Complicaciones hemorrágicas en la cirugía coronaria en pacientes tratados con Ticagrelor o Clopidogrel

El uso de los nuevos antiagregantes plaquetarios (Ticagrelor, Prasugrel) dentro de la terapia de doble antiagregación (DAPT) para el tratamiento del síndrome coronario agudo (ACS) ha demostrado una mayor reducción en el riesgo de complicaciones trombóticas que la terapia clásica con ácido acetíl salicílico (AAS) y clopidogrel, a costa de un incremento en el riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores.

Actualmente, esto representa un reto en el tratamiento de la arteriopatía coronaria en pacientes que requieren revascularización quirúrgica urgente, debido a que estas complicaciones hemorrágicas se asocian a peores resultados de la cirugía.

Las guías de revascularización actuales¹ recomiendan interrumpir la antiagregación con clopidogrel y ticagrelor 5 días antes del CABG e interrumpir 7 días antes si se ha utilizado prasugrel. Esto no siempre es posible, dado que la situación clínica de pacientes con ACS puede cambiar de un momento a otro, haciendo la cirugía inminente.

Recientemente Hansson E, et al, han publicado en el European Heart Journal² los resultados de un estudio retrospectivo que ofrece pistas respecto a la interrupción de ticagrelor o clopidogrel en un intervalo de tiempo menor a lo recomendado en las guías, y su asociación con el riesgo de eventos hemorrágicos mayores, en un contexto real y ajustado a posibles factores que pudieran influir en el riesgo hemorrágico.

El estudio incluyó a todos los pacientes en que presentaron un ACS, tratados con doble antiagregación (AAS + Ticagrelor en 1.266 pacientes; AAS + Clopidogrel en 978 pacientes) y que requirieron de CABG de emergencia o urgencia en Suecia, desde enero de 2012 hasta diciembre de 2013. Los pacientes fueron agrupados de acuerdo al antiagregante plaquetario utilizado, si un paciente había recibido ambos antiagregantes, el paciente era agrupado de acuerdo al último antiagregante utilizado.

Los objetivos primarios fueron:

• Incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores en ambos grupos, general y ajustada para el intervalo de tiempo de interrupción de antiagregante previo al CABG y otros factores que pudiesen influir significativamente el riesgo hemorrágico en el análisis univariable.
• Comparar la incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores entre y dentro de ambos grupos, posterior a la interrupción del antiagregante en 3 intervalos de tiempo previos a la cirugía: 0-72 hrs, 72-120 hrs y >120 hrs.
• Identificar el volumen de sangrado (definido como el volumen de sangrado por el drenaje de mediastino) durante las primeras 12 horas del postoperatorio, en relación con el intervalo de tiempo de interrupción del antiagregante previo a la cirugía.
• Incidencia de transfusiones y número de componentes sanguíneos transfundidos durante la hospitalización en relación con el intervalo de tiempo de interrupción del antiagregante previo a la cirugía.

Los objetivos de seguridad fueron:

• Mortalidad a 30 días.
• Eventos trombóticos, definidos como:
• Un evento de íctus isquémico con duración mayor a 24 horas, verificado mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.
• Un evento de tromboembolismo pulmonar o trombosis venosa profunda durante la hospitalización.

Un evento hemorrágico mayor fue definido de acuerdo a 4 publicaciones previas:

• Definición de la Bleeding Academic Research Consortium (BARC) tipo 4, hemorragia asociada a CABG: Hemorragia que resulta en muerte, reoperación, hemorragia intracraneal, transfusión de 5 o más concentrados de hematíes en 48 horas, drenaje torácico mayor a 2000 ml en 24 horas.
• Definición del Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial (BART): Hemorragia postoperatoria mayor a 1500 ml/12 hrs, reexploración por hemorragia, transfusión de 10 o mas concentrados de hematíes, muerte secundaria a hemorragia.
• Definiciones de PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO):
• Hemorragia que amenaza la vida: Hemorragia que resulta en muerte, hemorragia pericárdica que requiere reoperación, disminución de hemoglobina mayor a 50 g/L, transfusión de 4 o mas concentrados de hematíes.
• Hemorragia mayor: Hemorragia pericárdica que requiere reoperación, disminución de hemoglobina mayor a 30 g/L, transfusión de 2 o más concentrados de hematíes.

La incidencia de sangrado sin ajustar fue reportada de acuerdo con las 4 definiciones, mientras que la incidencia ajustada fue reportada de acuerdo a la definición BARC.

Una cirugía emergente fue definida como el procedimiento iniciado dentro de las primeras 24 horas del ingreso. La cirugía urgente fue definida como el procedimiento realizado durante el ingreso por ACS.

En 99.3% de los pacientes se realizó CABG con uso de bypass cardiopulmonar (CPB). Las características iniciales fueron similares para ambos grupos, con excepción de un mayor uso de fondaparinoux y heparina de bajo peso molecular para el grupo de ticagrelor, además de un tiempo de CPB mayor para el grupo de clopidogrel.

Resultados

En general, la incidencia de complicaciones hemorrágicos mayores fue significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con ticagrelor, de acuerdo con 3 de las 4 definiciones previas. (BARC: 12.9 vs 17.6% (p=0.0024) BART: 8.8% vs 11.6% (p=0.41) PLATO hemorragia que amenaza la vida: 46.8% vs 54% (p=0.0008) PLATO hemorragia mayor: 89.9% vs 92.1% (p=0.076)). El uso de ticagrelor se asoció con menor riesgo de complicación hemorrágica mayor de acuerdo con la definición BARC, antes (OR 0.69, CI 95% 0.55- 0.87, p=0.002) y después del ajuste (OR ajustado 0.72, CI 95% 0.56- 0.92, p=0.012).

La diferencia en la incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores entre clopidogrel y ticagrelor, se debió principalmente, a una reducción significativa para el grupo de ticagrelor en la incidencia de complicaciones hemorrágicas si fue interrumpido de 72 a 120 horas previas a la cirugía (OR no ajustada 0.39 CI 95% 0.20- 0.76, p=0.006). Cuando la interrupción fue posterior a las 120 horas (lo recomendado actualmente) no se identificaron diferencias significativas (p=0.065).

Dentro del grupo de ticagrelor, no se identificaron diferencias significativas en la incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores entre los grupos donde se interrumpió el antiagregante entre 72- 120 horas y >120 horas previas a la cirugía (OR no ajustada 0.93, CI 95% 0.53- 1.64, p=0.80). La interrupción en las 72 horas previas se asoció a un incremento significativo en complicaciones hemorrágicas mayores en comparación con ambos grupos ((Grupo 72-120 hrs: OR no ajustada 5.17 CI 95% 2.89- 9.27, p< 0.0001) (Grupo >120 hrs: OR no ajustada 4.81 CI 95% 3.34- 6.95, p<0.0001)).

Dentro del grupo de clopidogrel, se identificó un incremento significativo en la incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores entre la interrupción del fármaco a las 72- 120 horas y > 120 horas (OR no ajustada 1.71, CI 95% 1.04- 2.79, p=0.033). Igualmente, al comparar el grupo de 0-72 horas con los otros 2 grupos ((Grupo 72-120 hrs: OR no ajustada 1.67, CI 95% 1.02- 2.73, p=0.042) (Grupo >120 hrs: OR no ajustada 2.85, CI 95% 1.98- 4.10, p<0.0001)).

En el grupo de ticagrelor se observó, en general, una menor incidencia de transfusiones (57.2% vs 51% p=0.0038), así como un menor volumen de sangrado postquirúrgico (significativo en las 12 hrs del postoperatorio (p=0.0017), no significativo a las 24 hrs (p=0.093)). No obstante, si el antiagregante fue interrumpido antes de 24 horas previas a la cirugía, se identificó un incremento significativo en el sangrado postquirúrgico (p<0.001) y número de transfusiones (p=0.001) en comparación con el grupo de clopidogrel.

La mortalidad a 30 días fue de 1.7% en el grupo de ticagrelor y 2.7% en el grupo de clopidogrel. La mortalidad fue significativamente mayor en pacientes que presentaron complicaciones hemorrágicas mayores (9.9% vs 0.7% OR 14.78 CI 95% 7.82- 27.93, p<0.0001). La incidencia de eventos trombóticos mayores fue de 2.3% en el grupo de ticagrelor y de 2.8% en el de clopidogrel.

El principal hallazgo en este estudio consiste en que, la interrupción de ticagrelor, 3 días previos a la cirugía, en comparación con interrumpirlo 5 días previos, no incrementa la incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores. Esto no ocurre en pacientes tratados con clopidogrel, donde la incidencia de estas complicaciones se ve incrementada. Además, el uso de ticagrelor se asocia a una menor incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores en comparación con clopidogrel, excepto cuando el fármaco se interrumpe 72 horas previas a la cirugía. Esto sugiere que es seguro intervenir a pacientes ingresados por ACS, posterior a la interrupción de ticagrelor, en un intervalo de tiempo menor a lo recomendado por las guías. Por otro lado, una reducción en el tiempo de espera de 5 a 3 días, podría reducir el riesgo de eventos trombóticos previos al CABG, al mismo tiempo que se reducirían los recursos hospitalarios necesitados para la atención de estos pacientes.

Nuevamente se confirma el efecto negativo de las complicaciones hemorrágicas mayores sobre los resultados postoperatorios, al observar una mortalidad a 30 días, 15 veces mayor, en pacientes que presentaron este tipo de complicaciones en comparación con los que no.

Los presentes hallazgos representan una cohorte nacional de pacientes con síndrome coronario agudo, tratados con doble antiagregación e intervenidos de manera emergente o urgente en un periodo de 2 años. Estos deben ser interpretados de manera cuidadosa, principalmente como generadores de hipótesis y no como concluyentes, ya que se trata de un estudio observacional y presenta algunas limitaciones³:

• Factores de confusión (diferencias en el tratamiento prequirúrgico, enfermedades hemorrágicas, falla renal, hepatopatía, falla cardiaca).
• Una posible supraestimación de los hallazgos significativos, al realizar las comparaciones entre grupos sin previo ajuste.
• Las diferencias farmacodinámicas entre clopidogrel y ticagrelor podrían explicar los resultados.
• La influencia de la hemostasia realizada en quirófano, sobre el el resultado clínico.

Quedan varias preguntas por resolver, entre ellas, la utilidad de los antagonistas P2Y12 de corta duración (cangrelor, elinogrel) como puente en la terapia antiagregante previa a la cirugía de revascularización y el rol de las pruebas de función plaquetaria en la decisión del momento óptimo de interrupción del antiagregante.

Referencias:

1. Eur Heart J. - 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization.
2. Eur Heart J. - Coronary artery bypass grafting-related bleeding complications in patients treated with ticagrelor or clopidogrel: a nationwide study.
3. Eur Heart J. - Discontinuation of P2Y12 antagonists before coronary bypass surgery: is 5 days really required?

Comentario de los Drs. Daniel Pérez Camargo y Mónica García Bouza