Estudio RE-ALING: Dabigatrán vs. warfarina en pacientes con prótesis valvulares metálicas
Los nuevos anticoagulantes están empleándose exitosamente cada vez más en el campo de la fibrilación auricular. En el estudio RE-ALIGN, presentado en el congreso ESC 2013, su campo de batalla es ahora la prótesis mecánica. Sin embargo, dabigatrán, a la luz de los resultados disponibles ha fracasado en el tratamiento de pacientes portadores de válvulas protésicas.
Recientemente, se ha presentado, en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2013, celebrado en Ámsterdam, y con publicación simultánea en la revista New England Journal of Medicine, el estudio RE-ALIGN (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy).
El RE-ALIGN era un prometedor estudio que comparaba el nuevo anticoagulante oral dabigatrán (inhibidor directo de la trombina), que había cosechado excelentes resultados en fibrilación auricular o TEP y con buenos datos preclínicos en valvulares, contra warfarina en enfermos con prótesis valvulares mecánicas.
En este estudio de fase 2, se estudiaron dos poblaciones de pacientes, entre 18 y 75 años: los que habían sido sometidos a sustitución aórtica (más del 67%), mitral (aproximadamente un 26%) o ambas (9 pacientes en total, 6 y 3) en los últimos 7 días (grupo A, el 80% aproximadamente), y los que habían sido objeto de dicha sustitución por lo menos 3 meses antes (grupo B). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2 a 1 para recibir dabigatrán (2) o warfarina (1).
La selección de la dosis de dabigatrán inicial (150, 220, o 300 mg dos veces al día) se basó en estudios previos (RE-LY) y la función renal, ajustándose las dosis para obtener un nivel nadir de plasma de por lo menos 50 ng por mililitro. La dosis de warfarina se ajustó para obtener un cociente internacional normalizado (INR), de 2 a 3 o 2,5 a 3,5 sobre la base del riesgo tromboembólico del enfermo (ej: localización prótesis, etc.).
El punto final primario fue el nadir plasmático de dabigatrán y se recogieron también los eventos clínicos. Se planificó como un estudio de 12 semanas y después, en pacientes que así lo desearan, otro más largo de hasta 84 meses (RE-ALIGN-EX).
Resumiendo los resultados, el ensayo se detuvo prematuramente, a finales de 2012, habiendo incluido sólo 252 pacientes de los 405 planificados inicialmente debido a un exceso de eventos tromboembólicos y un mayor sangrado en los pacientes del grupo de dabigatrán.
En el análisis según tratamiento, se requirió un ajuste de dosis o la interrupción del dabigatrán en 52 de 162 pacientes (32%). El accidente cerebrovascular isquémico o no especificado se produjo en 9 pacientes (5%) en el grupo de dabigatrán y en ningún paciente en el grupo de warfarina. Se observó una hemorragia mayor en 7 pacientes con dabigatrán (4%) y 2 pacientes con warfarina (2%), respectivamente. En todos los pacientes con la mencionada hemorragia grave ésta fue debida a sangrado pericárdico. La mortalidad, escasa, no alcanzó diferencias (1 vs. 2, p=ns) significativas. En conclusión, el uso de dabigatrán en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas se asoció con mayores tasas de complicaciones tromboembólicas y sangrado, en comparación con la warfarina, lo que no demuestra ningún beneficio y sí un claro exceso de riesgo. Por ello, el anticoagulante oral dabigatrán no se puede utilizar como alternativa a los antivitamina K.
Lamentablemente, el ensayo RE-ALIGN que se había postulado como una gran esperanza para muchos pacientes con prótesis mecánicas y ganas de quitarse los farragosos controles de INR (y las interacciones, dieta, el mal control, etc.) no ha salido como se esperaba. En otros campos de la trombosis, los anti X han demostrados muy buenos resultados, e incluso existía algún estudio en animales con resultados prometedores (igual que con el rivaroxabán, veremos con éste), pero desde luego en las válvulas metálicas el resultado es desastroso.
La causa/s no están muy claras. Independientemente de que se trate de un estudio abierto, con los sesgos inherentes, desde luego, el mecanismo principal de trombosis en la FA (ej., trombo por éstasis en orejuela) es posiblemente diferente al de la prótesis, donde los trombos se formas muchas veces, hasta su endotelización, en anillo y zonas de puntos (¡ojo pues en las biológicas!). Otro tema puede ser la dosis, por un lado el 8% de los enfermos con dabigatrán no alcanzaron niveles plasmáticos suficientes a pesar de recibir la dosis mayor varias semanas (300 mg/12 horas – atención que en FA la dosis mayor es de 150 mg/12 horas), pero queda claro que si se dieran dosis mayores, los sangrados que con las dosis estudiadas ya son más frecuentes que con los antivitamina K, serían probablemente inaceptables.
En suma, el estudio, muy interesante y de lectura recomendada, nos cierra una puerta, al menos momentáneamente, al uso de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con prótesis mecánicas.
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