Este artículo presenta un análisis integrado con datos a nivel de participante de dos ensayos clínicos de referencia, VICTORIA y VICTOR, que evalúan el efecto de vericiguat en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida. Vericiguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble de administración oral una vez al día, fue aprobado en 2021 para el tratamiento de pacientes con empeoramiento reciente de la insuficiencia cardiaca y recibió una recomendación de clase IIb en guías europeas y norteamericanas. La nueva evidencia combinada permite precisar su beneficio clínico a lo largo de un amplio espectro de riesgo y bajo terapias contemporáneas.
Qué investigaron los ensayos VICTORIA y VICTOR
El objetivo del análisis fue determinar si vericiguat reduce el riesgo de muerte cardiovascular y de hospitalización por insuficiencia cardiaca, tanto como desenlace compuesto como en sus componentes individuales, y explorar la consistencia del efecto en subgrupos clínicamente relevantes. VICTORIA incluyó pacientes con empeoramiento reciente de la insuficiencia cardiaca, mientras que VICTOR evaluó una población ambulatoria estable sin empeoramiento reciente. Ambos ensayos fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con seguimiento y adjudicación de eventos estandarizados.
Población y diseño: amplitud y actualidad terapéutica
Se incluyeron 11.155 pacientes (5.050 en VICTORIA y 6.105 en VICTOR). La mediana de edad fue 68,0 años (intervalo intercuartílico 60,0–75,0), con 23,7% de mujeres y 76,3% de hombres. La fracción de eyección media fue 29,8% (desviación estándar 7,7). La mediana de NT-proBNP basal fue 1.864 pg/mL (1.036–3.537), y el 88,7% de los pacientes con medición disponible presentaron concentraciones ≤6.000 pg/mL. En cuanto al estado clínico, el 69,9% se clasificó como clase II de la New York Heart Association y el 30,0% como clase III–IV.
El ensayo VICTORIA reclutó pacientes con empeoramiento reciente (hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 6 meses previos o uso ambulatorio de diuréticos intravenosos en los 3 meses previos) y mayor riesgo basal. VICTOR, por su parte, incluyó pacientes sin empeoramiento reciente y con concentraciones de NT-proBNP de 600–6.000 pg/mL (900–6.000 pg/mL en fibrilación auricular), representando un perfil de riesgo bajo a moderado en la práctica contemporánea.
Intervención y tratamiento de fondo
En ambos ensayos, los pacientes fueron asignados 1:1 a vericiguat o placebo. El esquema de titulación fue idéntico: inicio en 2,5 mg, incremento a 5 mg al día 14 y a 10 mg al día 28, condicionado por la presión arterial y síntomas de hipotensión. La duración mediana de seguimiento para el desenlace primario fue 10,8 meses en VICTORIA y 18,5 meses en VICTOR.
La terapia de fondo estuvo sólidamente optimizada y refleja la evolución hacia la terapia cuádruple. En el conjunto combinado, el 93,7% recibió betabloqueantes, el 74,3% antagonista del receptor mineralocorticoide, el 37,2% sacubitrilo/valsartán y el 34,3% iSGLT2. Como soporte con dispositivos, el 30,6% tenía desfibrilador implantable y el 14,7% terapia de resincronización cardiaca.
Desenlace primario y principales resultados
El desenlace primario (muerte cardiovascular o primera hospitalización por insuficiencia cardiaca) ocurrió en 25,9% con vericiguat y en 27,9% con placebo, con una razón de riesgos de 0,91 (intervalo de confianza 95% 0,85–0,98; p=0,0088). Los componentes individuales también mostraron beneficio: muerte cardiovascular, razón de riesgos 0,89 (0,80–0,98; p=0,020), y primera hospitalización por insuficiencia cardiaca, 0,92 (0,84–1,00; p=0,043). La mortalidad por todas las causas también se redujo con vericiguat (razón de riesgos 0,90; 0,82–0,99; p=0,025), y las hospitalizaciones totales por insuficiencia cardiaca (primeras y recurrentes) fueron menores (razón de tasas 0,91; 0,85–0,97; p=0,0050).
La separación de curvas del desenlace compuesto y de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca emergió alrededor de los 4 meses desde la aleatorización, mientras que la de muerte cardiovascular se hizo evidente a partir de los 8 meses. No se evidenció heterogeneidad significativa del efecto entre los ensayos para ninguno de los desenlaces.
Selección de pacientes: el papel de NT-proBNP
El análisis por subgrupos prespecificados destacó una interacción consistente con las concentraciones basales de NT-proBNP. En pacientes con NT-proBNP ≤6.000 pg/mL, el beneficio fue mayor: desenlace compuesto, razón de riesgos 0,86 (0,79–0,94); muerte cardiovascular, 0,83 (0,74–0,94); hospitalización por insuficiencia cardiaca, 0,85 (0,77–0,94). La mayoría de los participantes se situaban por debajo de 3.000 pg/mL, coherente con la mediana global de 1.864 pg/mL.
Número necesario a tratar e impacto absoluto
Considerando 1 año de tratamiento, las reducciones absolutas de riesgo fueron de 2,7 por 100 pacientes-año para el compuesto, 1,8 por 100 pacientes-año para la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca y 0,9 por 100 pacientes-año para muerte cardiovascular. Estos valores se traducen en un número necesario a tratar aproximado de 37 para prevenir un evento del compuesto, 54 para prevenir una hospitalización por insuficiencia cardiaca y 109 para prevenir una muerte cardiovascular en 1 año.
En pacientes con NT-proBNP ≤6.000 pg/mL, el efecto absoluto fue mayor: reducciones de 3,4, 2,7 y 1,3 por 100 pacientes-año, respectivamente, con números necesarios a tratar de 29, 37 y 79 en 1 año.
Seguridad y tolerabilidad
El perfil de seguridad fue coherente con lo previamente conocido. Los acontecimientos adversos graves ocurrieron en 27,7% con vericiguat y 29,2% con placebo. La interrupción del fármaco por acontecimiento adverso fue del 7,8% y 6,9%, respectivamente, y la interrupción por acontecimiento adverso grave fue menos frecuente con vericiguat (2,9% frente a 3,3%). La hipotensión sintomática y la anemia fueron más frecuentes con vericiguat: hipotensión sintomática 11,8% frente a 9,8% y anemia 8,5% frente a 6,7%. No emergieron nuevas señales de seguridad en el análisis conjunto.
Cómo encaja vericiguat en la terapia contemporánea
Los resultados muestran que vericiguat aporta una reducción moderada y consistente del riesgo de muerte cardiovascular y de hospitalización por insuficiencia cardiaca en pacientes con fracción de eyección reducida, incluyendo a quienes ya reciben terapias de base contemporáneas, como betabloqueantes, antagonistas del receptor mineralocorticoide, sacubitrilo/valsartán e iSGLT2. El beneficio se observó de forma temprana y se mantuvo en el seguimiento. La ausencia de heterogeneidad significativa entre poblaciones con perfiles de riesgo diferentes respalda su aplicabilidad amplia.
Implicaciones clínicas prácticas
- Población con mayor beneficio potencial: pacientes con NT-proBNP ≤6.000 pg/mL concentran la mayor reducción relativa y absoluta de eventos.
- Contexto clínico: en perfiles de alto riesgo con empeoramiento reciente, vericiguat contribuye especialmente a reducir hospitalizaciones; en pacientes ambulatorios estables, el efecto sobre muerte cardiovascular gana relevancia con el tiempo.
- Implementación: titulación sencilla hasta 10 mg una vez al día, sin necesidad de monitorización de laboratorio específica, con vigilancia clínica de la presión arterial y de la hemoglobina.
- Valor incremental: beneficio añadido sobre la terapia guiada por guías, con reducción de eventos compuestos, hospitalizaciones y mortalidad por todas las causas.
Limitaciones metodológicas a considerar
Los valores de p son descriptivos al no haberse aplicado ajustes por multiplicidad. Las diferencias temporales entre ensayos (era pre y pos implantación de la terapia cuádruple), así como variaciones en el uso de fármacos de fondo y en la distribución de NT-proBNP, pueden influir en la magnitud de los efectos observados por ensayo. Los análisis de subgrupos no estuvieron potenciados para detectar diferencias pequeñas, por lo que deben interpretarse con cautela.
Conclusión
En pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, vericiguat reduce de forma consistente la muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardiaca, además de la mortalidad por todas las causas, a través de un amplio espectro de riesgo y sobre terapias contemporáneas. La selección clínica basada en NT-proBNP puede optimizar el beneficio, especialmente en quienes presentan concentraciones ≤6.000 pg/mL. Con administración una vez al día y un perfil de seguridad favorable, vericiguat emerge como opción adicional para mitigar el riesgo en esta población.
Referencias:
María Melendo-Viu
