La aterosclerosis es una enfermedad crónica de origen multifactorial caracterizada por la acumulación de lípidos y células inflamatorias en la pared arterial. En este proceso, los lisosomas desempeñan un papel fundamental en la disfunción inmunitaria, al participar en la degradación de lipoproteínas y la regulación del equilibrio inflamatorio. La captación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y su modificación oxidativa dentro de los macrófagos conlleva una sobrecarga lisosomal, lo que resulta en la acumulación de inclusiones lipídicas y en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Esta disfunción favorece la formación de células espumosas y altera la homeostasis celular, proceso que se asemeja a enfermedades de almacenamiento lisosomal como la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (1).
La alteración de la función lisosomal impacta en diversas vías inmunopatogénicas. En primer lugar, la inadecuada degradación del colesterol impide su movilización hacia el retículo endoplasmático y mitocondrias, promoviendo un estado proinflamatorio sostenido. En segundo lugar, la disrupción del flujo autofágico impide la eliminación eficiente de macromoléculas oxidadas, exacerbando el estrés oxidativo y la inflamación crónica. Además, la acumulación de cristales de colesterol induce la permeabilización de la membrana lisosomal y la activación del inflammasoma NLRP3, lo que perpetúa el fenotipo inflamatorio de los macrófagos y contribuye al avance de la lesión aterosclerótica (1).
Desde una perspectiva inmunometabólica, la disfunción lisosomal compromete la resolución de la inflamación mediante la alteración de la eferocitosis. En condiciones fisiológicas, los macrófagos eliminan células apoptóticas a través de mecanismos autofágicos canónicos y no canónicos, favoreciendo la oxidación de ácidos grasos y el metabolismo mitocondrial. Sin embargo, en la aterosclerosis avanzada, la acumulación de cuerpos apoptóticos no fagocitados y la alcalinización lisosomal deterioran la actividad proteolítica, aumentando la activación de sensores de ADN citosólico e inflamación persistente (1).
En este contexto, la restauración de la función lisosomal emerge como una estrategia terapéutica clave. El control del pH lisosomal, la modulación del balance redox y la regulación de vías autofágicas son objetivos potenciales para mitigar la disfunción inmunitaria y reducir la progresión de la aterosclerosis. Futuros estudios deben centrarse en el desarrollo de intervenciones dirigidas a optimizar la homeostasis lisosomal y su impacto en la regulación de la inflamación vascular (1). Ver Figura No.1.
Extensiones: Potencial para nuevas terapias dirigidas a la estabilidad lisosomal y modulación inmunitaria en aterosclerosis.
Posibilidades: Uso de moduladores de autofagia y terapias enzimáticas para reducir inflamación y carga lipídica en placas.
Limitaciones: Falta de ensayos clínicos en humanos y barreras para la traducción terapéutica.
Figura No.1. La disfunción lisosomal no solo contribuye a la acumulación de lípidos y la inflamación en la aterosclerosis, sino que también interfiere con la respuesta adaptativa del sistema inmunológico. La incapacidad de los macrófagos para procesar y presentar adecuadamente los antígenos lipídicos puede alterar la tolerancia inmunológica, favoreciendo una respuesta inflamatoria persistente y exacerbando la progresión de la enfermedad. Autoría Propia. Referencia bibliográfica (1).
Referencias:
Jhan Sebastian Saavedra Torres
