Resumen:
Análisis preespecificado de pacientes del ensayo multicéntrico DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVES of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure) incluídos durante la hospitalización o precozmente tras el alta.
El propósito es establecer el riesgo de eventos asociado a la hospitalización reciente y la eficacia y seguridad del tratamiento con dapaglifozina comparado con placebo en ese contexto de pacientes con fracción de eyección preservada, ligeramente reducida o recuperada (FEVI>40%). El objetivo primario se definió como empeoramiento de insuficiencia cardiaca (hospitalización o necesidad de tratamiento urgente) o muerte cardiovascular.
De los 6.263 pacientes incluídos en el estudio DELIVER, 654 (10,4%) fueron aleatorizados durante la hospitalización por IC o en los 30 días siguientes al alta.
La hospitalización reciente por IC se asoció a un mayor riesgo del objetivo primario en el análisis multivariable (HR:1,88; IC 95%:1,60-2,21; P<0,001).
Dapagliflozina redujo el resultado primario en un 22% en los pacientes con hospitalización reciente (HR:0,78; IC 95%:0,6-1,03) y un 18% en el resto de pacientes del estudio (HR: 0,82; IC del 95%: 0,72-0,94; p para interacción 0,71). Las tasas de acontecimientos adversos, incluyendo la depleción de volumen, la cetoacidosis diabética o los eventos renales, fueron similares con dapagliflozina y placebo.
En conclusión, en el estudio DELIVER dapagliflozina redujo de forma efectiva y segura el riesgo de empeoramiento de insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular de pacientes con FEVI>40%, de forma consistente tanto en la población global como en el subgrupo de mayor riesgo en el seguimiento definido por una hospitalización reciente.
Comentario:
Los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca (IC) presentan un alto riesgo de rehospitalización (con cifras que pueden alcanzar el 25% en el periodo más vulnerable inmediatamente tras el alta) y mortalidad.
Hasta la fecha, los datos a favor del tratamiento precoz con iSGLT2 en ese contexto de inestabilidad hemodinámica y FEVI preservada son limitados: el principal estudio con empaglifozina en función preservada excluyó la presencia de insuficiencia cardiaca aguda al menos 1 semana antes del screening de inclusión (ensayo EMPEROR Preserved). No obstante, se han publicado resultados favorables en los ensayos SOLOIST-WHF (sotaglifozina, con interrupción precoz y un número limitado de pacientes), EMPULSE (empaglifozina, 32% pacientes con FEVI>40%) y EMPA RESPONSE (< 50% pacientes con FEVI>40%).
El estudio multicéntrico, doble ciego y randomizado DELIVER comparó el uso de dapaglifozina 10 mg/día contra placebo en una población de 6.263 pacientes diabéticos y no diabéticos con insuficiencia cardiaca y función sistólica VI preservada, ligeramente reducida o recuperada (FEVI>40%). De ellos, 654 se incluyeron durante la hospitalización siempre que se encontrasen clínicamente estables y sin tratamiento intravenoso en las 24 horas previas a la randomización o dentro de los 30 días siguientes al alta. El objetivo fue establecer en un análisis preespecificado el perfil de riesgo asociado al ingreso y el posible beneficio del tratamiento farmacológico en ese contexto.
El objetivo primario fue el evento compuesto de muerte cardiovascular o empeoramiento de insuficiencia cardiaca, definido como hospitalización o necesidad de visita urgente. Los objetivos secundarios fueron empeoramiento de insuficiencia cardiaca, hospitalización por IC, muerte cardiovascular, mortalidad total, incidencia total de IC (primer evento y recurrentes) y mortalidad cardiovascular y cambios en los síntomas percibidos a través del cuestionario Kansas City (KCCQ-TSS) a las 32 semanas.
Globalmente, 90 pacientes fueron randomizados en la fase intrahospitalaria, 147 entre los días 1 y 7 tras el alta y 417 entre los días 8 y 30. El perfil de pacientes con hospitalización reciente presentó diferencias significativas respecto a la población total del estudio DELIVER, incluyendo más varones, mayor comorbilidad (fibrilación auricular, ictus, hipertensión arterial y diabetes), clase funcional más avanzada, valores más elevados de NTproBNP, FEVI ligeramente inferior (media 52.5 vs 54.3%), menor filtrado glomerular (medio 57,7 vs 61,4 ml/min) y mayor uso de diuréticos de asa y antagonistas de receptor de mineralocorticoides.
Entre los pacientes con hospitalización reciente, los brazos de comparación entre dapaglifozina y placebo estaban balanceados.
Comparado con la población general del estudio DELIVER, la hospitalización reciente asoció un aumento significativo del riesgo del objetivo primario (RR 2,21;95% IC:1,90-2,57;p<0.001) y de los objetivos de muerte cardiovascular (RR 2,11;95% IC:1,68-2,75;p<0.001), empeoramiento de IC (RR 2,3;95% IC:1,93-2,73;p<0.001), hospitalización por IC (RR 2,42;95% IC 2,02-2,90;p<0.001) y mortalidad total (RR 1,68;95% IC 1,42-1,99;p<0.001) de forma persistente en el análisis multivariado incluyendo NTProBNP (HR objetivo primario ajustado:1,88; IC 95%:1,60-2,21; P<0,001).
Por tanto, se confirma el impacto negativo de la hospitalización en la incidencia de eventos graves durante el seguimiento de una población con insuficiencia cardiaca y FE>40% en contexto de un ensayo clínico con tratamiento farmacológico optimizado.
En los pacientes con hospitalización reciente, dapaglifozina redujo el objetivo primario un 22% respecto a placebo (HR 0,78;95% IC:0,60-1,03; p<0.001) de forma concordante con el efecto observado en el resto de los pacientes del estudio sin hospitalización (HR 0,82;95% IC:0,72-0,94; p para interacción 0.71). El NNT para prevenir un evento primario en ambos grupos fue de 28 y 65 pacientes-año respectivamente.
Tanto en el grupo de pacientes con hospitalización reciente como en el del resto de los pacientes incluidos se observó un efecto positivo del tratamiento con dapaglifozina en los objetivos secundarios a expensas de reducir la incidencia de empeoramiento, hospitalización y eventos totales de IC con un impacto más limitado en mortalidad cardiovascular (HR 0,85;95% IC:0,56-1,29 en hospitalizados vs HR 0,89;95% IC:0,73-1,09 en no hospitalizados; p para interacción 0,77) y mortalidad total (HR 0,96;95% IC:0,70-1,31 en hospitalizados vs HR 0,94;95% IC:0,82-1,07 en no hospitalizados; p para interacción 0,95). Los valores del cuestionario KCCQ-TSS también aumentaron de forma significativa y concordante.
Los pacientes con hospitalización reciente presentaron un mayor número de eventos adversos que los pacientes sin hospitalización previa (52 vs 44%, p<0.001). En ese contexto de mayor inestabilidad hemodinámica, se reportó una tasa de eventos adversos con necesidad de interrupción de tratamiento del 14% en el brazo de dapaglifozina y 17.5% en el brazo placebo, sin diferencias en los relativos a depleción de volumen, deterioro de función renal, riesgo de amputación o cetaoacidosis diabética, confirmando el perfil de seguridad del tratamiento.
Como en todo estudio existen limitaciones, la más importante el número limitado de pacientes incluidos en la fase hospitalaria que impide su análisis por separado. También es posible que haya existido un posible sesgo de selección incluyendo pacientes con un perfil más favorable tras su estabilización. En cualquier caso, los resultados de 2 ensayos clínicos en marcha evaluando la utilidad del inicio de dapaglifozina intrahospitalaria permitirán confirmar su beneficio de forma definitiva.
En conclusión, el tratamiento con dapaglifozina 10 mg/día en pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica VI preservada, ligeramente reducida o recuperada (FEVI>40%) iniciado durante la hospitalización o en los 30 dias siguientes al alta redujo la incidencia del objetivo primario de muerte cardiovascular o empeoramiento de insuficiencia cardiaca de forma efectiva, segura y concordante con los resultados globales del estudio DELIVER. Estos resultados refuerzan la idea de optimizar el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca de forma precoz e independiente de su fracción de eyección.
Referencias:
- J Am Coll Cardiol. - Dapagliflozin in Patients Recently Hospitalized With Heart Failure and Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction.
Comentario del Dr. David Crémer Luengos
Médico especialista en Cardiología. Hospital Universitario Son Llàtzer. Palma de Mallorca. Profesor asociado Facultad de Medicina. Universitat Illes Balears.
