Estudio ATHENA: Dronedarona en la reducción del riesgo de hospitalización relacionada con Fibrilación Auricular

ATHENA es el mayor estudio con fármacos antiarrítmicos jamás realizado en pacientes con fibrilación auricular. Además, es el primer ensayo en que se utilizaron variables de análisis "no convencionales" de esta afección, como la variable de análisis combinada de hospitalización por causa cardiovascular o muerte.
En el estudio ATHENA, estudio multinacional, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, controlado con placebo, se demostró la eficacia de dronedarona en la reducción del riesgo de hospitalización relacionada con fibrilación auricular en pacientes con fibrilación auricular o con antecedentes de fibrilación auricular y factores de riesgo adicionales. Los pacientes debían tener al menos un factor de riesgo (incluyendo edad, hipertensión, diabetes, accidente cerebrovascular previo, diámetro de la aurícula izquierda ≥50 mm o FEVI (fracción de eyección ventricular izquierda) <0,40% junto con fibrilación auricular o flúter auricular y ritmo sinusal ambos documentados en los últimos 6 meses. No se incluyeron pacientes que habían recibido amiodarona durante las 4 semanas previas a la aleatorización. Los pacientes podían estar en fibrilación auricular o flúter auricular o en ritmo sinusal después de una cardioversión espontánea o después de cualquier procedimiento.

Se aleatorizaron y trataron 4.628 pacientes hasta un máximo de 30 meses (mediana del seguimiento: 22 meses) con dronedarona 400 mg dos veces al día (2.301 pacientes) o placebo (2.327 pacientes), además del tratamiento convencional que incluía betabloqueantes (71%), inhibidores de la ECA o ARA II (69%), digitálicos (14%), antagonistas del calcio (14%), estatinas (39%), anticoagulantes orales (60%), tratamiento antiagregante crónico (6%) y/o diuréticos (54%).

La variable principal del estudio fue el tiempo hasta la primera hospitalización por razones cardiovasculares o muerte por cualquier causa.

El intervalo de edad de los pacientes fue de 23 a 97 años y el 42% estaban por encima de 75 años. El cuarenta y siete por ciento (47%) de los pacientes eran mujeres y la mayoría eran caucásicos (89%). La mayoría tenía hipertensión (86%) y cardiopatía estructural (60%) (incluyendo enfermedad arterial coronaria: 30%; insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): 30%; FEVI <45%: 12%). El 25% tenía fibrilación auricular al inicio del estudio.

• En ATHENA, dronedarona demostró una RRR significativa del 24% en la variable de análisis combinada de hospitalizaciones por causa CV o muerte por cualquier causa (hazard ratio [HR] = 0,76; p<0,001) tras un seguimiento medio de 21±5 meses.
• En el tratamiento con dronedarona se observó una reducción del riesgo relativo de muerte por cualquier causa del 16% (HR=0,84; p=0,18); una RRR significativa del 29% de muerte por causa CV (HR=0,71; p=0,03) y una RRR significativa del 45% de muerte por arritmia cardíaca (muerte súbita) (HR=0,55; p=0,01).
• El efecto de dronedarona sobre la mortalidad también fue favorable si los pacientes tenían una FEVI <35% o insuficiencia cardiaca clase III según la NYHA, en las características basales.
• Dronedarona disminuyó significativamente el riesgo de ictus en un 34% en los pacientes con fibrilación auricular y con factores de riesgo CV. Este resultado se logró pronto, se mantuvo durante todo el estudio y fue incremental respecto al tratamiento antitrombótico de fondo. Dronedarona disminuyó de forma significativa el riesgo de ictus en todos los subgrupos de pacientes con o sin factores de riesgo en las condiciones basales como hipertensión, insuficiencia cardíaca, edad >75 años, diabetes y ictus/AIT previos. Cabe destacar que los resultados parecen ser aún más significativos en pacientes con alto riesgo de ictus. Dronedarona es el único antiarrítmico que ha demostrado una reducción significativa de los ictus por encima de la protección ofrecida por el tratamiento antitrombótico estándar.
• Dronedarona, añadida al tratamiento estándar, redujo significativamente el riesgo relativo de primera hospitalización por causa CV en un 26% (HR=0,74; p<0,001), la hospitalización por causa CV relacionada con fibrilación auricular en un 37% (p<0,001) y la hospitalización por síndrome coronario agudo en un 30% (p=0,03). El impacto de dronedarona en el riesgo de hospitalizaciones por causa CV fue favorable en todos los subgrupos evaluados independientemente de los fármacos concomitantes adicionales.
• Más allá, dronedarona redujo significativamente el riesgo relativo de hospitalizaciones no relacionadas con fibrilación auricular o flúter auricular (p. ej., empeoramiento de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio o angina inestable) en un 14% (p=0,016), lo que sugiere la existencia de múltiples efectos beneficiosos del fármaco aparte de los efectos estrictamente asociados al control del ritmo y de la frecuencia.
• Con respecto a la prevalencia total de la hospitalización (por causa CV y no CV), los pacientes que recibieron dronedarona pasaron 9.995 días en el hospital y los que recibieron placebo 13.986, una reducción del 28% (p<0,001); dronedarona logró una disminución de 1,26 días de hospitalización por paciente y año. También disminuyó significativamente los días totales de hospitalización por causa CV en un 35% (p<0,001).

ATHENA: Perspectiva clínica

Los hallazgos de ATHENA significan un cambio en el paradigma del tratamiento de los pacientes con fibrilación auricular, yendo más allá de la recurrencia de la fibrilación auricular con el objetivo adicional de tratar las consecuencias CV asociadas a esta enfermedad compleja y progresiva.

Dronedarona no sólo combina propiedades controladoras del ritmo y la frecuencia, lo que se traduce en menos eventos relacionados con la fibrilación auricular, como la hospitalización por fibrilación auricular, sino que también ha demostrado prevenir el ictus añadida al tratamiento antitrombótico estándar. Dronedarona puede simplificar el manejo del tratamiento con ACO's, por menos variaciones en el INR.

Dronedarona disminuye tanto la prevalencia de arritmia como las complicaciones de la propia enfermedad; por lo tanto, proporciona muchas de las características que se necesitan para el tratamiento de la fibrilación auricular. Se demostró que reduce con seguridad la prevalencia de arritmias y la tasa de complicaciones asociadas. Esto podría explicarse por las propiedades multifactoriales de dronedarona, como sus efectos antiadrenérgicos, antiisquémicos y de reducción de la presión arterial.

Dronedarona es el único fármaco antiarrítmico que ha demostrado un beneficio sobre la morbimortalidad de los pacientes con fibrilación auricular, tal como se demostró en ATHENA, el mayor ensayo sobre morbimortalidad en la fibrilación auricular realizado sobre un fármaco antiarrítmico.