de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) es el tiempo que transcurre hasta la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el infarto cerebral (variable secundaria clave). La variable compuesta de MACE ampliada es el tiempo que transcurre hasta la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio, el infarto cerebral, la hospitalización por angina inestable o la revascularización coronaria (variable principal).

Los pacientes elegibles con colesterol alto (c-LDL ≥ 70 mg/dl o colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad [c-no-HDL] ≥ 100 mg/dl) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente de más de 1.300 centros de estudio de todo el mundo fueron aleatorizados para recibir 140 mg de Repatha por vía subcutánea cada dos semanas o 420 mg mensualmente más una dosis eficaz de estatinas o bien placebo por vía subcutánea cada dos semanas o mensualmente más una dosis eficaz de estatinas. El tratamiento optimizado con estatinas se definió como al menos 20 mg diarios de atorvastatina o equivalente con una recomendación de al menos 40 mg diarios de atorvastatina o equivalente, donde se haya aprobado. El estudio se basó en los acontecimientos y prosiguió hasta que al menos 1.630 pacientes experimentaron una variable secundaria clave.

Referencias:

1. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
2. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
3. Pederson TR, et al. JAMA. 2005; 294:2437-2445.
4. Search Collaborative Group Lancet 2010; 376: 1658–69.
5. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397.