Efecto de dapagliflozina en paciente con insuficiencia cardiaca y gota, beneficios más allá del “worsening heart failure”

Análisis posthoc de los estudios DAPA-HF y DELIVER que evalúa el beneficio clínico de la dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con y sin gota, así como la necesidad de inicio de tratamiento reductor del ácido úrico.

Se analizaron un total de 11007 pacientes, provenientes de todo el espectro de insuficiencia cardiaca, de los cuales un 10%, 1117, (10.3% FEVI≤40% en DAPA HF y 10.1% FEVI>40% en DELIVER) tenían antecedentes de gota.

Se establecieron 2 grupos de comparación entre pacientes con y sin gota y se estudió como objetivo principal el compuesto de empeoramiento por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, y dentro de los objetivos secundarios el inicio de tratamiento para reducción del ácido úrico o la disminución del tratamiento con colchicina (como marcador indirecto de reagudización de la enfermedad gotosa).

Destacó entre las características basales, un 80% de varones en el grupo de pacientes con gota. La edad media fue de 69 años. El tratamiento basal incluía tasas altas de diuréticos y tasas bajas de ARNI en relación a espectro completo de insuficiencia cardiaca y temporalidad de recogida de datos. Los pacientes con gota presentaban más comorbilidad (más necesidad de dispositivos, digoxina o anticoagulantes) y mayor número de eventos, y tenían prescritos más diuréticos de asa y menos tiazidas o antagonistas del receptor mineralcorticoide. La mediana de seguimiento fue 22 meses.

En comparación con el placebo, la dapagliflozina redujo el riesgo de empeoramiento de la IC o muerte cardiovascular en la misma medida en pacientes con (HR 0.84;IC 95% 0.66-1.06) y sin gota (HR 0.79;IC 95% 0.71-0.87) p=0.66.

Además, el uso de dapagliflozina se asoció con un riesgo reducido de iniciar un agente reductor del ácido úrico en un 57% (HR 0.43;IC 95% 0.34-0.53), y con un riesgo reducido de iniciar colchicina en un 46% (HR 0.54;IC 95, 0.37-0.80).

El efecto de la dapagliflozina también fue constante independientemente de la gota para el resto de resultados clínicos secundarios.

Este análisis nos muestra un beneficio clínico consistente en el tratamiento con dapagliflozina en todo el espectro de pacientes con insuficiencia cardiaca, independientemente de la FEVI y de la presencia o no de gota.

Además, y en concordancia a descripciones previas, el uso de daplagliflozina en estos pacientes determinó una reducción importante en el inicio de tratamiento antigotoso, tanto de mantenimiento como agudo, derivado este último del descenso en la prescripción de colchicina como dato indirecto de bajada en el número eventos clínicos (ataques de gota).

El estudio EMPEROR REDUCED, demostró, en pacientes con FEVI reducida, igualmente una disminución en el tratamiento reductor del ácido úrico, y también, un descenso de los niveles de ácido úrico en sangre y de los eventos clínicamente relevantes asociados a hiperuricemia.  Series previas de pacientes diabéticos tratados con ISGLT2 frente a ANAL-GLP1 o IDPP4 encontraron beneficios en la misma línea, con reducciones de episodios de gota.

El mecanismo fisiopatológico por el que los ISGLT2 reducen los niveles de ácido úrico no es el todo conocido. Las hipótesis incluyen un efecto uricosúrico inducido por la glucosuria, quizás a través de la inhibición del transportador URAT-1 (intercambiador urato-anión) en el túbulo proximal; o quizás a través del aumento de la enzima SIRT-1 (sirtuina), que actúa a su vez inhibiendo la enzima xantina oxidasa, dentro de su  participación en otros muchos procesos sistémicos, antiinflamatorios, antioxidantes y de regeneración celular. Otra fuente de hipótesis es la actuación del ISGLT2 de forma indirecta, mediante la reducción de la resistencia a insulina, de la hiperinsulinemia y de la incidencia de síndrome metabólico, que aumentarían la secreción urinaria de uratos y disminuirían los niveles sanguíneos de ácido úrico. Se ha estimado en estudios previos que el tratamiento con iSGLT2 es capaz de reducir los niveles de ácido úrico plasmáticos entre 0.3 y 0.9 mg/d.

La hiperuricemia se asocia al sexo masculino y a peor pronóstico en la insuficiencia cardiaca, constituyendo un factor predictivo independiente de enfermedad avanzada y mortalidad. La gota a su vez, es también más frecuente en el paciente con insuficiencia cardiaca, reflejo de la activación neurohormonal y el tratamiento diurético.                          

La posibilidad de reducir los eventos asociados a hiperuricemia, disminuir el inicio de tratamiento hipouricemiante, bajar el número de interacciones medicamentosas y favorecer la adherencia, añaden un beneficio extra al tratamiento con dapagliflozina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

En conclusión, con estos resultados, los ISGLT2 siguen sumando evidencia científica favorable en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, añadiendo el beneficio en el metabolismo de los uratos a otros efectos sistémicos y pleiotrópicos por definir, como la disminución de la hiperkalemia, del daño endotelial…u otros que aún nos queden por descubrir.