Este artículo de referencia sintetiza el estado del arte de la terapia génica y la edición del genoma aplicadas a las dislipidemias y otras alteraciones del metabolismo lipídico. La evidencia revisada abarca desde estrategias de adición génica con vectores virales hasta plataformas de edición de bases y silenciamiento génico dirigido al hígado, con foco en dianas clave como PCSK9, ANGPTL3, APOC3 y lipoproteína(a). Se analizan eficacia, seguridad, limitaciones y potencial impacto clínico en cardiología.
Las dislipidemias monogénicas y poligénicas continúan siendo causa mayor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. A pesar de la disponibilidad de tratamientos crónicos, una proporción relevante de pacientes no alcanza objetivos de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y adherencia sostenida. La terapia génica y la edición del genoma emergen como vías para reducir de forma potente y duradera la exposición a lipoproteínas aterogénicas, con la ventaja potencial de un tratamiento único.
Estrategias de terapia génica
Adición génica con vectores AAV
La adición de genes mediante virus adenoasociados ha demostrado eficacia en el déficit de lipoproteinlipasa, con reducciones de triglicéridos de 60% y menor incidencia de pancreatitis aguda tras la sustitución con una variante de ganancia de función; sin embargo, los desafíos de coste, diseño vectorial y manufactura llevaron a su retirada del mercado, y se investiga actualmente con vectores de nueva generación con mayor eficiencia en modelos murinos.
Limitaciones clave
Persisten barreras como la respuesta inmune frente al cápside y la proteína terapéutica, la presencia de anticuerpos neutralizantes, la necesidad de una diana tisular precisa y la imposibilidad práctica de re-dosificación en la mayoría de los casos. Estos factores condicionan la durabilidad y la aplicabilidad clínica a gran escala.
Edición del genoma en cardiometabolismo
Edición de bases dirigida a PCSK9
La edición de adenina para inactivar PCSK9 en primates no humanos ha logrado niveles relevantes de edición del ADN y descensos sustanciales de la proteína diana y del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad. Estas plataformas se formulan en nanopartículas lipídicas con direccionamiento hepático, con el objetivo de una inactivación permanente del gen diana tras una administración única.
Otras dianas lipídicas
La edición o inactivación de ANGPTL3 y APOC3 en modelos animales mejora el perfil lipídico y reduce la aterosclerosis. Se avanza, además, en programas clínicos que exploran dianas relacionadas con amiloidosis por transtirretina y angioedema hereditario, lo que confirma la expansión del campo hacia enfermedades cardiovasculares y metabólicas con base genética bien definida.
Silenciamiento génico hepático: oligonucleótidos antisentido y ARN interferente
Triglicéridos: APOC3 como diana
En síndrome de quilomicronemia familiar, un oligonucleótido antisentido contra APOC3 logró una reducción de triglicéridos de 43,5% con la dosis más alta y una disminución significativa del riesgo de pancreatitis aguda. En pacientes con hipertrigliceridemia moderada y riesgo cardiovascular elevado, el mismo agente redujo triglicéridos, apolipoproteína B y colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad. Por su parte, una estrategia con ARN interferente contra APOC3 alcanzó descensos medianos de triglicéridos de hasta 80% al mes 10 y una reducción de 83% en la incidencia de pancreatitis aguda frente a placebo; estos efectos se observaron tanto en casos con confirmación genética bialélica como en formas graves sin pérdida de función bialélica de lipoproteinlipasa.
Colesterol no HDL y triglicéridos: ANGPTL3 y ANGPTL4
La inhibición de ANGPTL3 se sustenta en evidencia genética y farmacológica y ha demostrado eficacia en hipercolesterolemia familiar homocigota. Se exploran siRNA conjugados con N-acetilgalactosamina contra ANGPTL3 con reducciones de lipoproteínas aterogénicas en dislipidemias mixtas. En el eje ANGPTL4, un programa con oligonucleótidos antisentido mostró reducción del objetivo farmacodinámico en voluntarios sanos, mientras que un anticuerpo monoclonal de nueva generación redujo colesterol remanente y triglicéridos en un ensayo fase 2a, con buena tolerabilidad.
Lipoproteína(a)
Varias terapias dirigidas a lipoproteína(a) han conseguido reducciones marcadas de la concentración plasmática: oligonucleótidos antisentido con descensos de hasta 92% y siRNA con reducciones que alcanzan 101,1% ajustadas frente a placebo en fases tempranas, además de otros agentes con reducciones próximas a 97% y 96,4% en estudios iniciales. Ensayos de desenlaces cardiovasculares en fase 3 están en marcha para confirmar el beneficio clínico.
Riesgo poligénico y selección de candidatos
La integración de la puntuación de riesgo poligénico con herramientas clínicas clásicas, como SCORE2, permite reestratificar a pacientes, moviendo un porcentaje significativo desde el riesgo intermedio al alto, con una incidencia de eventos mayor en los reestratificados. Esta selección genética puede ayudar a priorizar quién podría beneficiarse más de intervenciones intensivas o de terapias avanzadas.
Mensajes clave
- Las plataformas hepato-dirigidas (AAV, edición de bases, oligonucleótidos antisentido y ARN interferente) permiten modular dianas lipídicas nodales como PCSK9, ANGPTL3 y APOC3.
- Se observan reducciones sustanciales de triglicéridos y lipoproteínas aterogénicas, con señales de reducción de pancreatitis aguda en hipertrigliceridemia grave.
- Persisten desafíos de inmunogenicidad, re-dosificación y costes en vectores virales, que condicionan la adopción amplia.
- La puntuación de riesgo poligénico y la caracterización genética refinan la selección de candidatos y la toma de decisiones.
Relevancia clínica
Para el cardiólogo, estas tecnologías expanden el arsenal terapéutico frente a dislipidemias refractarias o genéticas (por ejemplo, hipercolesterolemia familiar homocigota, síndrome de quilomicronemia familiar) y abren la posibilidad de estrategias de “tratamiento único” para reducir la exposición vital a colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. No obstante, su implementación debe ponderar seguridad, logística y elegibilidad.
Aplicación práctica
- Identificar fenotipos y genotipos candidatos (monogénicos y poligénicos) y priorizar dianas con respaldo genético robusto.
- Valorar terapias de silenciamiento contra APOC3 en hipertrigliceridemia y pancreatitis recurrente, y opciones contra ANGPTL3 en hipercolesterolemia familiar homocigota.
- Considerar que los fármacos dirigidos a lipoproteína(a) están en fase 3 de desenlaces: adecuados para ensayos o derivación a centros especializados.
- Incorporar evaluación del riesgo poligénico en pacientes de riesgo intermedio para optimizar la intensificación terapéutica.
Impacto en la práctica clínica
La convergencia de terapia génica, edición de bases y silenciamiento de ARN señala un cambio de paradigma: de la administración crónica a intervenciones duraderas y potencialmente únicas. En paralelo, la adherencia subóptima a tratamientos convencionales y el bajo uso de terapias inyectables respaldan la necesidad de alternativas más duraderas. A corto y medio plazo, la mayor tracción clínica se prevé en el silenciamiento hepático con oligonucleótidos antisentido y ARN interferente para APOC3 y lipoproteína(a), mientras que la edición de PCSK9 avanza en fases iniciales con una propuesta transformadora si confirma seguridad y durabilidad.
Limitaciones y perspectivas
La respuesta inmune, el acceso tisular, los costes y la re-dosificación siguen siendo limitaciones a resolver. El papel de los grupos de pacientes y la investigación colaborativa será crucial para superar barreras y acelerar la traslación clínica. La estandarización de criterios de selección, seguimiento a largo plazo y medición de desenlaces clínicos mayores determinarán la adopción final en cardiología.
Referencias:
- Eur Heart J. - Gene therapy and genome editing for lipoprotein disorders
