¿Es posible reducir eficazmente el colesterol LDL en prevención primaria sin estatinas y con sólo dos inyecciones al año?
Introducción
La dislipidemia sigue siendo uno de los principales factores de riesgo modificables para el desarrollo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Las estatinas constituyen el pilar fundamental del tratamiento; sin embargo, existe un subgrupo creciente de pacientes que, ya sea por intolerancia real o percibida a las estatinas, la baja adherencia terapéutica y la hesitación de muchos pacientes a no iniciar tratamientos crónicos sin haber tenido un evento cardiovascular; hacen que estos no reciben terapia hipolipemiante adecuada y sigan siendo un reto clínico importante.
En este contexto, inclisirán, un ARN pequeño interferente que inhibe la síntesis hepática de PCSK9, ha emergido como una alternativa terapéutica prometedora, especialmente por su esquema de dos aplicaciones subcutáneas anuales (en dosis de mantenimiento). Hasta ahora, la mayoría de los estudios con inclisirán se han centrado en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (ASCVD) o en prevención secundaria. Sin embargo, su eficacia como monoterapia en prevención primaria no había sido completamente evaluada.
El estudio VICTORION-Mono (V-Mono), recientemente publicado en JACC (mayo 2025), aborda esta cuestión mediante un ensayo clínico que compara inclisirán frente a placebo y ezetimibe en una población sin ASCVD, ni diabetes, ni hipercolesterolemia familiar, con un riesgo cardiovascular bajo a moderado (en torno a 7.5% a 10 años).
Diseño del estudio VICTORION-Mono
El ensayo clínico VICTORION-Mono (V-Mono) fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de inclisirán como tratamiento único en una población de prevención primaria sin ASCVD, sin diabetes y sin hipercolesterolemia familiar, con un riesgo cardiovascular a 10 años inferior al 7.5%, según la ecuación de cohortes agrupadas.
Se trató de un estudio multicéntrico realizado en 42 centros de estudio en 5 países (Estados Unidos, Alemania, México, Colombia y Hungría), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, de fase 3, con una duración de seis meses. Los participantes eran adultos entre 18 y 75 años, con niveles de LDL-C en ayunas de 100 a 190 mg/dL, que no recibían tratamiento hipolipemiante previo.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1:1 a uno de tres grupos:
- inclisirán subcutáneo (284 mg en los días 1 y 90),
- Ezetimibe oral diario (10 mg),
- Placebo.
Objetivos y variables del estudio
El criterio principal de valoración fue el cambio porcentual en LDL-C desde el inicio hasta el día 150.
Los criterios secundarios incluyeron:
- Cambio absoluto en LDL-C,
- Cambios en otros parámetros lipídicos (PCSK9, apoB, Lp(a), triglicéridos),
- Perfil de seguridad: eventos adversos emergentes y tolerabilidad.
Resultados: eficacia superior de inclisirán
Un total de 350 participantes completaron el estudio: 174 recibieron inclisirán, 89 ezetimibe y 87 placebo. La población fue diversa, con un 62.6% de mujeres, 10.6% afroamericanos y 39.7% hispanos/latinos. La edad media fue de 46.1 años y el nivel promedio de LDL-C basal fue de 135.4 mg/dL.
Los resultados mostraron una reducción marcada y estadísticamente significativa del LDL-C con inclisirán:
- −46.5% con inclisirán,
- −11.2% con ezetimibe,
- +1.4% con placebo.
La diferencia en el cambio porcentual entre inclisirán y placebo fue de −47.9% (p < 0.0001), y entre inclisirán y ezetimibe fue de −35.4% (p < 0.0001).
inclisirán también produjo reducciones relevantes en:
- PCSK9 circulante,
- Apolipoproteína B,
- Lipoproteína(a).
Otro hallazgo notable fue la menor variabilidad interindividual en la reducción de LDL-C observada con inclisirán, en comparación con ezetimibe y placebo, lo que sugiere una respuesta más consistente y predecible gracias a su mecanismo de acción intracelular.
Seguridad y tolerabilidad
En cuanto al perfil de seguridad, inclisirán fue bien tolerado, con tasas de eventos adversos emergentes similares entre los grupos:
- 31.0% con inclisirán,
- 30.3% con ezetimibe,
- 28.7% con placebo.
No se observaron diferencias relevantes en cuanto a eventos adversos graves, ni discontinuaciones por efectos adversos relacionados al fármaco.
Además, el hecho de que inclisirán se administre por vía subcutánea en el ámbito sanitario, garantiza un cumplimiento terapéutico completo y documentado, lo que podría representar una ventaja clave para determinados perfiles de pacientes.
Discusión
El estudio V-Mono es el primero en evaluar la monoterapia con inclisirán en una población de prevención primaria de bajo riesgo cardiovascular, sin tratamiento hipolipemiante previo. Sus resultados confirman que inclisirán no solo es eficaz, sino también superior al ezetimibe, tratamiento oral ampliamente utilizado como alternativa o complemento a las estatinas.
La magnitud de la reducción de LDL-C alcanzada con inclisirán en este estudio es comparable a la lograda en estudios previos en prevención secundaria, lo cual refuerza la solidez de su efecto. Adicionalmente, la reducción uniforme de PCSK9 y la baja variabilidad interindividual constituyen ventajas clínicas relevantes en contextos donde la respuesta al tratamiento es incierta o difícil de predecir.
Cabe destacar la importancia de la diversidad étnica y de género de la cohorte, que mejora la aplicabilidad de los hallazgos en poblaciones infrarrepresentadas en muchos ensayos clínicos.
Aunque la duración del estudio fue limitada a 180 días y no se evaluaron desenlaces cardiovasculares, los datos proporcionan una base sólida para considerar a inclisirán como una opción terapéutica en pacientes:
- Con intolerancia documentada a estatinas,
- Con baja adherencia o rechazo al tratamiento oral crónico,
- En quienes se desea optimizar el cumplimiento mediante supervisión médica directa.
Fortalezas del estudio
- Primera evaluación formal de inclisirán como monoterapia en una población de prevención primaria.
- Enfoque doble ciego con comparador activo.
- Inclusión de una muestra diversa desde el punto de vista étnico y de género.
- Resultados consistentes en todos los subgrupos analizados.
Limitaciones
El estudio presenta ciertas limitaciones relevantes:
- Duración de seguimiento limitada a 180 días, insuficiente para evaluar desenlaces cardiovasculares.
- Ausencia de comparación directa con estatinas, ácido bempedoico o anticuerpos monoclonales anti-PCSK9.
- Menor eficacia observada con ezetimibe (11.2%) en comparación con el ~20% reportado en otros estudios. Las causas podrían estar relacionadas con menor adherencia no documentada o con una menor respuesta biológica intrínseca de esta población.
Conclusiones
El estudio VICTORION-Mono demuestra que inclisirán, administrado como monoterapia en dos dosis subcutáneas semestrales, logra una reducción significativa y sostenida del colesterol LDL en pacientes sin ASCVD ni tratamiento previo, con un riesgo cardiovascular bajo a moderado (7.5% a 10 años).
Su perfil de seguridad favorable, junto con la conveniencia de su esquema posológico, posiciona a inclisirán como una opción terapéutica válida en situaciones de intolerancia a estatinas o baja adherencia, aunque se requieren estudios a más largo plazo para confirmar su impacto en eventos clínicos.
En un escenario clínico donde la adherencia, la simplicidad terapéutica y la individualización del tratamiento cobran cada vez mayor importancia, inclisirán se posiciona como una herramienta prometedora para mejorar el abordaje de la dislipidemia y reducir el riesgo cardiovascular desde etapas tempranas.
Referencias:
Juan José Hurtado Mendoza
